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Tasa deproliferación

Patologías asociadas aacumulación de células

Homeostasis celular

Ciclo celular y Cáncer

Cáncer.- Conjunto de desórdenes de la tasa deproliferación resultantes de la pérdida del controldel ciclo celular.

Los tumores de las células somáticas sedeben a una serie de mutaciones específicasque se acumulan.

A causa de las mutaciones, las células pueden:

• Aumentar la capacidad proliferativa.

• Disminuir la susceptibilidad de una célula aapoptosis.

• Producir un incremento en la tasa general demutación.

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Los proto-oncogénes codifican proteínas que regulan positivamente el ciclocelular o bloquean la apoptosis. Pueden convertirse en oncogenes cuandosufren una mutación. Este alelo mutante corresponde a una ganancia defunción.

Cuando los supresores tumorales, que regulan negativamente el ciclo celular oregulan positivamente la apoptosis, sufren mutaciones, puede ocurrir pérdidade función y se promueve la formación del tumor.

Promueven ciclo celular Detienen ciclo celular

Una mutación súper-activa del oncogen es suficiente para promovercáncer.

Se requieren dos mutaciones sobre el gen supresor para eliminar suactividad y promover cáncer .

Mayor actividad (ganancia de función)

Menor actividad (pérdida de función)

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Tipo de función de laproteína silvestre

Resultado de lamutación

Ejemplo

Activa la progresión delciclo celular

Oncogen.Ganancia de función.

Proteína Ras

Inhibe la progresión delciclo celular.

Gen supresor de tumores.Pérdida de función.

Proteína deretinoblastoma.

Induce la apoptosis. Gen supresor de tumores.Pérdida de función.

Proteína p53

Inhibe la apoptosis. Oncogen.Ganancia de función.

Proteína bcl-2

Participa/regula lareparación de DNA

Gen supresor de tumores.Pérdida de función

Proteína ATM

Mutaciones en los genes de las proteínas controlan los procesosde proliferación, regulación del ciclo celular o apoptosis pueden

provocar tumores.

Ciclo Celular y Cáncer

Los oncogenes sonformas mutadas degenes que controlanla señalizacióninducida por factoresde crecimiento. Estánactivos aún enausencia de estosfactores decrecimiento e inducenproliferación celular.

Son mutacionesautosómicasdominantes.

Ej. ras, myc

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RAS EFGRMYC BCR-ABL

Proto-oncogen OncogenMutación

Diferentes mecanismos para generar un oncogen

Vía de señalización de Ras

Ras es unaproteína asociada areceptoresmembranales defactores decrecimiento.

Transduce señalesdesde la membranaplasmática parainiciar laproliferación.

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Tipo de función de laproteína silvestre

Resultado de lamutación

Ejemplo

Activa la progresión delciclo celular

Oncogen.Ganancia de función.

Proteína Ras

Inhibe la progresión delciclo celular.

Gen supresor de tumores.Pérdida de función.

Proteína deretinoblastoma.

Induce la apoptosis. Gen supresor de tumores.Pérdida de función.

Proteína p53

Inhibe la apoptosis. Oncogen.Ganancia de función.

Proteína bcl-2

Participa/regula lareparación de DNA

Gen supresor de tumores.Pérdida de función

Proteína ATM

Mutaciones en los genes de las proteínas controlan los procesosde proliferación, regulación del ciclo celular o apoptosis pueden

provocar tumores.

ANTES DE LA TRANSLOCACIÓN

DESPUÉS DE LA TRANSLOCACIÓN

CromosomaPhiladelphia

Dominiocinasa

Sustrato activadopor fosforilación

El oncogen Bcr-Abl es producido por fusión de dos genes

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Proliferacióncelular

Sobrevivencia

LEUCEMIA

La oncoproteína de fusión BCR-ABL1 presenta hiperactividad,dando una señal continua paraque se active la proliferacióncelular.

Vía de señalizaciónde BCR-ABL1

Tipo de función de laproteína silvestre

Resultado de lamutación

Ejemplo

Activa la progresión delciclo celular

Oncogen.Ganancia de función.

Proteína Ras

Inhibe la progresión delciclo celular.

Gen supresor de tumores.Pérdida de función.

Proteína deretinoblastoma.

Induce la apoptosis. Gen supresor de tumores.Pérdida de función.

Proteína p53

Inhibe la apoptosis. Oncogen.Ganancia de función.

Proteína bcl-2

Participa/regula lareparación de DNA

Gen supresor de tumores.Pérdida de función

Proteína ATM

Mutaciones en los genes de las proteínas controlan los procesosde proliferación, regulación del ciclo celular o apoptosis pueden

provocar tumores.

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Genes supresores de tumores

Su inactivación completao AUSENCIA puede llevaral cáncer.

Codifican para proteínas quenormalmente operanlimitando el crecimiento odivisión celular e inclusopromoviendo la apoptósis

Ejemplos:

Rb (retinoblastoma), BRCA(cáncer de mama), P53 (mama,vejiga, pulmón y colon).

SEÑALESHIPERPROLIFERATIVAS DAÑO AL DNA HIPOXIA

REDUCCIÓN DE LALONGITUD DEL

TELOMERO

p53 ACTIVO Y ESTABLE

ARRESTO DELCICLO CELULAR

APOPTOSIS REPARACIÓNDEL DNA

FUNCIÓN DE LA PROTEÍNA p53 COMO SUPRESORA DE TUMORES

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DNA dañado

Activación

Transcripción

Inhibición delcomplejo Cdk-Cyc

La proteína Rb NO esfosforilada

Detención delciclo celular

Apoptosis

FUNCIÓN DE LA PROTEÍNA p53 COMO SUPRESORA DE TUMORES

Si hay DNA dañado, se activa laproteína ATM que entonces activa ala proteína p53.

1) Si el daño no es muy extenso,p53 activa la transcripción de p21que inhibe al complejo Cdk-Cyc.

2) Si el daño es muy extenso, p53activa la vía que conduce aapoptosis (muerte celularprogramada)

NIVELES DE REGULACIÓN EN EUCARIONTES

REGULACIÓN:

•-TRANSCRIPCIONAL

•-POST-TRANSCRIPCIONAL

•-POST-TRADUCCIONAL

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Patologías asociadas a la desregulación de la expresióngenética en eucarionte.

DESREGULACIÓN ENUN SÓLO GEN

PATOLOGÍA

DESREGULACIÓN EN EL PROCESO DE UBIQUITINACIÓN

Degradación y reciclaje de proteínas.

Ubiquitinación.

Una enzima activadora se une alextremo C-terminal de laubiquitina (ATP)

La ubiquitina activada estransferida a una segunda enzimaque reconoce a la proteína blanco

La ubiquitina activada seune covalentementea residuos de Lys dela proteína blanco.

La proteína “marcada” conubiquitina esreconocida porproteasas en elcitosol que ladegradan.

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Enfermedades neurológicas ocasionadas por desregulaciónen el proceso de ubiquitinación.

Parkinson y Alzheimer

Se caracterizan por depósitos de proteínas mal plegadas que son relativamenteresistentes a degradación. Las proteínas ubiquitinadas están generalmentepresentes en los agregados que se forman

Aproximadamente el 90% de las demencias neurodegenerativas se deben aanormalidades de sólo 4 proteínas: α-sinucleína, β-amiloide, TAU y TDP43..

La parkinina es una ligasa E3 del sistema ubiquitina-proteosomaque participa en la degradación de la α-sinucleína

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MUTACIONES EN EL GEN PARK2

El gen PARK2 tiene un tamaño de 1.4Mb, el cual codifica una ligasa deubiquitina E3 llamada parkinina. Mutaciones en este gen causa Parkinsonhereditario.La desregulación del sistema ubiquitina-proteosoma contribuye a lapatogénesis de enfermedades neurodegenerativas.

Delección de exones

Multiplicación de exones

Mutaciones puntuales

PARKINSONEnfermedad degenerativa que causa temblores y alteración en el movimiento. El deterioro delas habilidades motoras es causado por la perdida de las neuronas dopaminérgicas en lasustancia nigra . En estas células se encuentran cuerpos de Lewy, los cuales son agregados deproteínas.

Aunque la mayoría de casos del Parkinson son idiopáticos, la identificación de mutacionesen un solo gen que están ligadas a la forma hereditaria de la enfermedad

Una de las mutaciones más comunes que causa Parkinson ocurre en el gen PARK 2, la cualse transmite como una enfermedad autosómica recesiva.

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LA FUNCIÓN CORRECTA DEL SISTEMA UBIQUITINACIÓN-PROTEOSOMA ES INDISPENSABLE PARA LA CORRECTA SINAPSIS

ENTRE NEURONAS

La subunidad regulatoria dela enzima PKA es

ubiquitinada y degradadapor el proteosoma

permitiendo así que lasubunidad catalítica este

activa, dejando la expresiónde genes que inician unacascada de eventos que

contribuyen a intensificarla sinapsis.

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GLEEVEC

Tratamiento específico que actúa sobreun oncogen en particular

EL FÁRMACO BLOQUEA LA ACTIVIDAD DE LAPROTEÍNA ONCOGÉNICA BCR-ABL

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Regulación de la expresión genética en eucariontes por microRNAs

Los miRNAs tienen un papel crítico como reguladores post-transcripcionalesreprimiendo RNAs mensajeros blancos. Actualmente se han identificado más de800 miRNAs en humano y varios de estos se han relacionado en la patogénesis dedestintas enfermedades.

Desregulación de la expresión demicroRNAS

CÁNCERmIR-15 ymiR-16

ENFERMEDADCARDIOVASCULAR

mIR-1

DIABETESmIR-124miR-96

ALZHEIMERmIR-15-15

miR-9

INFECCIÓNVIRAL

mIR-32 ymiR-155