Dipartimento di Scienze della SaluteSezione di Farmacologia Clinica e

Oncologia

Chemioterapia antitumorale con fluoropirimidine in vari tipi di tumori

solidi personalizzata in base al genere

LE AZIONI PRIORITARIE PER IL PRIMO ANNO

Teresita Mazzei

Dipartimento OncologiaSOD Farmacologia Oncologica

Giugno 2014 – Giugno 2015

Women encounter adverse drug reactions (ADRs) more often than do men

Population Male n a (%) Female n a(%) ORb 95% CI P value

Overall (adjusted to age) 361 (26.6) 413 (40.8) 1.60 (1.31–1.94) <0.0001

1 (0–24) 37 (15.6) 25 (13.5) 1.07 (0.59–1.96) 0.8215

2 (25–54) 70 (21.5) 41 (28.9) 1.21 (0.74–1.97) 0.4572

3 (55–64) 77 (28.3) 42 (38.5) 1.67 (0.97–2.79) 0.0631

4 (65–75) 85 (29.0) 104 (52.5) 2.32 (1.54–3.48) <0.0001

5 (>76) 92 (39.8) 201 (53.2) 1.60 (1.13–2.26) 0.0085

ADRs distribution rate and risk ratio

Zopf Y et al., Eur J Clin Pharmacol, 2008

OR, odds ratio, CI confidence interval; a number of patients with at least one ADR; b adjusted to number of prescribed drugs

Suggested pharmacological reasons (pharmacogenetic, pharmacokinetic and pharmacodynamic) for sex-gender

differences in adverse event reporting

Soldin O.P., Chung S.H., Mattison D.R., J Biomed Biotechnol, 2012; Franconi F. and Campesi I, Br J Pharmacol, 2014

Chemioterapia antitumorale con fluoropirimidine in vari tipi di tumori solidi personalizzata in base al genere

Sezione di Farmacologia Clinica e OncologiaDipartimento di Scienze della SaluteUniversità di Firenze

Responsabile: Prof.ssa Teresita Mazzei

Prof. Enrico Mini

Sezione di Medicina InternaDipartimento di Medicina Sperimentale e ClinicaUniversità di Firenze

Prof. Andrea Novelli

Dipartimento di OncologiaProf. Marco Carini

SOD Oncologia Medica (F. Di Costanzo) SOD Radioterapia 1 (L. Livi)

SOD Farmacologia Oncologica (T. Mazzei) SOD Oncologia Traslazionale (E. Mini)

Laboratori di Chemioterapia e Oncologia Traslazionale

Prof. Gloriano MonetiCentro Interdipartimentale Spettrometria di MassaDipartimento di Scienze della SaluteUniversità di Firenze

Fluoropyrimidines and irinotecan patients in Italy

Drug Neoplasms No of patients

5-fluorouracil/ capecitabine Colorectal 40,000

Stomach 15,600

Breast 10,400

Head & Neck 5,000

Other 8,000

All 79,000

(modified from IMS, 2009 & AIOM AIRTUM, 2014 )

Incidence of common adverse event

Adverse event Maximum grade toxicity

5-FU/LV (n=404) PVI 5-FU (n=397) P values for trend

All grades (%) Grades 3-4 (%) All grades (%) Grades 3-4 (%)

Diarrhea 77.3 15.9 54.9 5.4 <0.0001

Nausea/vomiting 63.8 2.3 24.3 1.5 <0.0001

Stomatitis 77.7 18.2 53.8 3.6 <0.0001

Hand-foot syndrome 46.5 3 71.9 7.1 <0.0001

Alopecia 47.7 12.9 14 0.5 <0.0001

Infection 22.9 5.1 25.5 3.8 0.784

Fever 8.6 0.8 5 0.3 0.016

Leucopenia 65.5 10.7 15.5 1.1 <0.0001

Neutropenia 82.5 55.4 16.3 1.1 <0.0001

Thrombocytopenia 5.7 1 2.4 0.3 0.025

Anemia 32.4 2.6 23.7 1.8 0.019

A randomised comparison between 6 months of bolus fluorouracil/leucovorin and 12 weeks of protracted venous infusion (PVI) fluorouracil as adjuvant treatment in colorectal cancer

Chau et al., Ann Oncol 2005

Influence of sex and age on fluorouracil clearance. Milano G et al., J Clin Oncol. 1992 Jul;10(7):1171-5

Relationship between fluorouracil systemic exposure and tumor response and patient survival.

Milano G et al., J Clin Oncol. 1994 Jun;12(6):1291-5

Hematological and non-hematological toxicity after 5-fluorouracil and leucovorin in patients with advanced colorectal cancer is significantly

associated with gender, increasing age and cycle number. Zalcberg J et al., Eur J Cancer 1998; 34(12): 1871-1875

Age and sex are independent predictors of 5-fluorouracil toxicity: analysis of a large-scale phase III trial.

Stein B.N. et al., Cancer 1995; 75(1): 11-17

Sex differences in fluorouracil-induced stomatitis. Sloan JA et al., J Clin Oncol 2000; 18(2): 412-420

Women experience greater toxicity with fluorouracil-based chemotherapy for colorectal cancer.

Sloan JA et al., J Clin Oncol 2002; 20(6): 1491-1498

Metabolismo e meccanismo d’azione del 5-FU

Kline et al., Cancer Biol Ther 2011

Uracil

5-fluorouracil

Capecitabine

Liver

Farmaco Analisi Indicazione dell’analisi(raccomandabile)

Fenotipo Esempi di diplotipi

Modifica del trattamento

Fluorouracil

Capecitabine

Tegafur

DPYD*2A(IVS14+1G>A)(MAF=0.0082*)

c.2846A>T (rs67376798A)(MAF=0.0111*)

DYPD*13 (c.1679T>G)(MAF=0.001*)

Pre-terapia (ogni qual volta, a giudizio dell’oncologo, il trattamento venga proposto per un paziente in cui, per caratteristiche cliniche il vantaggio terapeutico in termini di sopravvivenza e/o risposta possa ipotizzarsi di limitato impatto e/o sia elevato il rapporto rischio/beneficio)

Durante la terapia (nei casi di tossicità gastrointestinale di grado ≥ 3** e/o ematologica di grado 4** verificatasi dopo l’inizio terapia e in tutti i casi di tossicità inattese)

Omozigote wt normale attività DPD

*1/*1 Dosaggio e somministrazione secondo raccomandazione della scheda tecnica

Eterozigote attività DPD intermedia

*1/*2A; c.2846AT;

*1/*13

Riduzione della dose di almeno il 50%***

Variante omozigote completa deficienza

attività DPD

*2A/*2A; c.2846TT;*13/*13;

Somministrare farmaco alternativo

Gruppo di Lavoro AIOM-SIFRaccomandazioni per analisi farmacogenetiche DPD e fluoropirimidine (2015)

*Frequenza dell’allele minore (Caudle KE et al., 2013)**NCI CTCAE v. 4.0***[Successivamente titolazione della dose in base a tollerabilità v. 2.0]

Distribution of 5-fluorouracil area-under-the concentration-time curve (5FU AUC) (mg h/L) (b)*

Women have a significantly higher AUC5FU as compared to men (22 vs. 18 mg h/L, p = 0.04 for Student’s T test). The recommended therapeutic range of 5FU AUC is between 20 and 30 mg h/L

Muller et F al ., Cancer Chemother Pharmacol, 2013

Gender-specific elimination of continuous-infusional 5-fluorouracil in patients with gastrointestinal malignancies: results from a prospective population pharmacokinetic study

Therapeutic range

Toxicity

Experience of POST-treatment and PRE-treatment DPYD PGx analysis (FL*-based CT)

SOD Farmacologia Oncologica & SOD Oncologia Medica 2, AOUC, Jan 2012 – Jul 2013/Oct 2013 – Jul 2014

Post-treatment case series (n=157):• Age - yrs (68, median; 41-84, range)• Sex 55%/45%, M/F• PS (ECOG) 76%/23%/1%, 0/1/2• Tumor type 72%/28%, colon-

rectum/stomach• Stage (AJCC/UICC) 11%/53%/36%, II/III/IV• Treatment setting 64%/36% (adjuvant/

metastatic disease)• Treatment 19%/75%/6% FL* monotherapy/

FL*+platinum/FL*+IRI

Pre-treatment case series (n=52):• Age - yrs (67, median; 43-89, range)• Sex 612%/39%, M/F• PS (ECOG) 85%/15%, 0/1• Tumor type 69%/31%, colon-

rectum/stomach• Stage (AJCC/UICC) 10%/59%/31%, II/III/IV• Treatment setting 69%/31% (adjuvant/

metastatic disease)• Treatment 15%/77%/8% FL* monotherapy/

FL*+platinum/FL*+IRI

*5-fluorouracil or capecitabine

0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 0,3 0,35 0,4 0,45 0,5

Grado 0-1 Grado 2 Grado 3-4

0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 0,3 0,35 0,4 0,45 0,5

Grado massimo di tossicità

Correlazioni tra fattori demografici, clinico-patologici e grado massimo di tossicità (n=157)

0-123-4

Tossicità Max 0-1 vs 2 vs 3-4

SessoEtà Performance status

p=0,034p=0,405 p=0,390

Stadio Setting terapeutico

p=0,473 p=0,036 p=0,025

Test del χ2 Tipo di tumore Tipo di trattamento

p=0,107

N° d

i SN

Ps

Diagnosi genetica di tossicità efficace in 33/45 pazienti (73%)

Analisi di un solo polimorfismo efficace in 0/3 pazienti (0%)

Analisi di più polimorfismi (5-11) efficace in 34/42 pazienti (80%)

N° SNP analizzati 5 6 6 6 6 6 6 6 5 5 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 7 8 8 8 11 11 1 1 6 6 6 6 6 11 6 8 8 10 6 1 6 8 6 11

3

4

Gra

doGrado massimo di tossicità

2

Grado 2 Grado 3 Grado 4Tossicità

Risultati della genotipizzazione nei pazienti con tossicità G2-4 dopo terapia a base di FL

The mass spectrometric analyses were performed using the 5500 QTRAPW LC/MS/MS System (AB SCIEX, Foster City, CA, USA) with multiple reaction monitoring (MRM) mode at unit resolution

Prof. Gloriano Moneti, CISM Dipartimento Scienze della Salute