Kokrystaly

Chemie a fyzika pevných léčiv

Praha 2014

Chemické (fyzikální) typy léčivých látek

Jedna molekula může vytvářet až 100 pevných forem

Farmaceutický kokrystal – nová alternativa výběru pevné léčivé látky

Farmaceutický kokrystal je stechiometrická multikomponentní sloučenina typu hostitel (aktivní molekula) : host (kokrystalizační partner)a, vytvořená ze dvou nebo více složek, které jsou v čistém stavu a za pokojové teploty pevnéb - uznávaná definice C.B. Aakeröye. Stechiometrický poměr hostitel : host je většinou jednoduchý (1:1, 2:1, 3:1, 4:1, resp. 1:4)

a I kokrystalizační partner může být aktivní molekula, např. kokrystal theofylin : nikotinamid (1:1) b Aakeröy C.B., Samon D.J.: CrystEngCommun. 7, 439 (2005).

Farmaceutický kokrystal – příklad

kokrystal karbamazepin : sacharin (1:1)

Karbamazepin vytváří s různými kokrystalizačními partnery asi 40 kokrystalů

H-vazby

Multikomponentní sloučeniny

Velmi rozvětvené pojmosloví:

… směsné krystaly, klatráty, inkluzní sloučeniny, organické molekulární sloučeniny, směsné molekulární krystaly, molekulární komplexy, heteromolekulární krystaly, supramolekulární adukty … a kokrystaly

půvabné slovo „ cocrystal “ bylo poprvé použito v práci:

Hoogsteen K.: Crystal and Molecular Structure of a Hydrogen-Bonded Complex Between 1-Methylthymine and 9-Methyladenine. Acta Crystallogr. 16, 907 (1963).

O definici pojmu kokrystal se vedou diskuze, někteří autoři řadí mezi kokrystaly i hydráty (solváty) a soli – solvent není za pokojové teploty pevný a hranice mezi kokrystalem a solí je neostrá ! Bond A.D.: CrystEngComm 9, 833 (2007). ; Desiraju G.R.: CrystEngComm 5, 466 (2003), Stahly P.: Crystal Growth & Design. 7, 1007 (2007). Parkin A. et al.: Z. Kristallogr. 223, 430 (2008).

Kokrystaly (ko-krystaly) pro farmaceutické aplikace zpopularizovali především:

M.J. Zaworotko, C.B. Aakeröy, G.R. Desiraju, S.L. Childs a další

Proč je vznik kokrystalů zatím nejasný …

Bohužel neznáme do všech detailů proces krystalizace a povahu chemických vazeb

Why cocrystals are interesting for pharmacy ?

Amorphous itraconazole (API) Sporanox® (Salutas Pharma), antifungal drug

The first case study – modification of the dissolutin profile

Cocrystals of itraconazole with 1,4-dicarboxylic acids:

L-malic, L-tartaric and succinic

Example: cocrystal of itraconazole with succinic acid (2:1)

„sandwich structure“

Kokrystaly – modifikace disolučního profilu

Morissete S.L. et al.: Advaced Drug Delivery Reviews 56, 275 (2004).

itrakonazol amorfní forma kokrystal itrakonazol : k. L-jablečná (2:1) kokrystal itrakonazol : k. L-vinná (2:1) kokrystal itrakonazol : k. jantarová (2:1)

itrakonazol krystalická forma

Kokrystaly mohou modifikovat rozpouštěcí rychlost pevné formy

Proč jsou kokrystaly zajímavé pro farmacii ?

Druhá příkladová studie

N

NH2O

Karbamazepin, léková forma Tegretol®,(Novartis), léčba epilepsie

API: krystalická forma karbamazepinu

Karbamazepin, nepříznivé vlastnosti:

• tvoří 4 polymorfy

• náchylný k tvorbě různých solvátů a hydrátů

• většinou špatně rozpustné formy

Kokrystaly – řešení problému polymorfismu

N

NH2O

NHS

O

OO

Krystalová struktura stabilního polymorfu karbamazepinu

Krystalová struktura kokrystalu karbamazepin:sacharin (1:1)

:

Tento kokrystal je monomorfní a nejsou známé žádné jeho solváty

Fleischman G.S. et al.: Crystal Growth & Design. 3, 909–919 (2003).

The third case study – the separating cocrystallization

Samas B. et al.: Acta Crystallogr. E63, 3938 (2007).

pregabalin (API)

dosage form Lyrica®,(Pfizer),

anticolvulsant

Crystal structure of the cocrystal

(S)-pregabalin : (S)-mandelic a. (1:1)

Cocrystallization of pregabalin with (S)-mandelic acid separates only (S)-pregabalin from racemic mixture

Why cocrystals are interesting for pharmacy ?

(S)-pregabalin

Čtvrtá příkladová studie

Proč jsou kokrystaly zajímavé pro farmacii ?

Paracetamol

Polymorf I – stabilní, používá se pro formulaci

Polymorf II - nestabilní Polymorf III - nestabilní

Jones W.: Multicomponent crystals in pharmaceuticals. 25.European Crystallographic Meeting.Istanbul 2009.

paracetamol polymorf I

paracetamol: theofylin (1:1)

paracetamol: naftalen (2:1)

paracetamol: k.šťavelová (1:1)

paracetamol: fenantrolin (1:2)

Kokrystaly paracetamolu vykazují lepší pevnosti tablet než samotný paracetamol (polymorf I)

Proč jsou kokrystaly zajímavé pro farmacii ?

Další příklady

Aktivní substance Kokrystalizační partner Zlepšený parametr

ibuprofen 4,4-dipyridyl, nikotinamid rozpustnost

indomethacin sacharin rozpouštecí rychlost, orální biodostupnost

norfloxacin isonikotinamid, jantarová k., malonová k., maleinová k.

rozpustnost

kofein šťavelová k., malonová k. zamezení tvorby hydrátů kofeinu při vysoké RH

Kokrystaly nejsou farmakodynamicky účinnější než původní API, ale modifikují (optimalizují) technologické a funkční parametry nové API

P. Vishweshwar, J.A. McMahon, J.A. Bis, M.J. Zaworotko: J. Pharm. Sci. 95, 499 (2006).

Farmaceuticky akceptovatelní kokrystalizační partneři

1. Karboxylové kyseliny :

např. adipová k., benzoová k., kaprinová k. = dekanová k., kaprylová k. = oktanová k., citronová k., fumarová k., glutarová k., salicylová k., jantarová k., malonová k., maleinová k. , hipurová k., suberová (korková) k. aj.

2. Amidy:

např. nikotinamid, sacharin, močovina aj.

3. Alkoholy :

např. manitol, sorbitol aj.

V USA schváleno okolo 50 kokrystalizačních partnerů, viz GRAS (Generally Recognized as Safe) a US EAFUS ("Everything" Added to Food in the United States). http://en.wikipedia.org/wiki/Generally_recognized_as_safe

Systematika kokrystalů

Binární kokrystaly

Kvarternární kokrystaly . . . .

Ternární kokrystaly

Bhogala B.R. et al.: New J. Chem. 32, 800 (2008).

H3CTA

bipy H3CTA

H3CTA H3CTA

H3CTA

bipy

H3CTA H3CTA

H3CTA

H3CTA bipy-eta bipy-Brete

Bipy-diBreta

bipy-eta

H3CTA – k. cyklohexantrikarboxylová bipy - bipyridin

Jak drží kokrystaly pohromadě

Vazba v kokrystalu mezi hostitelem (aktivní molekula) a hostem (kokrystalizační partner) je nekovalentní slabá interakce (většinou H-můstky) a vzniklé 0-D, 1-D a 2D útvary se v krystalu spojují především - interakcemi nebo VdW silami).

H-můstky - teorie supramolekulárních synthonů

Homosynthon Heterosynthon karboxyl---karboxyl karboxyl---pyridin

Je popsáno okolo 70 různých homo a heterosyntonů. Energeticky výhodnější jsou heterosynthony.

Je popsáno > 120 různých homo a heterosynthonů v CSD (Cambridge Structural Database). Energeticky výhodnější jsou heterosynthony, ale kompetici synthonů při tvorbě krystalové struktury je obtížné předpovědět

Vzniká nová krystalická fáze (kokrystal), která je odlišná od čistých fází složek, ze kterých vznikla

Kokrystal karbamazepin : sacharin (1:1)

Jak drží kokrystaly pohromadě

- - -

Zaworotko M.: Crystal engineering of cocrystals and their relevance to pharmaceutical and solid state chemistry. IUCr2008, KN32. Osaka 2008.

H-můstky H-můstky H-můstky H-můstky

Molekuly si v kokrystalu zachovávají svojí kovalentní identitu

Tvorba kokrystalů je aplikací krystalového inženýrství na supramolekulární systémy

Přístup „ bottom up“ (zezdola nahoru)

Vliv kokrystalizačního partnera (různé deriváty melaminu) na výsledný design kokrystalu s barbitalem. Kokrystalizační partneři se liší postraními řetězci, které se nezúčastní systému H-vazeb (pouze stérický efekt). Kryst. struktura vs. makroskop. vlastnosti

P. Vishweshwar, J.A. McMahon, J.A. Bis, M.J. Zaworotko: J. Pharm. Sci. 95, 499 (2006).

barbital

barbital derivát

melaminu derivát

melaminu

Typy kokrystalů

Kokrystaly Kokrystaly hydratované (solvatované) Kokrystaly ionizované (kokrystaly solí) Kokrystaly solí hydratované (solvatované) Polymorfy všech předchozích typů kokrystalů

kokoko…

Kokrystaly Piroxikam – nesteroidní antirevmatikum s výrazným protizánětlivým účinkem, max. plazmatické koncentrace dosaženo za více než 2hod. po podání !!! – třída II API (nízká rozpustnost a vysoká permeabilita)

V pevné formě existuje tautomerní rovnováha: neionizovaná forma zwiterion

Kokrystalizací piroxikamu s 23 farmaceuticky akceptovatelnými organickými kyselinami připraveno celkem 50 kokrystalů různé stechiometrie - piroxikam : kyselina (1:1, 2:1 a 4:1). Dále

popsány 3 polymorfy, 2 solváty a 4 soli piroxikamu.

Childs S.L., Hardcastle K. I.: Crystal Growth & Design 7, 1291-1304 (2007).

Důvod „screeningu“: příprava materiálu pro testování rozpustnější formy piroxikamu

Hydráty (solváty) kokrystalů

Tendence kokrystalů tvořit hydráty (solváty) je slabá, protože většina jejich dobrých donorů a akceptorů protonů je vysycena kokrystalizací. Inspekcí v CSD (Cambridge Structural Database) bylo zjištěno, že kokrystaly jsou hydratovány (solvatovány) pouze asi z 5%. Pokud je výchozí aktivní molekula nebo kokrystalizační partner hydratován (solvatován), pak je pravděpodobné, že jejich kokrystal bude také hydratovaný (solvatovaný).

Aakeröy Ch. B. et al.: Molecular Pharmaceutics 4, 317 (2007).

anhydrát dipikolinové k.

Obecná tendence tvořit hydráty je dána snahou vysytit všechny dobré donory a akceptory protonu v molekule

hydrát dipikolinové k.

Solváty kokrystalů

Pokud kokrystal obsahuje složku, která je za pokojové teploty kapalná, pak hovoříme o solvátu

Kokrystal norfloxacin : isonikotinamid : chloroform (1:1:1)

isonikotinamid norfloxacin

chloroform

H-můstek

Basavoju S., Boström D., Velaga S.P.: Crystal Growth & Design 6, 2699-2708 (2006).

Kokrystaly solí – ionizované kokrystaly

fluoxetin hydrochlorid (antidepresivum), Prozac® (výrobce Eli Lilly)

fluoxetin hydrochlorid : k.benzoová (1:1)

fluoxetin hydrochlorid : k.jantarová (2:1) fluoxetin hydrochlorid : k.fumarová (2:1)

Childs S.L et al.: J. Amer. Chem. Soc. 126, 13335 (2004).

Hostitelem je ionizovaná forma - sůl

Kokrystaly solí – ionizované kokrystaly

Kokrystal dihydrogenfosforečnan „aktivní molekuly” : k.fosforečná (1:1)

Proton zůstane na kyselině: H3PO4 Proton se přesune na kvartérní dusík: H2PO4

–

Krystalizace „aktivní molekuly“ se dvěma molekulami kyseliny trihydrogenfosforečné – vliv krystalové struktury na ionizační stav

„aktivní molekula” (drug candidate) Chen M.A. et al.: Chem. Commun. (2007) 419.

O1 O2

Odlišná ionizace dvou molekul H3PO4

Hranice mezi solí a kokrystalem nebo kontinuum sůl - kokrystal

Reakce mezi karboxylovou kyselinou a bazickým N-heterocyklem, např. kyselina benzoová + 3,5-dichlorpyridin ?

3,5-dichlorpyridinium benzoát nebo 3,5-dichlorpyridin : kyselina benzoová (1:1)

sůl kokrystal

Rozsáhlý strukturní výzkum produktů reakcí různých karboxylových kyselin s N-heterocyklickými bázemi

Stanovení pozice protonu přímo: NMR spektroskopie, neutronová difrakce Stanovení pozice protonu nepřímo: (RTG difrakce) z délek vazeb a úhlů: rozdíl C-O(delší) – C-O(kratší) ; poměr a úhel C-N-C

)(

)(

kratšíOC

delšíOC

Experimentální určení pozice protonu mezi kyselinou a bází !

delší

kratší

delší

kratší

Sůl: C-O(delší) – C-O(kratší) < 0,03Å ; C-O(delší)/C-O(kratší) =1,027(15) ; C-N-C > 120o

Kokrystal: C-O(delší) – C-O(kratší) > 0,08 Å ; C-O(delší)/C-O(kratší) =1,081(12) ; C-N-C = 117,7-118,5o

1Å 1Å

1,5 Å 1,5 Å

Predikce:sůl,kokrystal nebo kontinuum sůl-kokrystal

Predikce Sůl : pKa = pKa(báze) - pKa(kyselina) > 3 ; Kokrystal: pKa = pKa(báze) - pKa(kyselina) < 0

Kontinuum sůl – kokrystal: pKa = pKa( báze) - pKa(kyselina) = 0 – 3 , proton je sdílen a leží

zhruba uprostřed O – H - N

Childs S. L. , Stahly P.G., Park A.: Molecular Pharmaceutics 4, 323 (2007).

Další vlivy na pozici protonu, kromě pKa

Výchozí stechiometrický poměr složek: např. pyridin : 3,5-dinitrobenzoová k. – (1:2) je kokrystal; pyridin : 3,5-dinitrobenzoová k. – (1:1) je sůl (monohydrát)

Polymorfismus výchozích složek a tvorba zwitteriontu: např. kokrystal piroxikam (polymorf I) : k. 4-hydroxybenzoová obsahuje neionizovaný tautomer piroxikamu a neionizovanou k. 4-hydroxybenzoovou; kokrystal piroxikam (polymorf II) : k. 4-hydroxybenzoová obsahuje zwitterion piroxikamu a neionizovanou k. 4-hydroxybenzoovou

Pro predikci je důležitá hodnota pKa = pKa(báze) - pKa(kyselina)

1,25 Å 1,25 Å

Teplota: O – H - N (při 20K), 1,309 Å 1,206 Å

O – H - N (při 200K) pro kokrystal pentachlorofenol:4-methylpyridin 1,228 Å 1,306 Å

Steiner T., Majerz I., Wilson C.C.: Angew. Chem. Int. Ed. 40, 2651 (2001).

Predikce založená na hodnotě pKa není ovšem jednoznačná

SH OH

Kyselejší sloučenina Lepší donor protonu pro H-vazbu

Predikce založené na hodnotě pKa se týkají pouze jedné třídy sloučenin

„solvatovaný kokrystal ion : molekula “

zolpidem báze

zolpidem kation

tartarát anion

bis-methanol

solvát

Čejka J., Jegorov A., Kratochvíl B. : Nepublikované výsledky (2007).

Kokrystaly solí solvatované

kokrystal zolpidem hydrogentartarát : zolpidem báze bis-methanol solvát (1:1:2)

„Každá molekula je potenciálně polymorfní, počet polymorfů dané látky závisí pouze na množství peněz, času a energie investovaných do jejího výzkumu”

Walter McCrone, 1963

Zřejmě totéž platí i pro kokrystaly, polymorfismu kokrystalů nebyla dosud věnována systematická pozornost, ale jsou…, a v budoucnu na ně určitě dojde… V současnosti převažuje spíše snaha připravovat nové a nové kokrystaly, takže pokud se zjistí i jejich polymorfismus, tak je to zatím vedlejší produkt výzkumu (např.kokrystal kofein : glutarová k.(1:1) je dimorfní)

Polymorfismus kokrystalů

Příprava kokrystalů – klasické techniky (jednoduché stechiometrické poměry mezi složkami)

• Společná krystalizace (kokrystalizace) složek z roztoku

• Společné mletí

• Společná sublimace

• Krystalizace ze společné taveniny

• Společné zahřívání

Z pouhé existence výchozích složek nelze s určitostí předpovědět, zda mezi nimi dojde ke kokrystalizaci (i když máme k dispozici kritérium pKa )

Ternární diagram kokrystalizace z roztoku

Diagram je symetrický – aktivní substance a kokrystalizační partner jsou v daném rozpouštědle stejně rozpustné

Diagram je nesymetrický – aktivní substance a kokrystalizační partner nejsou v daném rozpouštědle stejně rozpustné

Společné mletí – teoreticky 100% výtěžek

je typickou reakcí v pevné fázi mezi aktivní substancí a kokrystalizačním partnerem, produkty této reakce nejsou obecně stejné jako při kokrystalizaci z roztoku !

Mlýnek pro reakce v pevné fázi (mletí bez solventu, se solventem - molekulární mazivo, kryomletí – potlačuje teplotně iniciované degradační reakce)

Vliv různých efektů na výsledek kokrystalizace

N

NN

N

O

O

1. Kofein + k. mravenčí = kokrystal kofein : k.mravenčí (1:1)

společná krystalizace nebo společné mletí vede ke stejnému kokrystalu

2. Kofein + k.octová = vzniknou dva kokrystaly, které se liší stechiometrií:

kofein:k.octová (1:1) (krystalizace) ; kokrystal kofein:k.octová (1:2) (mletí)

3. Kofein + k. trifluorooctová = vzniknou různé polymorfy kokrystalu kofein :

k.trifluorooctová (1:1) - orthorombický polymorf nebo monoklinický polymorf

(záleží na podmínkách syntézy - očkovaná krystalizace nebo mletí, použité

množství k.trifluoroctové)

+ k.mravenčí; + k. octová; + k. trifluoroctová

Friščic' T.: Mechanochemical approaches for the construction and discovery of API cocrystals. 24. European Crystallographic Meeting. Marrakech 2007.

Společná krystalizace složek z roztoku versus společné mletí

(vliv podmínek – intenzita mletí, očkovaná krystalizace …)

kofein

Preparation of cocrystals

2) Advanced cocrystallization strategies Liquid assisted solid-state grinding, cryogrinding

Cocrystallization in suspension

Sonococrystallization

Slow or quench solution cooling

Cocrystallization from gels, ionic liquids, polymers, supercritic fluids etc.

Cocrystallization in twin screw extruder

Spray drying cocrystallization

Universal cocrystallization strategy does not exist

O

OH O

OH

OOH

N N

Vliv různých efektů na výsledek kokrystalizace

Efekt přikapávaného rozpouštědla („molekulárního maziva“) při společném mletí - urychlení kokrystalizační kinetiky

k. cyklohexantrikarboxylová bipyridin

společné mletí s přikapáváním MeOH (pár kapek)

společné mletí

Částečná konverze na kokrystal (1:1) za 1 hod

Kompletní konverze na kokrystal (1:1) do 20 min

Shan N., Toda F., Jones W.: Chem. Commun. 20, 2372 (2002).

Vliv různých efektů na výsledek kokrystalizace Efekt přikapávaného rozpouštědla při společném mletí -

vznik polymorfů

kofein

N

NN

N

O

O OH O

OHO

k.glutarová

+

Kokrystal kofein : k.glutarová (1:1) polymorf I

Kokrystal kofein : k.glutarová (1:1) polymorf II

Trask A.V. et al.: Chem. Commun. 2004, 890.

přikapáván cyklohexan

přikapáván chloroform

Vliv různých efektů na výsledek kokrystalizace

N

NN

N

O

O

Friščic' T.: Mechanochemical approaches for the construction and discovery of API cocrystals. 24. European Crystallographic Meeting. Marrakech 2007.

Efekt methylové skupiny výchozí aktivní molekuly na uspořádání kokrystalu

theofylin

nebo + N

NN

NH

O

O

Kokrystal theofylin : k. šťavelová (2:1) Strukturním motivem je nekonečný řetězec

kofein

Kokrystal kofein : k. šťavelová (2:1) Strukturním motivem je izolovaný útvar

k. šťavelová

pKa= 8,8

Cocrystallization screening on microfluid chips

Combinatorial

cocrystallization screening by solution technique

240 µg of API + cocrystal former (partner)

Chip wells is resistant to organic solvents

Analysis on-chip via Raman spectroscopy in situ

Used in early development

Tested on model API: caffeine, which crystallizes well

Goyal, S.; Thorson, M. R. et al: Cryst. Growth Des. 12, 6023 (2012).

„Screening“ kokrystalů

• Kokrystaly jsou výrazným rozšířením portfolia možných API od určité aktivní molekuly. Představují novou možnost jak optimalizovat technologické a funkční parametry nové API.

• V současné době se aktivní molekula může teoreticky vyskytovat až ve 100 farmaceuticky akceptovatelných pevných formách (polymorfy, hydráty, soli), zahrnutím kokrystalů se toto číslo zvětší zhruba na 300.

• Vznik určitého kokrystalu nelze jednoznačně předpovědět.

• Na trhu zatím neexistuje lék formulovaný z kokrystalu. Kokrystaly se ale intenzivně zkoumají na akademických pracovištích a pracovištích V& V farmaceutických firem a jsou podávány patenty (karbamazepin:sacharin).

• Některé registrované soli by měly být, na základě strukturních experimentů (pozice protonu mezi kyselinou a bází), překvalifikovány na kokrystaly.

• Volba API jako kokrystalu může být pro generické firmy výhodná při patentových sporech.

• S kokrystalem se do výsledné lékové formulace vnáší farmakodynamicky balastní další chemikálie.

Závěry

Analytické techniky charakterizace kokrystalů

Hodí se všechny pevnolátkové techniky – DSC, IR, Raman, NMR, RTG difrakce a další

Stanovení krystalové struktury – monokrystalová a prášková RTG difrakce

Kratochvíl B., Hušák M., Brynda J., Sedláček J.:. Chem. Listy 102, 889 (2008). ; Hušák M., Rohlíček J., Čejka J., Kratochvíl B.: Chem. Listy 101, 697-705 (2007).

RTG strukturní analýza malých molekul (do 1 000 atomů v molekule)

RTG monokrystalová strukturní analýza – pro studim struktury kokrystalů vzniklých kokrystalizací složek z roztoku

RTG prášková (XRPD) strukturní analýza – pro studium struktury kokrystalů vzniklých společným mletím složek

Práškový difraktogram Monokrystalový difraktogram

Výchozí materiál pro strukturní studie

monokrystal prášek

10-1 mm 10-3 – 10-5 mm

Laboratorní monokrystalový RTG difraktometr – rutinní technika s velkou pravděpodobností úspěšného řešení. Hlavní omezení – příprava monokrystalu.

RTG práškový difraktometr připojený na synchrotron – nestandardní technika s menší pravděpodobností úspěšného řešení. Hlavní omezení – hodí se na jednoduché a nepříliš flexibilní molekuly. Účinnější je kombinace XRPD+PED (precesní elektronová difrakce) !

+

PED

Řešení krystalové struktury z RTG práškových dat !

monokrystal

103 - 104 dat

ze 3 dimenzí, R 5%

prášek

10 - 102 dat

z jedné dimenze, R 15%

Základní předpoklady úspěchu při řešení struktury z prášku:

• známe chemické složení

• často známe strukturu jiného polymorfu

• v CSD je možné najít strukturu podobné látky

• strukturu molekuly můžeme modelovat (Hyperchem)

• molekula nesmí být příliš flexibilní (5 torzních úhlů) a

příliš velká (do 100 nevodíkových atomů), s elementární

buňkou do objemu 2500 Å3

RTG fázová (prášková) analýza –

experiment

Přístrojová technika:

• práškový RTG

difraktometr

• doba měření řádově

min. až desítky min.

(několik 10 - 100 reflexí

z jedné dimenze)

Vstupní materiál :

• prášek o zrnitosti 10-2 -10-5 mm

• plíšek, plocha, vrstva ,

kapilára…

zrcadlo & monochromátor

rotující kapilára se vzorkem “Debye-Scherrer”

transmisní geometrie

RTG lampa

optika & monochromátor

“Bragg-Brentano” reflexní geometrie

detektor

detektor

RTG lampa

2 hkl

2 hkl

plošný vzorek

RTG fázová (prášková) analýza –

geometrie experimentu

Řešení krystalové struktury z RTG práškových dat !

Pro řešení struktury z prášku potřebujeme znát tvar molekuly

Nejedná se o pozice atomů,

ale o pozici a orientaci

molekuly v elementární buňce

Výsledek řešení struktury z prášku