CHEMIOTERAPIA ANTIBATTERICA. Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI IN BASE AL MECCANISMO DAZIONE Inibizione della

CHEMIOTERAPIA

ANTIBATTERICA

Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD

CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI IN BASE AL MECCANISMO D’AZIONE

Inibizione della biosintesi della parete cellulare• Beta-lattamine

– penicilline, cefalosporine, carbapenemi, monobactami

• Glicopeptidi

Inibizione di reazioni metaboliche

– biosintesi degli acidi nucleici• Fluorochinoloni, rifamicine

– biosintesi della proteine• Aminoglicosidi, lincosamidi, macrolidi e ketolidi, tetracicline,

oxazolidinoni, streptogramine, CAF

– biosintesi di acido folico e folinico• Sulfamidici, trimetoprim


BATTERICIDA capace di sopprimere “in vitro” i germi

BATTERIOSTATICO arresta o rallenta il metabolismo batterico il fenomeno moltiplicativo

La guarigione richiede l’

intervento dei fattori di difesa immunitaria dell’ospite

N.B.: le infezioni gravi in soggetti immunodepressi e le

infezioni croniche richiedono sempre un antibiotico battericida.

CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI

IN BASE AL TIPO DI AZIONE

Principali classi di antibatterici

-lattamine Penicilline

CefalosporineCarbapenemiMonobattami

AminoglicosidiChinoloniRifamicineMetronidazolo Polimixine

Lincosamidi Macrolidi *

Ketolidi* Tetracicline Cloramfenicolo Sulfamidici

NitrofurantoinaOxzolidinoni*

Streptogramine **

Battericidi

Batteriostatici

* Battericidi a dosi elevate e su alcuni batteri molto sensibili;

** battericidi nei confronti di S. aureus

Classificazione degli antibatterici in base allo spettro d’azione ristretto medio ampio molto ampio

pen.isoxazolicheglicopeptidi

cefalosp. I gen.lincosamiditetracicline

streptogramineoxazolidinoni

G+

G+/G-

penicillina Gmonobattamiaminoglicosidi

chinoloni

aminopenicillinecefalosp. II gen.cloramfenicolo

macrolidiketolidi

cotrimossazolo

ureido pen.

cefalosp. III gen.

cefalosp. IV gen.

carbapenemi

pen. protette

fluorochinoloni

Classificazione degli antibatterici su basi

farmacodinamiche

Azione tempo dipendentepenicilline

cefalosporineglicopeptidi

macrolidi

Azione concentrazione dipendente *aminoglicosidifluorochinoloni

Concentrazioni stabilmente > a MIC(attività tempo-dipendente)

Picco (o AUC)/ MIC

(attività conc. - dipendente)

* PAE = effetto postantibiotico


Basso volume di distribuzione Incapacità ad attraversare m. plasmatica Inattivi su patogeni intracellulari Eliminazione prevalentemente renale

ANTIBIOTICI IDROFILI ANTIBIOTICI LIPOFILI Beta-lattamine

Penicilline Cefalosporine Carbapenemi Monobactami

Glicopeptidi Aminoglicosidi

Macrolidi Fluorochinoloni Tetracicline Cloramfenicolo Rifampicina

Alto volume di distribuzione Attraversamento m. plasmatica Attivi su patogeni intracellulari ELiminazione dopo metabolismo epatico

CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI

IN BASE ALLE CARATTERISTICHE CHIMICO-FISICHE


PRINCIPI BASE DEL “MIC TEST”

Brodo

+inoculo

+antibiotico

64 32 16 8 4 2 1 0.5 0.25 Controllo(no

antibiotico)

Concentrazione antibiotico(µg/ml) MIC

NESSUNA CRESCITA CRESCITA


IL CONFRONTO TRA IL PROFILO DELLA CIL CONFRONTO TRA IL PROFILO DELLA CSS

DELL’ANTIBIOTICO E LA MIC È INDICATIVO DELL’EFFICACIA DELL’ANTIBIOTICO E LA MIC È INDICATIVO DELL’EFFICACIA

IN VIVOIN VIVO**Conc. sierica antibiotico

Tempo (ore)

MIC

* La concentrazione sierica rappresenta il miglior surrogato della concentrazione in ambito tissutale

Craig W. Clin Infect Dis 1998;26:1–12


• Antibiotico non attivo vs organismo infettante Antibiotico non attivo vs organismo infettante in vitroin vitro• Inadeguate difese dell’ospiteInadeguate difese dell’ospite• Durata terapia insufficiente Durata terapia insufficiente • Sviluppo resistenzaSviluppo resistenza• SuperinfezioneSuperinfezione• Mancata complianceMancata compliance• Impossibilità a raggiungere sito infezione in q.tà Impossibilità a raggiungere sito infezione in q.tà

adeguataadeguata• Scarsa diffusibilità Scarsa diffusibilità

• Inadeguato schema posologico Inadeguato schema posologico

• Insufficiente esposizione Insufficiente esposizione

• Anomalie cinetiche Anomalie cinetiche

FATTORI RESPONSABILI DELL’INSUCCESSO DI UNA TERAPIA ANTIBIOTICA


CONSEGUENZE DI UN’INADEGUATA TERAPIA ANTIBIOTICA

• ESPANSIONE DI BATTERI RESISTENTI

Batteri sensibili

Batteri resistenti

Terapia antibioticainadeguata

Batteri resistenti persistono e si moltiplicano

• RISCHIO DI FALLIMENTO TERAPEUTICO• RITARDO NELLA RISPOSTA CLINICA• AUMENTATO RISCHIO DI COMPLICANZE


MECCANISMI DI RESISTENZA BATTERICA

• Alterata permeabilità involucri batterici

(-lattamine, aminoglicosidi)

estrusione antibiotico

(tetracicline)

• Inattivazione enzimatica

(-lattamine, CAF, aminoglicosidi)

• Alterazione del sito di legame sui ribosomi

(macrolidi, tetracicline, aminoglicosidi)

antimetabolita

(sulfamidici)


RESISTENZA BATTERICA

TIPO DI RESISTENZA MODALITÀ DI

TRASMISSIONE

CROMOSOMICA

Ereditaria

EXTRACROMOSOMICA

plasmidica

fagica

Coniugazione

Transduzione


CONIUGAZIONE

Trasferimento del carattere ANTIBIOTICO-RESISTENZA


Trasferimento del carattere ANTIBIOTICO-RESISTENZA

TRANSDUZIONE


DISTRIBUZIONE ANTIBIOTICI ED AGENTI EZIOLOGICI

> parte patogeni formano clusters nello spazio extracellulare

Penicilline, cefalosporine, carbapenemi ed aminoglicosidisono localizzati prevalentemente nello spazio extracellulare

Cars. Diagn Microbiol Infect Dis 1997;27:29–34

Macrolidi e fluorochinoloni si accumulano all’interno delle cellule

50 50 5030 30 30

DNA

mRNA

ribosomi

Sintesi parete cellularelattamineglicopeptidi

GRAM + GRAM -

Membrana cellularepolimixine

Acidi nucleicisulfamidici(trimetoprim)rifamicinefluorochinoloninitroimidazoli

Sintesi proteicaaminoglicosiditetracicline macrolidiketolidiamfenicolilincosamidistreptogramineoxazolidinoni

PENICILLINE

Membrana esterna

Peptidoglicano

Membrana citoplasm.

Inibizione sintesi parete cellula batterica

* *

*sito su cui si esplica l’azione delle transpeptidasi. Il legame della betalattamina è di tipo irreversibile (covalente)

GLICOPEPTIDI

D-ALAD-ALA

Inibizione sintesi parete cellula batterica

º

º sito a livello del quale avviene il mancato allungamento della catena di peptidoglicano per ostacolo ai processi di transglicosilazione

Sintesi proteiche

DNA

m RNA

Rna polimerasi Trascrizione (stampo di un filamento di DNA)

ribosomi (RNA)

Sintesi proteica(trasduzione)

TraslazionetRNA-aminoacido (amin. Attivato)

Inibizione delle sintesi proteiche degli antibatterici

DNA

filamento complementare diRNA messaggero

Codone di avvio

tRNA iniziatorepeptidil

transferasi

Trascrizione (RNA polimerasi)

ribosoma

R A mN

tRNA libero

ECC.

proteina

R A mNCodone di arresto

ribosoma

Trasduzione

Traslocazione (traslocasi)

Principali antibiotici aminoglicosidici

Farmaco Impieghi

Streptomicina

Neomicina

Gentamicina

Amikacina

Tobramicina

(solo tubercolosi)

Topico

Infezioni sistemiche



Altri antibiotici inibitori delle sintesi proteiche

Tetracicline

Macrolidi*

Ketolidi

Amfenicolo

Lincosamidi

Streptogramine

Oxazolidinoni

Doxiciclina, minociclina

Eritromicina, claritromicina, azitromicina

Telitromicina

Cloramfenicolo

Clindamicina

Quinupristin, dalfopristin

Linezolid

* La spiromicina è un vecchio macrolide, talora usato contro la toxoplasmosi

Pteridina + Ac. p-aminobenzoico

Ac. di-idropteroico

Ac. di-idrofolico

Ac. tetra-idrofolico

Purine e Pirimidine

diidropteroatosintetasi

diidrofolatoreduttasi

Sulfamidico -

Diaminopirimidine -

Meccanismo d’azione dei sulfamidici e del cotrimossazolo

RNA-polimerasi(DNA-dipendente)

Filamento di RNA

RIFAMICINE

Inibizione RNA polimerasi DNA-dipendente

(blocco della sintesi dell’RNA)

FLUOROCHINOLONI*

Inibizione replicazione DNA

NITROIMIDAZOLI*

* Il metronidazolo entra nel microrganismo e subisce un processo di riduzione proprio

degli anaerobi, dando luogo a un composto capace di provocare rottura del DNA batterico

*interferenza con DNA girasi

(topoisomerasII)indispensabile

per superspiralazion

e,trascrizione e replicazione

Principali fluorochinoloni

Ciprofloxacina

Levofloxacina

Moxifloxacina

Norfloxacina

Ofloxacina


PK PD

Schema posologico

Spettro d’azione

Tipo di attività antibatterica

EFFICACIA TERAPIA ANTIBIOTICAEFFICACIA TERAPIA ANTIBIOTICA


NORME GENERALI RIGUARDANTI L’USO DEGLI ANTIBIOTICI

• Più efficaci nelle infezioni acute

• Tempestività nell’utilizzo

• Dosaggi pieni

• Dopo guarigione clinica continuare per alcuni giorni (eradicazione)

• Funzionalità renale ed epatica


INDICAZIONI RAZIONALI DI ASSOCIAZIONI ANTIBIOTICHE

1) INFEZIONI POLIMICROBICHE, poiché un solo antibiotico

difficilmente possiede uno spettro d’azione

sufficientemente ampio (es.: ascesso polmonare,

peritonite);

2)INFEZIONI NEL PAZIENTE NEUTROPENICO e febbrile nel

quale si deve iniziare, al primo sintomo o segno di

infezione, una terapia a largo spettro prima ancora di

poter conoscere l’esito dell’antibiogramma;

3)GRAVI INFEZIONI OSPEDALIERE DA GRAM-NEGATIVI,

quando si sospetti la presenza di ceppi multiresistenti.


REGOLE PER UNA CORRETTA ASSOCIAZIONE

• EVITARE associazioni precostituite

• EVITARE batteriostatici + battericidi precostituite

• EVITARE associazioni tra farmaci con resistenza

crociata


ANTIMICOTICI

Meccanismo d’azione e spettro dei più importanti antimicoticiAntibiotici polienici

Meccanismo d’azione Spettro

Nistatina

Amfotericina

Griseofulvina

Alterazione permeabilità di membrana (interazione con steroli: fungisterolo, ergoste-rolo)

Candida

Aspergillo, Blastomy-ces, Candida, Cripto-cocco, Histoplasma,Sporotrix

Dermatofiti

continua

Meccanismo d’azione e spettro dei più importanti antimicoticiImidazoli


Clotrimazolo

Ketoconazolo

Miconazolo

Blocco 14--demetilasiCYP 450 dipendente(inibizione della conversione

del lanosterolo o ergosterolo)

Dermatofiti

Blastomyces, Candida, Criptococco, Histo-plasma, Sporotrix

Tinea

continua

continua

Meccanismo d’azione e spettro dei più importanti antimicoticiTriazoli (fungistatici, ad attività tempo dipendente)


Fluconazolo

Itraconazolo

Voriconazolo

Blocco 14--demetilasiCYP 450 dipendente

Blastomyces, Candida, Criptococco, Histo-plasma, Sporotrix

Aspergillo, Blastomy-ces, Candida, Cripto-cocco, Histoplasma,Sporotrix

continua

continua

Meccanismo d’azione e spettro dei più importanti antimicoticiEchinocandine

Meccanismo d’azione SpettroCaspofungina* Inibizione D-glucan-

sintetasiAspergillo, Candida,

continua

Altri


Terbinafina Inibizione squalene Tinea* fungicida, concentrazione dipendente; **attività tempo dipendente

ANTIELMINTICI

Principali antielmintici. Meccanismi ed indicazioniFarmaco Meccanismo d’azione

Nematodi Pirantel pamoato

Mebendazolo °Tiabendazolo

Paralisi spastica (stimol. recettorinicotinici)

Blocco trasp. granuli secretori eparalisi flaccida (inib. rilascio ace-tilcolina)

Elminta

Platelminti NiclosamidePraziquantel

Albendazolo *

Inibiz. fosforilazione ADPParalisi spastica (apertura canalidel calcio)

Blocco trasp. granuli secretori eparalisi flaccida (inib. rilascio ace-tilcolina

° efficace contro le infestioni da Trichuris trichiura; *utile nella cisticercosi e nell’ idatidosicontinua

ANTIPROTOZOARI

Farmaci efficaci contro i protozoi

Indicazione Meccanismo d’azione

Clorochina Profilassi e trattamento(no falciparum)

Lisi parassita per accumulodi eme (inibiz. emepolimerasi)

Farmaco

continua

Malaria

Meflochina P. falciparum clorochinoresistente

Primachina Eradicazione P. vivax ed ovale

Danni ossidativi da metaboliti

Proguanile Profilassi in associaz. conclorochina

Inibizione DHFR

Chinina Interazione con DNAP. falciparum clorochinoresistente

DHFR = diidrofolatoreduttasi

Farmaci efficaci contro i protozoi

Indicazione Meccanismo d’azione

Metronidazolo *Tinidazolo E. histolitica Interazione con DNA

Farmaco

continua

Amebiasi

Cotrimoxazolo Inbizione DHFRP. carinii

continua

Pneumocistosi

Indicazione Meccanismo d’azioneFarmaco

Cotrimoxazolo Inibizione DHFR ?T. gondii

Toxoplasmosi

Indicazione Meccanismo d’azioneFarmaco

DHFR = diidrofolatoreduttasi; * efficace anche nella tricomoniasi e nella giardiasi

ANTIVIRALI

Tappe dell’infezione virale

ancoraggio rec

endocitosie rottura dell’ivolucro

replicazione virale

DNA RNA

(nucleo)

Tr. inv

nuove part. virali

assemblaggio gemmazione

assemblaggio

Farmaci antiviraliInibitori della transcrittasi inversa

Abacavir, didanosina,lamivudina °, stavudina, zalcitabina, zidovudina

Non nucleosidiciDelavirdina, efavirenz,nevirapina

Inibitori delle proteasiIndinavir, nelfinavirritonavir, saquinavir

continua° utile anche contro l’epatite cronica B

Necessitano di attivazione (fosforilazione: formazione di falsi nucleosidi trifosfato)

Non necessitano di attivazione (denaturano il sito catalitico della trascrittasi inversa)

Blocco maturazione dei virus (inibizione

clivaggio dei precursori poliproteici)

(Anti HIV)

Nucleosidici

Inibitori delle fusioneEnfuvirtude Blocco fusione doppio strato lipidico membrana

virale con quella cellulare (blocco ingresso virus)

(bloccano la produzione di DNA complementare all’ RNA virale)

Farmaci antivirali

AntinfluenzaliAmantadina, rimantadinaZanamivir, oseltamavir

AntierpeticiAcyclovir, valaciclovir *, iododesossiuridina

AnticitomegalovirusFoscarnetganciclovir, cidofovir

continua

* Profarmaco di aciclovir

Ampio spettroRibavirina

Blocco della decapsizzazione,assemblaggio e

gemmazione; azione antineuraminidasica (inibizione della penetrazione e liberazione del virus)Blocco della sintesi del DNA virale (per inibizione selettiva della DNA polimerasi virale) previa attivazione ad opera di chinasi

Inibizione diretta della DNA-polimerasi virale

Vedi acyclovir

Interferisce con la sintesi di mRNA virale,

previa fosforilazione

AA,B

ANTINEOPLASTICI

Sostanze Meccanismomolecolare

Tossicità Campo di

applicazioneAzione

citotossici specifico aspecifica elevata ampio

a bersagliomolecolare

specifico specifica modesta ristretto

Farmaci antineoplastici: classificazione su basi farmacodinamiche

Ciclo cellulare e attività antineoplastica

G0G1 S G2 M

Cellule quescienti

Fase di crescita(sintesi RNA e proteine;

NO sintesi di DNA)

Sintesi delDNA

Premitosi Mitosi

Fasespecifica

5-FU Antimetaboliti5-FUEtoposide Teniposide Camptotechine

Etoposide Teniposide

Alcaloidi della vincaTaxani

Non fasespecifica Alchilanti, antibiotici, composti del platino, procarbazina

Farmaci utilizzati nella cura delle neoplasieClasse Meccanismo d’azione Farmaco

Alchilanti

Antibiotici

Antimetaboliti

Addotti con basi azotate

Intercalazione con DNA

Inibizione DHFR

Inibizione sintesi DNA,Blocco sintesi TMP, alterazione funzione RNA (analoghi pirimidinici)

Inibizione sintesi purina (analoghi purinici)

Busulfano, clorambucile,ciclofosfamide, ifosfamide, melfalan

Daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina

Metotrexato

Citarabina, gemcitabina5-fluorouracile

Mercapturina, tioguanina

continuaTMP = timidina monofosfato; DHFR = diidrofolatoreduttasi

H

O-

P+N

H

H

H

Cl

N

H

H

H

H

H

Cl

H

H

H

H

ClCl O-

N

H

H

H

H

H NP+

H

ClCH2CH2

N

O

N

O1

P 2

43

5

6

CH2CH2Cl

Ifosfamide

H

ClCH2CH2 N

O1

N

O

P 2

43

5

6ClCH2CH2

Cyclophosphamide

Action mechanism

Cyclization

H

ClCH2CH2

N R

H

ClCH2CH2

N R

H

N R

CH2

CH2

++ Cl-

Continue ...

ethyleniminium intermediate

H

CH2

N R

CH2

+

H

CH2

N R

CH2

+

Action mechanism… continue

+ Cl-ethyleniminium

intermediate

continue ...


H

CH2

N RCH2

+

+

H

CH2

N R

CH2

Guanine-DNA

NH2

.. O

DNA

N

N

N

N

DNA

N

N

N

N

OH

+

NH2


• intrastrand linking

• interstrand linking

• cytotoxicity cell death

DNA repair

• resistance

mutagenesis

carcinogenesis

increased intracellular glutathione content

increased aldehyde dehydrogenase activity

enhanced ability to repair DNA lesions


Alcaloidi dellavinca

Derivati deltaxolo

Camptotechine

Epipodofillotos-cine

Composti conte-nenti platino

Inibizione formazione micro-tubuli

Assemblaggio anomalo micro-tubuli

Blocco replicazione DNA(inib. topoisomerasi I)

Rottura DNA

Addotti con il DNA

Vinblastina, vincristina

Docetaxel, paclitaxel

Irinotecan, topotecan

Etoposide

Cisplatino, carboplatino,oxaliplatino

continua

continua


Interferoni

Altri

Ormoni

Immunostimolazione

Inibizione sintesi DNA(inib. ribonucleotide red.)Addotti con il DNA

Blocco recettori estrogeniBlocco aromatasiBlocco legame testosteroneal suo recettoreInibizione secrezione di FSHe LH e, quindi, di testosterone

Interferone

Idrossiurea

Procarbazina

Tamoxifene, toremifeneAnastrozolo, letrozoloCiproterone, flutamide

Buserelina, leuprolina, triptorelina

continua

Farmaci utilizzati nella cura delle neoplasie

Classe Meccanismo d’azione Farmaco

Inibitori delle tirosinchinasi

continua

Anticorpi monoclonali

Imatinib, erlotinib,gefitinib, ecc.

interferenza con i meccanismidi riproduzione cellulare

bevacizumab,cetuximabtrastuzumab

anti VEGF, EGFR,Her-2/neu, ecc

Si può ridurre o contrastare la tossicità ed eventualmente migliorare la risposta?

• MESNA

• antiemetici

• acido folico

• fattori di crescita

• profarmaci

• veicolo (liposomi)

• terapia loco-regionale

Farmaco coinvolto

Enzimi dopa decarbossilasi levodopa

MAO, COMT antidepressivi

enzima di conversione ACE inibitori

xantinaossidasi allopurinolo

anidrasi carbonica acetazolamide

HMG CoA reduttasi statine

attivazione lipoproteinlipasiderivati acido nicotinico e fibrati

antagonismo vitamina Kanticoagulanti orali (warfarina, ecc.)

promozione attivazione plasminogeno a plasmina

fibrinolitici (streptokinasi, ecc.)

inibizione trombina (cofattore antitrombina)

eparina

Altri importanti bersagli di farmaci

Disinfettanti di uso comuneCloroderivati

Composto Impiego

Sodio ipocloritoCloraminaClorexidina

Ambientale, strumentale, umanoAcque (potabilizzazione), umanoUmano, strumentale

Sali quaternari d’ammonio (QUATS)

Composto Impiego

Benzalconio cloruro + alcool isopropilico

Umano, strumentale

Iodofori

Composto Impiego

iodopovidone Umanocontinua

Disinfettanti di uso comuneAlcooli

Composto Impiego

Alcool etilico Umano

Fenoli

Composto Impiego

Fenil-fenolo, benzil-clorofenoloter-aminofenolo

Ambientale

Ossidanti

Composto Impiego

Perborato di sodioAcqua ossigenata

Umano

continua

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