Diagnosis necrotizing enterokolitis pada anak

Pendahuluan

Pada pertengahan tahun 1970an, necrotizing enterocolitis (NEC) muncul sebagai

kasus emergensi operasi yang paling sering ditemui dalam neonatal intensive care

unit (NICU). Hampir tiga dekade kemudian, dan meskipun basis pengetahuan tumbuh

didukung oleh ratusan laboratorium dan studi penelitian klinis, NEC terus merupakan

tantangan besar untuk dokter bedah anak sehubungan dengan manajemen klinis.

Saat ini, NEC tetap menjadi penyebab utama kematian bagi semua neonatus yang

menjalani operasi, dan kematian dari penyakit ini lebih besar dari dari semua anomali

kongenital dari gabungan saluran gastrointestinal (GI).

NEC hampir secara eksklusif penyakit prematuritas. Sedikit yang diketahui atau

didokumentasikan tentang penyakit pada paruh pertama abad kedua puluh karena

kelangsungan hidup tidak mungkin dalam situasi yang sangat prematur. Kemajuan

berikutnya, termasuk pengembangan perawatan pernapasan neonatal modern,

memungkinkan untuk kelangsungan hidup bayi yang terus-menurun usia kehamilan

dan berat lahir. Kenaikan mencolok dalam kejadian NEC kemudian diamati, sebagai

terobosan ini menyebabkan peningkatan jumlah bayi yang berisiko untuk penyakit

ini.

Kekuatan bukti epidemiologi yang melibatkan prematur sebagai faktor risiko NEC

adalah substansial. Bayi prematur terdiri lebih dari 90% dari semua kasus, dan

hampir 90% dari ini memiliki berat lahir kurang dari 2.000 g. Prematuritas merupakan

satu-satunya faktor risiko secara konsisten diidentifikasi dalam studi kasus-kontrol,

dan penyakit ini relatif jarang terjadi di negara-negara di mana prematuritas jarang

(Jepang dan Swedia). Insiden NEC diperkirakan antara 1% sampai 8% persen dari

pasien masuk NICU (1-3 pada 1.000 kelahiran hidup). Insiden lebih tinggi pada bayi

premature (15%) dan pada mereka dengan berat kurang dari 1.500 g (10% sampai

15%). NEC paling sering mempengaruhi bayi yang lahir antara usia kehamilan 30 dan

32 minggu, dan paling sering didiagnosis pada minggu kedua kehidupan. Penelitian

epidemiologi telah ditandai hubungan terbalik antara tingkat prematuritas dan onset

usia dari NEC, dengan bayi prematur lebih besar berkembang NEC kemudian

postnatal.

Patogenesis

Meskipun penelitian klinis dan laboratorium yang luas, pemahaman yang lengkap

tentang patogenesis NEC tetap sulit dipahami. Etiologi NEC secara klasik telah

dikaitkan dengan respon maladaptif dari usus dini adanya substrat makan dan

kolonisasi bakteri. Meskipun faktor-faktor risiko yang hampir selalu hadir dalam

kasus yang didokumentasikan pada NEC, mayoritas bayi prematur yang terpapar

faktor-faktor ini tidak mengalami perkembangan penyakit. Model kontemporer

lainnya untuk patogenesis menempatkan penekanan lebih besar pada etiologi

multifaktorial, menekankan peran iskemia, cedera reperfusi, dan kaskade kompleks

mediator inflamasi.

Cedera Iskemia dan Reperfusi

Peran cedera iskemia dan reperfusi dalam patogenesis NEC sebagian besar telah

ditandai melalui model hewan neonatal. Peristiwa molekuler yang menyebabkan

kerusakan sel telah ditandai dengan baik, meskipun faktor-faktor yang memulai

proses ini dalam konteks NEC klinis masih belum diketahui. Hipoksia pada tingkat sel

mengarah ke peningkatan yang ditandai dalam produksi xanthine oxidase (XO).

Setelah reperfusi, XO mengubah hipoksantin untuk xanthine dan asam urat,

melepaskan sejumlah spesies oksigen reaktif dalam proses (hidroksil, superoksida,

hidrogen peroksida dan radikal). Spesies ini dapat menyebabkan kerusakan besar

untuk komponen lipoprotein dari membran sel, meningkatkan permeabilitas dan

memfasilitasi translokasi bakteri. Bahkan dalam waktu yang relatif singkat hipoksia

dapat menyebabkan perubahan yang berkepanjangan dan substansial dalam

permeabilitas mukosa melalui mekanisme ini.

Cedera iskemik terkait dengan NEC, mungkin akibat dari respon vaskuler

maladaptif patogen awal penyakit. Dengan demikian, iskemia mungkin memainkan

peran dalam perkembangan NEC daripada sebagai faktor pencetus kritis

Mediator inflamasi

Beberapa mediator inflamasi meningkat pada serum neonatus prematur dengan

NEC. Ini termasuk tumor necrosis factor-alpha, platelet-activating factor (PAF), dan

interleukin 6 dan 8 (IL-6 dan IL-8). Sel-sel usus bayi prematur tampaknya

menguraikan konsentrasi yang lebih tinggi sitokin proinflamasi (khususnya IL-8)

sebagai respon terhadap endotoksin dan IL-1 dibandingkan dengan sel dewasa.

Tantangan utama adalah untuk membedakan mediator mediator mana yang

memainkan peran penting dalam perkembangan NEC, dan mediator mana yang

merupakan penanda nonspesifik peradangan. Ini sangat menantang mengingat

kompleksitas dan redundansi dari kaskade inflamasi. Selain itu, banyak kondisi yang

berhubungan dengan NEC dapat meningkatkan kadar serum mediator inflamasi

melalui mekanisme independen (misalnya, sepsis).

Data dari model hewan telah mengidentifikasi PAF sebagai kandidat utama untuk

memulai peristiwa patogen awal NEC. PAF adalah vasokonstriktor kuat dari sirkulasi

mesenterika dan meningkatkan permeabilitas mukosa. Infus PAF ke dalam usus

neonatal babi menyebabkan cedera yang menyerupai NEC, dan juga akan

memperburuk tingkat keparahan cedera dalam menanggapi tantangan iskemia-

reperfusi tantangan. Pretreatment dengan antagonis PAF (WEB-2086) secara

signifikan mengurangi cedera pada kedua model. Pengamatan ini menunjukkan

bahwa PAF mungkin terpisahkan dengan perubahan patogen dilihat dengan iskemia-

reperfusi cedera. PAF juga dapat mempengaruhi perkembangan NEC melalui jalur

inflamasi sekunder (terutama TNF-α) dan sebagai kemokin ampuh untuk aktivasi

neutrofil. Kecenderungan NEC untuk melibatkan usus kecil distal mungkin

mencerminkan konsentrasi yang relatif tinggi reseptor PAF di daerah ini.

Nitric oxide (NO) diberikan banyak perhatian untuk fungsi protektif yang terlihat

selama stress iskemik. NO endogen diproduksi melalui tiga isoform yang berbeda

dari enzim nitric oxide synthase (NOS). Sumber-sumbernya termasuk sel endothelial,

phagocytic cells dalam sirkulasi dan jaringan, dan yang lainnya. Efek protektif dari NO

dimediasi melalui relaksasi otot polos vaskuler. Kemampuan ini penting untuk

menetralkan pengaruh sitokin vasokonstriksi selama periode inflamasi dan iskemia.

NO juga memproteksi sel-sel mukosa melalui modulasi langsung dari aktifitas PAF

dan membatasi adhesi neutrophil pada endothelium vaskuler.

Agent infeksi

Bakteri terlihat sangat penting dalam pathogenesis NEC, dari observasi terlihat

bahwa penyakit tidak terjadi sebelum kolonisasi usus terbentuk. Derajat

pertumbuhan berlebihan bakteri dalam NEC terlihat melebihi yang diobservasi pada

penyakit lain yang berhubungan dengan nekrosis intestinal. Lebih jauh lagi, temuan

patologik dari pneumatosis yang berhubungan dengan nekrosis intestinal sangat

jarang, kecuali pada keadana NEC. Pneumatosis terjadi dari akumulasi gas hydrogen

dalam dinding usus akibat fermentasi dari karbohidrat dan flora usus. Dengan beban

bakteri yang stasis dan signifikan, tekanan intraluminal meningkat pada point

impeding venous return, dengan demikian memicu ischemia. Namun, kemampuan

kolonisasi bakteri untuk memfermentasi lactose tidak berhubungan dengan

perkembangan NEC. Observasi-observasi ini menduga bahwa faktor-faktor selain

bacterial mungkin penting untuk memulai perubahan patogenik pada NEC.

Fisiologi usus Prematur

Beberapa kekurangan fisiologis telah ditandai dalam usus bayi prematur. Peristaltik

dan aspek lain dari motilitas usus dapat dikompromikan, terutama ketika neonatus

yang lahir sebelum bulan kedelapan kehamilan. Bersihan bakteri mungkin akan

terhambat, berpotensi menyebabkan stasis dan pertumbuhan bakteri yang

berlebihan. Imunitas usus terkait mungkin juga terpengaruh. Limfosit B fungsional

relatif lebih sedikit yang ada dalam usus yang belum matang, dan kemampuan untuk

menghasilkan jumlah yang cukup dari IgA secretory berkurang. Antibodi ini diyakini

untuk melindungi sel-sel mukosa dengan mencegah pengikatan organisme patogen.

Produksi pepsin, asam lambung, dan lendir juga menurun pada prematuritas. Faktor-

faktor ini mungkin memiliki peran sekunder penting dalam membatasi proliferasi

flora usus dan kemampuan mereka untuk mengikat sel-sel mukosa. Peptida

tampaknya memiliki beberapa fungsi adaptif, termasuk melindungi penghalang

mukosa dari invasi mikroba dan membatasi produksi spesies oksigen reaktif selama

stres iskemik. Tingkat signifikan lebih rendah dari mRNA untuk peptida ini telah

ditemukan dalam tikus prenatal. Dalam hubungannya dengan mekanisme

vasoregulatory berpotensi disfungsional, karakteristik ini dapat secara kolektif

bertindak untuk menurunkan ambang batas untuk NEC pada bayi prematur.

Peran Feeding

Penelitian epidemiologi telah mengidentifikasi makan sebagai faktor penting dalam

pengembangan NEC. Sebagian besar neonatus yang mengembangkan penyakit ini

sebelumnya telah diberi makan, dan kejadian relatif NEC adalah sebanyak 50% lebih

tinggi pada kelompok ini. Hubungan antara makan dan NEC adalah kompleks, dan

tampaknya tergantung pada kedua komposisi dan kuantitas substrat. Infus formula

sintetis sangat terkonsentrasi menyebabkan endotoksemia spontan dan peningkatan

kadar PAF pada bayi prematur yang sehat. Penelitian lain telah menunjukkan bahwa

formula tinggi osmolaritas langsung bisa melukai perbatasan villus sel mukosa.

Malabsorpsi umum pada bayi prematur, dan konsentrasi tinggi asam lemak tercerna

juga dapat menyebabkan cedera mukosa. Peningkatan produksi gas hidrogen dari

fermentasi karbohidrat memberikan beban besar dengan adanya stasis dan

pertumbuhan bakteri yang berlebihan.

Agen farmakologis dan Faktor Risiko Lainnya

Studi klinis dan laboratorium telah mengidentifikasi banyak agen farmakologis

sebagai faktor risiko yang mungkin untuk terjadinya NEC. Studi kasus-kontrol

menunjukkan peningkatan risiko untuk NEC pada neonatus terkena indometasin baik

postnatal dan sebelum lahir (tokolisis ibu). Blok indometasin prostaglandin sintetase

dan telah terbukti mengganggu aliran darah mesenterika dengan meningkatkan

resistensi vaskular mesenterika.

Agen farmakologis lainnya telah diusulkan menjadi penyebab NEC melalui berbagai

mekanisme. Senyawa methylxanthine meningkatkan beban bakteri dengan

mengubah motilitas usus dan dapat merusak enterosit langsung oleh metabolit

intraluminal mereka. Vitamin E telah terbukti mengganggu membunuh bakteri

intraseluler dalam sel fagosit.

DIAGNOSIS KLINIK

Diagnosis NEC tergantung pada karakteristik tanda dan gejala karakteristik dari

iskemia usus pada neonatus. Ini mungkin termasuk perdarahan makro dan mikro dari

GI, antara lain residu lambung tinggi, intoleransi makan, diare, dan distensi abdomen.

Tanda-tanda ini memiliki nilai prediktif sedikit untuk NEC sebagai temuan klinis

terisolasi. Namun, NEC harus dipertimbangkan secara serius ketika semua ini

terwujud dalam neonatus prematur dengan tanda-tanda berkembang dan sepsis

dijelaskan. Khusus untuk pemeriksaan fisik, temuan massa abdomen dan eritema

dinding perut merupakan faktor prediktif yang kuat adanya adalah yang paling

prediktif dari NEC (spesifitas mendekati 00 %).

Pengamatan saja sangat sulit membedakan NEC dari sumber lain sepsis neonatal.

Untuk membantu diagnosis klinis, Bell dan rekan menyusun sistem stadium klinis

berdasarkan temuan fisik ujian, data laboratorium, dan bukti radiografi dari NEC

(Tabel 1) . Dikembangkan pada tahun 1978 , skala tetap digunakan secara luas hari ini

untuk memprediksi kemungkinan dan keparahan NEC.

StadiumTanda sistemik Tanda

gastrointestinal

Temuan radigrafik

I [dugaan Ketidak stabilan Susah makan, Distensi abdominal

necrotizing

enterocolitis

(NEC)]

temperature, apnea,

bradikardia

peningkatan

residual, emesis,

distensi abdomen

ringan, perdarahan

GI tersembunyi

sedang dengan ileus

ringan

II (pasti

NEC)

Asidosis metabolik

dan trombositopenia

sebagai tambahan

diatas

Tanda distensi

abdomen,

perdarahan GI

nyata, sebagai

tambahan diatas

Significant ileus,

pneumatosis, portal

venous gas

III (NEC

lanjut)

Penurunan progresif

tanda-tanda vital dan

bukti septik syok

(hipotensi,

neutropenia,

disseminated

intravarcular

coagulation, dll),

sebagai tambahan

diatas

Bukti dari peritonitis

generalisata,

sebagai tambahan

diatas

Pneumoperitoneum,

sebagai tambahan

diatas

Sumber: Bell MJ. Neonatal necrotizing enterocolitis. Therapeutic decisions based

upon clinical staging. Ann Surg 2005;187:1-7.

Studi Laboratorium

Parameter laboratorium pada pasien dengan NEC sering tidak spesifik dan umumnya

menunjukkan adanya kondisi peradangan. Leukosit dan jumlah trombosit mungkin

meningkat, normal, atau rendah, tergantung pada tingkat keparahan NEC dan sepsis.

Leukositosis adalah kelainan yang paling umum di NEC dan sering disertai dengan

asidosis metabolik refrakter. Anemia juga dapat hadir jika ada perdarahan yang

signifikan dari dinding usus. Jumlah leukosit dan trombosit mengalami penekakan

berat, telah dikaitkan dengan penyakit lanjut dan prognosis keseluruhan yang lebih

buruk. Namun, tidak satupun dari parameter individu memiliki kepekaan yang cukup,

spesifisitas, atau akurasi prediksi menjadi nilai diagnostik yang berguna.

Upaya yang lebih baru telah berusaha untuk mengidentifikasi penanda serum baru

untuk diagnosis dini dan pengobatan NEC. Neonatus yang dikonfirmasi tahap II dan III

NEC ditemukan secara signifikan peningkatan kadar serum PAF dibandingkan dengan

usia-kontrol cocok tanpa penyakit. Namun, hanya 3 dari 11 (27%) pasien dalam studi

kasus-kontrol memiliki peningkatan kadar sebelum timbulnya gejala klinis. Selain itu,

kurangnya data mengenai tingkat PAF di penyebab lain dari sepsis abdominal

menimbulkan pertanyaan kekhususan pengujian ini untuk NEC. Asam lemak protein

terikat Serum juga telah diperiksa sebagai penanda diagnostik potensial untuk NEC.

Serupa dengan uji PAF, peningkatan kadar pada hanya sebagian kecil pasien (12,5%)

dengan stadium penyakit I. Studi lebih lanjut diperlukan untuk lebih mendefinisikan

utilitas diagnostik tes ini.

Studi pencitraan

Film polos abdomen memainkan peran sentral dalam diagnosis NEC. Temuan

radiografi umumnya terkait dengan NEC meliputi ileus umum, intestinalis

pneumatosis, gas vena portal, pneumoperitoneum, dan cairan intraperitoneal.

Generalized ileus adalah penemuan yang paling umum dalam kasus

didokumentasikan NEC (sensitivitas 60% sampai 100%), tetapi juga terkait dengan

spesifitas yang kurang (kurang dari 10%). Temuan dengan nilai prediksi positif

terbesar meliputi intestinalis pneumatosis, gas vena portal, dan pneumoperitoneum.

Utilitas diagnostik temuan ini dibatasi oleh kepekaan mereka cukup rendah, namun.

Radiografi negatif atau samar-samar dalam konteks bukti klinis lainnya menunjukkan

NEC karenanya harus ditafsirkan dengan sangat hati-hati.

Pneumatosis intestinalis adalah patognomonik untuk NEC, dengan spesifisitas hampir

100% di sebagian besar seri (76,77). Pneumatosis terlihat pada X-ray sebagai

kumpulan lucencies kistik atau linier di dinding usus, paling sering di sekitar terminal

ileum dan kolon ascending. Temuan ini memiliki sensitivitas yang moderat untuk

tujuan diagnosis, yang hadir dalam 50% sampai 70% dari kasus yang

didokumentasikan di laparotomi. Sensitivitas mungkin relatif buruk pada pasien yang

sebelumnya belum pernah makan, namun, karena pneumatosis tergantung pada

fermentasi karbohidrat substrat oleh flora usus.

Gas vena portal (PVG) muncul sebagai lusensi linear melapisi hati dengan pola

berorientasi ke sirkulasi vena porta bercabang. Gas mungkin timbul secara langsung

dari organisme dalam sistem portal atau dari pembedahan intestinalis pneumatosis

ke dalam sirkulasi vena. Kehadiran PVG menandakan penyakit parah dan telah

ditemukan untuk menjadi sebuah temuan prognostik sangat miskin. Tingkat

mortalitas dengan NEC terkait dengan PVG melebihi 50% di beberapa seri, dan

mungkin sebesar 93% pada bayi berat lahir sangat rendah (BBLSR). Namun, telah

banyak diamati bahwa banyak neonatus dengan PVG sembuh tanpa operasi,

menunjukkan bahwa PVG mungkin berhubungan dengan faktor-faktor lain yang

mempengaruhi prognosis. Dalam sebuah penelitian terhadap temuan radiografi di

147 bayi dengan NEC, PVG berkaitan dengan pneumatosis berat dikaitkan dengan

probabilitas 80% dari pannecrosis pada laparotomi dan tingkat kematian 86%. Dari

pengamatan ini, PVG berkaitan dengan pneumatosis berat mungkin merupakan satu-

satunya indikasi relatif kuat untuk eksplorasi berdasarkan temuan radiografi saja.

Udara bebas dalam rongga peritoneal cukup spesifik untuk NEC dalam kasus ketika

probabilitas pretest untuk NEC cukup tinggi (93% spesifisitas). False-positif dalam

kelompok ini biasanya disebabkan perforasi usus focal (jika ini dianggap sebagai

entitas klinis yang berbeda), perforasi lambung, atau barotrauma dari ventilasi

mekanis. Meskipun udara bebas biasanya diagnostik perforasi usus, tidak jarang

untuk menemukan perforasi dalam eksplorasi menjalani pasien untuk dicurigai NEC

dalam ketiadaan udara bebas (sensitivitas 40% untuk NEC).

Peran untuk modalitas pencitraan lain dalam diagnosis NEC kurang jelas. Studi

Kontras meningkatkan risiko perforasi dan tidak harus dipertimbangkan dalam fase

akut dari NEC. Kajian yang lebih mutakhir telah melaporkan pada utilitas USG untuk

mengidentifikasi nekrosis dan PVG dalam konteks film polos negatif atau samar-

samar. Keterbatasan utama dari modalitas ini adalah kemampuan untuk secara

akurat menginterpretasikan hasil bila ada cairan intraperitoneal signifikan dan gas

usus (sering pada NEC). Selain itu, dapat menantang untuk membedakan perubahan

inflamasi nonspesifik dari nekrosis jujur, bahkan dalam kondisi terbaik scanning.

Sebuah studi yang lebih baru meneliti nilai diagnostik resonansi magnetik imaging

(MRI) dalam sebuah studi dari enam pasien yang diduga NEC. Dalam empat dari

pasien ini, MRI ditandai perubahan dalam dinding usus yang secara kualitatif berbeda

dari pneumatosis. Keempat pasien tersebut ditemukan memiliki usus nekrotik pada

eksplorasi, yang mengarah pada kesimpulan bahwa MRI dapat mendeteksi nekrosis

pada tahap awal. Namun, tiga dari empat pasien sudah memiliki indikasi NEC hanya

dengan eksplorasi berdasarkan film biasa saja. Utilitas diagnostik MRI masih harus

dibentuk, terutama risiko mengangkut bayi-bayi sakit kritis ke pemindai.

Paracentesis

Paracentesis mungkin menjadi alat diagnostik yang berguna untuk mengidentifikasi

terjadinya perforasi pada NEC, meskipun tidak ada pedoman yang diterima secara

luas ketika harus digunakan. Paracentesis telah digunakan ketika kecurigaan klinis

untuk perforasi atau nekrosis tinggi, tetapi tidak ada konfirmasi bukti radiografi jelas.

Indikasi mungkin termasuk, adanya PVG, adanya loop tetap dan dilatasi usus pada

film polos berurutan, dan adanya selulitis atau massa perut yang menetap pada

pemeriksaan fisik. Paracentesis mungkin sangat berguna dalam membedakan

nekrosis usus dari barotrauma pada pasien ventilasi mekanik.

Paracentesis adalah tes yang sangat akurat dengan spesifisitas dilaporkan 100%.

Awalnya sensitivitas yang telah dilaporkan agak kurang, mulai dari 60% sampai 94%.

Dengan demikian, false-negatif dapat terjadi, dan tekan negatif tidak mengecualikan

andal perforasi usus atau gangren. Sebuah keran negatif tidak boleh dianggap

sebagai bukti terhadap keputusan untuk mengeksplorasi jika tanda-tanda klinis

lainnya yang sangat sugestif nekrosis. Perlu dicatat bahwa indikasi untuk paracentesis

oleh beberapa dianggap indikasi yang jelas untuk laparotomi oleh orang lain. Saat ini,

tidak ada pedoman berbasis bukti untuk mendikte ketika paracentesis harus

dilakukan. Keputusan untuk melakukan paracentesis atau melanjutkan dengan

eksplorasi tetap panggilan pengadilan oleh dokter bedah, dan keputusan ini harus

hati-hati menyeimbangkan risiko nekrosis progresif dengan yang dari laparotomi

negatif dalam neonatus sakit kritis.

PENANDA PREDIKTIF : DIAGNOSIS , PERJALANAN PENYAKIT, RESPON TERHADAP TERAPI,

DAN PROGNOSIS

Daftar penanda yang peneliti telah pelajari dalam upaya untuk mengkonfirmasi diagnosis

dari NEC sangat luas. Sebuah penanda yang ideal akan mengidentifikasi bayi berisiko NEC

sebelum perkembangan penyakit ke titik kerusakan permanen , dan sebaiknya sebelum

diagnosis dibuat oleh radiografi. Karakteristik lain dari penanda yang ideal ini meliputi: (a)

penanda yang meningkat di awal perjalanan penyakit , cukup lama untuk deteksi , (b)

penanda yang memiliki kisaran normal didefinisikan dengan baik, dan (c) penanda yang

memiliki nilai-nilai yang berubah dengan perkembangan penyakit dan respon terhadap

terapi.

Penanda individu yang tinggi pada presentasi gejala klinis dari NEC yang mungkin berguna

untuk mendukung diagnosis termasuk serum amyloid A (SAA), anaphylatoxin (C5a), asam

lemak mengikat protein usus kemih (I- FABP) , claudin - 3 , tinja platelet - activating factor

( PAF ) , dan Calprotectin. Tingkat plasma menurun antar - a- hambat protein ( IaIp )

tampaknya menjadi penanda diandalkan untuk diagnosis NEC . Serial pengukuran protein C -

reaktif ( CRP ), SAA, dan Calprotectin fecal (FC) semua tampak membantu dalam memantau

respon terhadap terapi. Terakhir, CRP , C5a , dan I- FABP mungkin memiliki peran yang

bervariasi dalam membantu memprediksi keparahan penyakit dan prognosis keseluruhan

untuk hasil yang buruk (misalnya , kematian atau perforasi ) terkait dengan NEC.

Menariknya , citrulline plasma dapat memprediksi ketergantungan pada nutrisi parenteral

total (TPN) sebagai tanda morbiditas terkait dengan NEC.

Serum Amyloid A

SAA adalah protein fase akut kerja cepat yang diproduksi oleh hepatosit dalam respon

terhadap monosit / makrofag yang teraktivasi. SAA juga telah ditemukan meningkat pada

bayi yang memiliki NEC dibandingkan dengan kontrol, dan kadar menurun dengan cepat

setelah puncak awal dengan resolusi penyakit. Namun, kadar SAA tetap meningkat pada

hari-hari 3 dan 7 dari diagnosis pada pasien yang meninggal, menunjukkan bahwa

peningkatan terus-menerus dalam SAA dapat memprediksi mortalitas yang lebih tinggi.

Sekali lagi, peningkatan SAA mungkin tidak spesifik untuk NEC, karena dapat meningkatkan

respon terhadap infeksi atau cedera jaringan lain dan memang telah terbukti sebagai

penanda akurat dalam bakteri, virus, trauma, rematik, dan jantung iskemik penyakit.

Anaphylatoxin

Produk aktivasi komplemen, C5a adalah peptida chemoattractant kuat yang membantu

untuk merekrut sel-sel inflamasi dan mengaktifkan sel-sel fagosit. Telah dilaporkan sebagai

faktor yang menyebabkan cedera iskemia mesenterika / reperfusi. Satu studi memeriksa bayi

prematur dengan dan tanpa NEC menemukan bahwa tingkat C5a lebih tinggi dan tetap stabil

pada pasien NEC dibandingkan dengan kelompok kontrol pada hari 1 (hari diagnosis), 3, dan

7 setelah diagnosis. Selain itu, tingkat C5a dalam serum pada saat diagnosis lebih akurat

daripada SAA, CRP, dan interleukin-6 dalam memprediksi keparahan penyakit, misalnya,

kematian.

Fatty Acid-Binding Protein Usus

Salah satu masalah penting yang dicatat dengan penanda tersebut adalah bahwa mereka

tidak membedakan NEC dari penyakit inflamasi lainnya. Sebuah studi baru-baru ini berusaha

untuk mempelajari penanda yang mengidentifikasi dinding usus kehilangan integritas dan

peradangan untuk membedakan NEC dari penyakit pencernaan neonatal lainnya. I-FABP

adalah protein sistosol larut air yang dilepaskan dari enterosit dewasa di usus kecil dan besar

bila integritas membran sel terganggu.

Karena ukurannya yang kecil, I-FABP melewati filter glomerulus dan dapat dideteksi dalam

urin dengan cepat. Dalam penelitian terbaru, kadar urine I-FABP lebih tinggi pada bayi yang

memiliki NEC dibandingkan dengan mereka bayi tanpa NEC, dengan spesifisitas 90% dan

sensitivitas 93% dengan nilai cutoff dari 2,20 pg/nmol kreatinin. Selain itu, bayi yang memiliki

berat NEC (didefinisikan sebagai NEC memerlukan pembedahan atau menyebabkan

kematian) dibandingkan dengan mereka yang memiliki NEC ringan telah secara signifikan

lebih tinggi tingkat I-FABP. Oleh karena itu, I-FABP mungkin berguna sebagai prediktor

keparahan penyakit di NEC.

Claudin-3

Penanda khusus lain untuk hilangnya integritas usus adalah claudin-3, yang merupakan

persimpangan penting protein yang ketat. Dalam penelitian yang sama dengan Thuijls dan

rekan, claudin-3 kemih lebih tinggi pada bayi yang memiliki NEC daripada mereka yang tidak

NEC, dengan spesifisitas 81% dan sensitivitas 71% dengan nilai cutoff dari 800,8 intensitas

(INT). Namun, penanda ini tidak dapat membantu sepenuhnya beratnya NEC.

Platelet - Activating Factor

PAF merupakan mediator endogen fosfolipid disintesis dari prekursor membran plasma, dan

terlibat dalam banyak proses fisiologis terutama melalui parakrin efek lokal. Dalam model

hewan NEC, pemberian PAF sistemik menyebabkan cedera usus, dan blokade reseptor PAF

atau suplementasi PAF yang mengurangi insiden penyakit. Pada neonatus manusia,

diperlihatkan bahwa kadar PAF lebih tinggi pada bayi dengan NEC stadium II dan III

dibandingkan dengan mereka yang tidak, dan kadar yang terus meningkat dengan

perkembangan penyakit dan kembali ke awal setelah sembuh. Selain itu, PAF fecal telah

terbukti meningkat sehari sebelum munculnya klinis NEC pada neonatus manusia. Akan

tetapi, seperti penanda nonspesifik peradangan lainnya, PAF dapat meningkat pada kondisi

selain NEC, seperti asfiksia perinatal, displasia bronkopulmonalis, hipertensi pulmonal

persisten pada bayi baru lahir, dan sepsis neonatal, semua umunya didiagnosis bersama

pada populasi yang beresiko NEC. Walau demikian, karena kesulitan dalam mengukur

mediator nonprotein ini, jarang laboratorium klinis akan mempertimbangkan pemeriksaan

ini untuk penggunaan rutin.

Calprotectin

Calprotectin (FC) adalah peptida yang mengikat kalsium heterodimeric dan seng dan

terdapat hingga 60 % dari konten sitosol usus neutrofil. Dalam peradangan usus, neutrophil

diasingkan ke dinding usus. Calprotectin sangat tahan terhadap degradasi oleh bakteri fecal,

yang memungkinkan Calprotectin untuk diukur secara andal dalam tinja sebagai penanda

untuk peradangan dinding usus. Kadar FC berguna untuk pemantauan eksaserbasi inflamasi

penyakit usus pada anak-anak. Satu studi pada bayi baru lahir menemukan bahwa , pada

awal, kadar FC tidak terkait dengan usia kehamilan atau rejimen makan, dan cenderung

menurun dengan bertambahnya usia dan volume makan. Namun, kadarnya tidak berbeda

antara bayi dengan sehat dan sakit berdasarkan mereka kondisi klinis, dengan nilai lebih

besar dari 350 mg / g tinja mencatat pada bayi dengan tanda-tanda cedera gastrointestinal,

yaitu, tinja berdarah atau perforasi usus . Kadar FC muncul menurun setelah memulai

pengobatan, yang memungkinkan untuk membantu dalam pemantauan respon terhadap

terapi.

Inter Inhibitor Protein

Inter Inhibitr Protein (IaIp) adalah inhibitor protease serin yang memainkan peran penting

dalam regulasi peradangan sistemik dan juga merupakan reaktan fase akut. Regulasi rendah

dari IaIp protease serin endogen dapat berkontribusi terhadap nekrosis sel epitel dan

mungkin ke NEC. Biasanya, protein ini ditemukan dalam konsentrasi tinggi dalam plasma

manusia. Pada bayi baru lahir dan orang dewasa yang memiliki sepsis, penurunan yang

signifikan dalam IaIp telah ditunjukkan, dan tingkat berkorelasi dengan keparahan penyakit

dan frekuensi kematian. Sebuah studi observasional prospektif baru-baru bayi baru lahir

dengan NEC dibandingkan dengan mereka dengan gangguan perut nonspesifik menemukan

bahwa tingkat rata-rata IaIp pada bayi dengan NEC secara signifikan lebih rendah daripada

kelompok kontrol. (17) Namun, sekali lagi, tingkat IaIp juga menurun di negara-negara

penyakit seperti sepsis neonatal, jadi penanda ini mungkin tidak membantu dalam

membedakan bayi yang memiliki ileus gastrointestinal sekunder sepsis dari bayi yang

memiliki NEC.

C Reaktif protein

CRP mungkin salah satu biomarker serologi yang terbaik dipelajari dan paling banyak

digunakan digunakan dalam berbagai penyakit. CRP merupakan reaktan fase akut yang

meningkat dalam serum dalam menghadapi peradangan dari infeksi atau cedera jaringan.

Satu studi observasional prospektif dari 241 bayi dievaluasi untuk NEC karena gejala

gastrointestinal menemukan bahwa semua bayi dengan stadium II atau III NEC memiliki

peningkatan kadar CRP. Oleh karena itu, CRP dapat membantu pada saat diagnosis untuk

membedakan proses pencernaan jinak seperti ileus dari NEC lebih parah. Namun, tingkat

CRP tinggi tidak dapat dilihat sampai 12 sampai 24 jam setelah gejala klinis karena periode

lag variabel, yang membuatnya kurang membantu untuk membuat diagnosis awal. Namun,

kadar CRP yang menurun sebagai proses penyakit yang membaik, sehingga dapat

bermanfaat sebagai penanda respon terhadap terapi. Dalam studi yang sama, bayi dengan

stadium II NEC, nilai CRP normal pada rata-rata 9 hari, kecuali pada mereka yang mengalami

komplikasi seperti pembentukan abses atau striktur. Dari catatan, dari 241 bayi dievaluasi

untuk NEC, 175 tidak memiliki NEC. Sembilan puluh lima dari mereka 175 bayi memang

memiliki nilai CRP normal karena proses lainnya, seperti septikemia, meningitis, infeksi

saluran kemih, pneumonia, atau mekonium sindrom aspirasi. Oleh karena itu, CRP tidak

membantu dalam membedakan NEC saja dari proses inflamasi lainnya, atau ileus karena

proses menular lainnya. Nilai rata-rata CRP puncak tidak berbeda antara bayi dengan

stadium II dan tahap III NEC, meskipun waktu untuk mencapai puncak CRP lebih pendek

pada NEC stadium III dibanding stadium II. Peningkatan kadar yang menetap dari CRP

menunjukkan perlunya dilakukan evaluasi untuk komplikasi atau penyakit yang sedang

berjalan yang mengindikasikan perlunya intervensi operasi.

Citrulline

Citrulline adalah asam amino nonprotein diproduksi di usus halus dan berfungsi sebagai

prekursor arginin, yang penting dalam sintesis protein dan produksi oksida nitrat. Secara

historis, kadar serum citrulline dalam berbagai penyakit usus telah terbukti berkorelasi

dengan massa fungsional usus. Secara khusus, pada anak-anak yang mengalami sindrom usus

pendek, kadar citrulline telah menjadi penanda yang adil residu panjang usus dan

ketergantungan TPN. Sebuah studi yang dipublikasikan meneliti penggunaan tingkat

citrulline pada bayi prematur dengan NEC. Kelompok ini menemukan bahwa, pada bayi yang

mengidap NEC, kadar citrulline lebih rendah daripada kelompok kontrol pada perbandingan

hari setelah lahir dan berkurang dalam waktu 48 jam dari gejala, dengan nilai cutoff optimal

17,75 mmol / L memberikan sensitivitas 76 % dan spesifisitas 87 %. Meskipun kadar citrulline

mungkin tidak membantu untuk diagnosis dini berdasarkan variabel jeda waktu, studi lebih

lanjut diperlukan untuk menguji apakah penurunan akut kadar serial yang diukur pada bayi

prematur yang sehat dapat digunakan sebagai indikator awal dari fungsi usus yang terganggu

sebelum pengembangan gejala NEC. Penelitian ini tidak menunjukkan bahwa citrulline dapat

membantu dalam menentukan prognosis penyakit dan, khususnya, ketergantungan TPN.

Kadar citrulline pada presentasi dari NEC berkorelasi terbalik dengan durasi nutrisi parenteral

yang dibutuhkan. Selain itu, kadar meningkat dengan perbaikan klinis serta dengan kemajuan

makanan enteral. Namun, penelitian ini tidak dirancang untuk menguji tingkat citrulline

serum sebagai panduan untuk manajemen klinis, misalnya, ketika memulai refeeding

berdasarkan kadar.

Secara umum, berbagai biomarker terlihat menawarkan sensitifitas dan spesifitasi yang

tinggi dalam mendiagnosis NEC. Namun, belum ada satu pun yang dapat memprediksi

perkembangan NEC masa depan dan hanya dapat digunakan untuk membantu

mengkonfirmasi penyakit atau mungkin untuk melacak hasilnya. Peneliti baru saja mulai

melihat polimorfisme genetik sebagai prediktor potensi kerentanan terhadap penyakit. Bayi

yang mengalami mutasi pada fucosyl transferase 2 yang menyebabkan mereka untuk

menjadi secretors H antigen rendah yang ditemukan pada peningkatan risiko untuk

mortalitas secara keseluruhan, dan khususnya kematian akibat sepsis atau NEC.

PROGNOSIS

Prognosis untuk NEC perforasi telah terus meningkat sejak pertengahan 1960-an. Hal

ini sebagian besar telah dikaitkan dengan perbaikan dalam perawatan intensif

neonatal. Tingkat kematian menurun dari sekitar 80 % pada tahun 1950 perkiraan

saat ini dari 20 % sampai 40 %. Variasi yang relatif luas dalam kematian dilaporkan

mungkin karena populasi pasien heterogen, terutama dalam proporsi relatif dari bayi

berat lahir sangat rendah yang memiliki angka kematian yang terlalu tinggi untuk

penyakit stadium III (50 % sampai 60 %). Oleh karena itu sulit untuk membandingkan

secara akurat tingkat kematian di seluruh periode waktu yang berbeda, wilayah

geografis, atau bahkan pengalaman kontemporer.

Beberapa studi telah berusaha untuk mengidentifikasi faktor-faktor prediktif untuk

mortalitas NEC. Dalam sebuah studi kohort prospektif dari 91 pasien dengan penyakit

stadium III, hanya hambatan pertumbuhan dalam kandungan dan tingkat

keterlibatan usus yang ditemukan memiliki prediktif mortalitas. Dari catatan, berat

kehamilan, usia saat operasi, teknik operasi, dan temuan radiografi (termasuk PVG

dan pneumoperitoneum) tidak ditemukan signifikan dalam penelitian ini. Pada

analisis retrospektif dari 70 neonatus dengan BBLSR NEC perforasi, ada faktor

komorbiditas tunggal atau kombinasi faktor dapat berkorelasi dengan kematian,

meskipun jumlah absolut prediktor ditemukan signifikan. Dalam serangkaian 249

pasien dioperasi karena NEC selama periode - 16 tahun, usia kehamilan yang lebih

tinggi, usia saat operasi, dan berat badan lahir semuanya terkait dengan

kelangsungan hidup. Sekitar 10 % dari semua neonatus yang bertahan hidup NEC

akan mengalami beberapa jenis gejala sisa GI. Diare merupakan keluhan GI yang

paling umum dan biasanya sekretori atau jenis steatorrhea. Binder garam empedu

mungkin berguna dalam penanganan gejala-gejala ini, terutama jika ileum terminal

telah direseksi. Sekitar 25 % dari semua neonatus yang ditangani dengan bedah akan

memerlukan dukungan TPN berkepanjangan, dan sampai sepertiga dari ini akan

mengembangkan terus-menerus sindrom usus pendek. Teknik transplantasi usus

kecil tetap menantang dan eksperimental, meskipun hasil yang lebih baru telah

ditemukan. Dalam sebuah penelitian retrospektif dari 10 transplantasi usus dilakukan

untuk sindrom usus pendek setelah NEC, kelangsungan hidup dilaporkan adalah 60 %

pada median follow up waktu 29 bulan. Semua korban telah berhasil dipisahkan dari

TPN dan cangkokan telah berfungsi. Data jangka panjang belum tersedia .

Peningkatan jumlah perhatian telah difokuskan pada penilaian hasil neurokognitif

terkait dengan NEC. Laporan awal didokumentasikan retardasi pertumbuhan yang

signifikan dan defisit neurokognitif dalam sebanyak 50 % dari korban. Dalam sebuah

penelitian retrospektif yang lebih baru dari 103 korban dengan rata-rata tindak lanjut

dari 7,5 tahun, lebih dari 83 % ditemukan secara aktif terdaftar di sekolah. Namun,

14,3 % dari mereka yang bersekolah yang perkembangannya tertunda dan 28 %

diperlukan kelas pendidikan khusus. Penelitian ini mungkin telah meremehkan

besarnya masalah neurokognitif karena hanya 61 % dari orang tua menanggapi

kuesioner penelitian. Sebuah studi kohort retrospektif yang lebih baru dibandingkan

20 korban NEC dengan 40 kontrol cocok pada usia dan waktu rawat inap. Kohort

NEC dilakukan secara signifikan lebih buruk pada psikomotor standar dan baterai tes

perkembangan saraf, meskipun pola pertumbuhan somatik tidak berbeda secara

signifikan antara kelompok.

Mereka yang selamat dari NEC berada pada risiko tinggi untuk keterlambatan

perkembangan dan gangguan neurokognitif yang parah. Namun, tidak mungkin dari

data yang ada untuk mengukur apakah morbiditas neurokognitif pada korban NEC

lebih parah (atau kualitatif berbeda) daripada yang diamati pada neonatus dengan

profil komorbiditas serupa. Studi klinis prospektif menggunakan kontrol hati-hati

cocok diperlukan untuk lebih mendefinisikan sejarah alamiah dari NEC dalam konteks

ini.

DAFTAR PUSTAKA

1. Chu A, Hageman JR, Caplan MS. Necrotizing enterocolitis: predictive marker and

preventive strategies. Gastrointestinal disorder. American Academy of

Pediatrics, 2013. p 113-20.

2. Neu J, Walker WA. Necrotizing enterocolitis. N Engl J Med. 2011;364(3):255–264

3. Lee JH. An update on necrotizing enterocolitis: pathogenesis and preventive

strategies. Korean J Pediatr. 2011;54(9):368–372

4. Deshpande G, Rao S, Patole S, Bulsara M. Updated metaanalysis of probiotics for

preventing necrotizing enterocolitis in preterm neonates. Pediatrics.

2010;125(5):921–930

5. Grave GD, Nelson SA, Walker WA, et al. New therapies and preventive

approaches for necrotizing enterocolitis: report of a research planning

workshop. Pediatr Res. 2007;62(4):510–514

6. Chaaban H, Shin M, Sirya E, Lim YP, Caplan M, Padbury JF. Inter-alpha inhibitor

protein level in neonates predicts necrotizing enterocolitis. J Pediatr.

2010;157(5):757–761.

7. Sisk PM, Lovelady CA, Dillard RG, Gruber KJ, O’Shea TM. Early human milk

feeding is associated with a lower risk of necrotizing enterocolitis in very low

birth weight infants. J Perinatol. 2007;27(7): 428–433

8. Chen CL, Yu X, James IO, et al. Heparin-binding EGF-like growth factor protects

intestinal stem cells from injury in a rat model of rotizing enterocolitis. Lab

Invest. 2012;92(3):331–344

9. Amer MD, Hedlund E, Rochester J, Caplan MS. Plateletactivating factor

concentration in the stool of human newborns: effects of enteral feeding and

neonatal necrotizing enterocolitis. Biol Neonate. 2004;85(3):159–166

10. Thuijls G, Derikx JPM, van Wijck K, et al. Non-invasive markers for early diagnosis

and determination of the severity of necrotizing enterocolitis. Ann Surg.

2010;251(6):1174–1180.