J E T R AJ E T R A

Hepatitis-2

Shashi-04/22/23

1,5 kg1,5 kg

Dvostruko Dvostruko snabdevanje krvlju:snabdevanje krvlju: HepatiHepatičnečne arteri arterijeje--

arterijska krvarterijska krv (20%) (20%) PortalPortalnana vena– vena–

venvenska krv (80%)ska krv (80%)

NormalNormalnana jetrajetra

Hepatitis-3

Shashi-04/22/23

Vaskularizacija jetreVaskularizacija jetre

Hepatitis-6

Shashi-04/22/23

Bilijarni kanalikuli I duktusiBilijarni kanalikuli I duktusi

Hepatociti sekretuju žuč u kanalikule, i ona teče paralelno krvi u sinusoidama ali u suprotnom smeru. Iz kanalikula, žuč teče u duktuse, koji su obloženi pravim epitelnim ćelijama. Bilijarni duktusi nastaju u neposrednoj blizini terminalnih grana portalne vene i hepatične arterije, i ova strukturna grupa – bilijarni duktus, hepatična arterija i portalna venula se zovu portalna triada.

Hepatitis-7

Shashi-04/22/23

LobulusiLobulusi

StruStruktura lobulusaktura lobulusa

NormalNormalna jetrana jetra – Micros – Microskopski kopski izgledizgled

Hepatitis-10

Shashi-04/22/23

FUNKCIJE JETREFUNKCIJE JETRE::

MetaboliMetaboličkačka – – ugljeni hidratiugljeni hidrati, , mastimasti & & pproteinroteini,i,

SeSekkretorretornana – – žučžuč (( žučne boježučne boje, s, solioli & & pigmentpigmenti)i)

EEkskretornakskretorna – – bbilirubin, ilirubin, lekovilekovi, to, toksiniksini SSintezainteza – – aalbumin, lbumin, faktori koagulacijefaktori koagulacije OdlaganjeOdlaganje – – vvitaminitaminii, , ugljeni hidrati,ugljeni hidrati, itditd.. DetoDetoksikacijaksikacija – to – toksiniksini, amoni, amonijjaakk, , itditd..

Hepatitis-11

Shashi-04/22/23

Oštećenje jetreOštećenje jetre

Jetra je osetljiva Jetra je osetljiva nna delovanje a delovanje toksinatoksina,, metabolimetaboličkihčkih, infe, infektivnihktivnih, ,

ishemijskih agenasaishemijskih agenasa

Hepatitis-12

Shashi-04/22/23

Oštećenje jetreOštećenje jetre

Odgovor jetre na delovanje različitih Odgovor jetre na delovanje različitih oštećujućih faktoraoštećujućih faktora: : degeneradegeneracijacija, , nenekkrorozaza, inflama, inflamacijacija, fibro, fibrozaza, ciro, cirozaza..

Hepatitis-13

Shashi-04/22/23

Oštećenje jetreOštećenje jetre EtiologijaEtiologija::

aallkkoholohol, , VirVirusiusi (specifični- (specifični- Heptitis Heptitis AA, , B, C, DB, C, D,, EE, , i sistemski- i sistemski- CMV, EBVCMV, EBV i dr.) i dr.), , iimunmunski mehanizmiski mehanizmi, , lekovilekovi & & ttoksinioksini ( (hepatocelularna oštećenjahepatocelularna oštećenja))

BiliBilijarna jarna obstruobstrukcijakcija – – žučni konkrementi, žučni konkrementi, maligni tumori, primarna bilijarna ciroza, neki maligni tumori, primarna bilijarna ciroza, neki lekovi (lekovi (holestatska oštećenjaholestatska oštećenja))..

MešovitaMešovita ( (hepatocelularno + holestatska hepatocelularno + holestatska oštećenjeoštećenje)) (kao u holestatskom obliku holestatskom obliku virusnog hepatisavirusnog hepatisa i u mnogim oblicima i u mnogim oblicima lekovima izazvanog oštećenja jetrelekovima izazvanog oštećenja jetre).

Hepatitis-14

Shashi-04/22/23

AlAlkkoholoholno no oštećenje jetreoštećenje jetre

Hepatitis-15

Shashi-04/22/23

AlAlkokohoholno oštećenje lno oštećenje jetrejetre

AlAlkoholna bolestkoholna bolest jetre jetre - - oblicioblici Masna degeneracijaMasna degeneracija, , AAkutnikutni hepatitis (Mallory Hyalin) hepatitis (Mallory Hyalin) Hronični hepatitis sa portalnom fibrozomHronični hepatitis sa portalnom fibrozom CiroCirozaza

Sve je reverzibilno sem cirozeSve je reverzibilno sem ciroze..

Hepatitis-16

Shashi-04/22/23

Alkoholno oAlkoholno oštećenje jetreštećenje jetre

PatogenePatogenezaza AcetaldehAcetaldehidid – metabolit – hepatoto – metabolit – hepatotoksičanksičan

Promene metabolizma hepatocitaPromene metabolizma hepatocita Odlaganje lipidaOdlaganje lipida – – masna degeneracijamasna degeneracija. .

Bubrenje ćelijeBubrenje ćelije.... RupturRupturaa masna nekrozamasna nekroza izražena izražena

inflamacijainflamacija fibro fibrozaza.. AlAlkkohol stimulohol stimulišeiše sintezu kolagenasintezu kolagena InflamaInflamacijacija, , fibrozafibroza MikronodularMikronodularnana ciro cirozaza..

Hepatitis-17

Shashi-04/22/23

AlAlkoholno oštećenje jetrekoholno oštećenje jetre

Hepatitis-18

Shashi-04/22/23

AlAlkoholna masna jetrakoholna masna jetra

Hepatitis-19

Shashi-04/22/23

AlAlkkoholoholnana masna jetramasna jetra

Hepatitis-20

Shashi-04/22/23

AlAlkoholna masna jetrakoholna masna jetra

Hepatitis-21

Shashi-04/22/23

Virusna infekcijaVirusna infekcija AsAsimptomstska imptomstska // Kliconoštvo Kliconoštvo AAkkututnini hepatitis hepatitis HroničniHronični hhepatitisepatitis

Hronični perzistentni hepatitisHronični perzistentni hepatitis (CPH) (CPH) Hronični aktivni hepatitisHronični aktivni hepatitis (CAH) (CAH)

Fulminantni hepatitis (dovodi do Fulminantni hepatitis (dovodi do insuficijencije jetre u toku 2-3 nedelje, insuficijencije jetre u toku 2-3 nedelje, nastaje reaktivacijom hroničnog ili akutni nastaje reaktivacijom hroničnog ili akutni hepatitis može imati takav tok) hepatitis može imati takav tok)

CiroCiroza (sinonim za za (sinonim za end-stage liver diseaseend-stage liver disease) ) HepatocelularHepatocelularnini kkarcinomarcinom

Hepatitis-22

Shashi-04/22/23

VirVirusniusni hhepatitis: epatitis: MiMikkrobiologrobiologijaija

VirusVirus Hep-AHep-A Hep-BHep-B Hep-CHep-C

agenagenss ssRNAssRNA dsDNAdsDNA ssRNAssRNA

Transm.Transm. FeFekko-oralo-oral ParenteraParenterall

ParenteraParenterall

KliconoštvKliconoštvoo

NNee 0.1-1.0%0.1-1.0% 0.2-1.0%0.2-1.0%

Hronični Hronični hepatitishepatitis

NNee 5-10%5-10% >50%>50%

Hepatitis-23

Shashi-04/22/23

CIROZACIROZA

je patološki definisan entitet sa je patološki definisan entitet sa čitavim spektrom kliničkih čitavim spektrom kliničkih manifestacijamanifestacija..

je je završni stadijum mnogih tipova završni stadijum mnogih tipova hroničnog oštećenja jetrehroničnog oštećenja jetre..

Hepatitis-24

Shashi-04/22/23

CIROZACIROZA

Glavne patološke karakteristikeGlavne patološke karakteristike reflektuju reflektuju ireverzibilno hronično ireverzibilno hronično oštećenje parenhima praćeno oštećenje parenhima praćeno fibrozom i formiranjem fibrozom i formiranjem regenerativnih nodusaregenerativnih nodusa. .

Hepatitis-25

Shashi-04/22/23

CIROZACIROZA

Mikroskopski, uočava se nekroza Mikroskopski, uočava se nekroza hepatocitahepatocita, , kkolapsolaps retikulinske potke retikulinske potke sa subsekvetnim stvaranjem sa subsekvetnim stvaranjem depozita vezivnog tkivadepozita vezivnog tkiva, distor, distorzijom zijom vaskularnog koritavaskularnog korita, nodular, nodularnom nom regeneracijom preostalog parenhimaregeneracijom preostalog parenhima. .

Hepatitis-26

Shashi-04/22/23

CirozaCiroza

Hepatitis-27

Shashi-04/22/23

CIROZCIROZAA Centralni događaj u cirozi je razvoj Centralni događaj u cirozi je razvoj

fibroze usled fibroze usled aktivacije stelatnih aktivacije stelatnih ćelijaćelija. .

Aktivacija ovih ćelija nastaje pod uticajem Aktivacija ovih ćelija nastaje pod uticajem faktora koji se oslobađaju iz hepatocita i faktora koji se oslobađaju iz hepatocita i KKupfferupffer-ovih ćelija-ovih ćelija

AkAkttivisaneivisane stelatne ćelije dobijaju izgled stelatne ćelije dobijaju izgled mimiofibroblasofibroblasta i pod uticajemta i pod uticajem c ciitokintokina, kaoa, kao što je transformišući faktor rasta (engl.što je transformišući faktor rasta (engl. transforming growth factortransforming growth factor, , TGF) -TGF) -, , produprodukuje kolagen tip Ikuje kolagen tip I. .

Precizno, momenat kada fibroza postaje Precizno, momenat kada fibroza postaje ireverzibilna, nije lako odreditiireverzibilna, nije lako odrediti. .

Hepatitis-28

Shashi-04/22/23

Hepatitis-29

Shashi-04/22/23

STELATNE ĆELIJESTELATNE ĆELIJE

Hepatitis-30

Shashi-04/22/23

STELATNE ĆELIJESTELATNE ĆELIJE : : ““aktivacijaaktivacija””

Hepatitis-31

Shashi-04/22/23

STELATNE ĆELIJE (HSC)STELATNE ĆELIJE (HSC)

STELATNE ĆELIJESTELATNE ĆELIJE

FibrinogenezaFibrinogenezasintezasinteza ECM ECM

PortalPortalnana H Hiipertenpertenzijazijakkontraontrakcijakcija HSC HSC

ENDOT/NO

Hepatitis-32

Shashi-04/22/23

Normalna Jetra Cirotična jetra

aktivacija HSC & Fibrogenza

VazokonstriktorVazodilator Vazokonstriktor>> VasodilatorHSC ET1 , ET Receptor Sinusoidne EC ET1 NO ET1 , NO Splanhnične & ET1 NO ET1 , NO Sistemske EC

Hepatitis-33

Shashi-04/22/23

Hepatitis-34

Shashi-04/22/23

PortalPortalnana H Hiipertenpertenzijazija

IHVR Splanh.Splanh.VazodilatacijaVazodilatacija

SplanhniSplanhničnačna Va Vazzodilatationodilatation SplanhSplanh.. EC NO EC NO Δ P = Q x R, Δ P = Q x R, kompenz.kompenz. Meh Meh.. PortoSystemPortoSystemskiski Shunt Shunt

• PortalPortalnana H Hiipertenpertenzijazija iniiniciranacirana IHVR (R) IHVR (R) pogoršava se sapogoršava se sa splanh.protokasplanh.protoka (Q)(Q)

Hepatitis-35

Shashi-04/22/23

Portal Hypertension Hyperdynamic Circulation: SVR, CO, BP, Blood Flow

Decompensation

IHVR Splanchnic Vasodilatation

Systemic Vasodilatation

SNS activationRAAS activation ADH

Salt & Water Retention

Ascites

Endotheliopathy Endotheliopathy (Splanchnic & Systemic NO

(Splanchnic & Systemic NO))SNS & RAAS activation

SNS & RAAS activationAscitesAscites

Liver Fibrosis Liver Cirrhosis s Ascites

Liver Cirrhosis c Ascites

Refractory Ascites

HRS

HSC activation HSC activation (Intrahepatic ET(Intrahepatic ET/NO/NO))

Hepatitis-36

Shashi-04/22/23

CIROZACIROZA Shodno etioloShodno etiološkim i morfološkim kriterijumima ciroza škim i morfološkim kriterijumima ciroza

se može klasifikovati na:se može klasifikovati na: alkoholnualkoholnu ((LaennecLaennec-ova-ova ciro ciroza, za, najčešći uzrok, najčešći uzrok, >> 50% svih 50% svih

cirozaciroza)) ; ;

posthepatičnuposthepatičnu ( (postnekrotičnupostnekrotičnu) kojoj uzrok nije poznat ) kojoj uzrok nije poznat ((kkriptogena, 10% svih ciroza) ili nastaje kao rezultat riptogena, 10% svih ciroza) ili nastaje kao rezultat prethodne virusne infekcije (25-75% svih posthepatičnih) ili prethodne virusne infekcije (25-75% svih posthepatičnih) ili autoimunskog oštećenja jetre;autoimunskog oštećenja jetre;

bilijarnubilijarnu (prolongirana obstrukcija intra- ili ekstrahepatičnog bilijarnog sistema);

kardijalnukardijalnu (desnostrana kongestivna srčana insuficijencija)(desnostrana kongestivna srčana insuficijencija)

metaboličku, hereditarnu ili izazvanu lekovimametaboličku, hereditarnu ili izazvanu lekovima (ami(amiodaroodaron, oralni kontraceptivi, pirolidizinski alkaloidi i n, oralni kontraceptivi, pirolidizinski alkaloidi i antineoplastični agensi)antineoplastični agensi)

Hepatitis-37

Shashi-04/22/23

CIROZACIROZA

Kliničke karakteristike Kliničke karakteristike odraodražavaju žavaju morfološke promene, reflektuju težinu morfološke promene, reflektuju težinu oštećenja jetre, oštećenja jetre, a ne etiologijua ne etiologiju oboljenja koje je dovelo do cirozeoboljenja koje je dovelo do ciroze. .

Hepatitis-38

Shashi-04/22/23

CIROZACIROZA Gubitak hepatocitaGubitak hepatocita različiti različiti

metabolički poremećaji, edem,metabolički poremećaji, edem, kkoagulopatoagulopatijaija, , žutica;žutica;

FFibroibrozaza i distorzija vaskularnog i distorzija vaskularnog koritakorita p poortalne hipertenzije i njenih rtalne hipertenzije i njenih sekvela, uključujući ezofaringsne sekvela, uključujući ezofaringsne varikozitete i splenomvarikozitete i splenomeegalijugaliju. .

Gubitak hepatocitaGubitak hepatocita ((hepatocelularne) insuficijencije + hepatocelularne) insuficijencije + portalna hipertenzija portalna hipertenzija aascites scites ii hepatihepatičnačna ence encefalopatijafalopatija

Hepatitis-39

Shashi-04/22/23

CIROZACIROZAMETABOLIMETABOLIČKI POREMEĆAJIČKI POREMEĆAJIPoremećaji u metabolizmu Poremećaji u metabolizmu ugljenih hidrataugljenih hidrata hiperglikemijahiperglikemija nastajnastajee zbog zbog uklanjanja uklanjanja

glukoze iz krviglukoze iz krvi (normaln (normalnaa jetr jetraa uklanja 50% apsorbovane uklanja 50% apsorbovane glukoze), naročito onda kada postoji i portalna hipertenzija glukoze), naročito onda kada postoji i portalna hipertenzija ((portalna krv zaobilazi jetruportalna krv zaobilazi jetru)). .

[[Za nastanak poremećaja značajna je i činjenica da se u Za nastanak poremećaja značajna je i činjenica da se u jetri inaktivijetri inaktivišušu insulin insulin (jednim prolaskom kroz jetru uništi (jednim prolaskom kroz jetru uništi se 50% aktivnosti insulina izlučenog u pankreasnu venuse 50% aktivnosti insulina izlučenog u pankreasnu venu i i glukagonglukagon pri hepatocelularnim oštećenjima postoji pri hepatocelularnim oštećenjima postoji hiperinsulinemijahiperinsulinemija, ali se zbog , ali se zbog hiperglukagonemijahiperglukagonemija, , razvijarazvija i i neosetljivost na delovanje insulina neosetljivost na delovanje insulina ]]. .

Pri teškim oštećenjima ćelija jetrePri teškim oštećenjima ćelija jetre mo možže se pojaviti e se pojaviti i i hipoglikemijahipoglikemija zbog zbog zaliha glikogenazaliha glikogena, poremećene , poremećene glikogenolize i glikogenolize i poremećaja u glukoneogeneziporemećaja u glukoneogenezi (posebno u (posebno u alkoholnoj cirozi jer alkohol i direktno koči sintezu glukoze alkoholnoj cirozi jer alkohol i direktno koči sintezu glukoze iz aminokiselina, glicerola i laktata).iz aminokiselina, glicerola i laktata).

Hepatitis-40

Shashi-04/22/23

CIROZACIROZA

METABOLIMETABOLIČKI POREMEĆAJIČKI POREMEĆAJIPoremećaji metabolizma lipidaPoremećaji metabolizma lipida U bolestima jetre dolazi i do U bolestima jetre dolazi i do nakupljanja masti nakupljanja masti

u ćelijama jetreu ćelijama jetre ( (masna degeneracijamasna degeneracija), zbog ), zbog smanjene sinteze apoproteinasmanjene sinteze apoproteina i i nemogućnosti izlučivanja masnih kiselinanemogućnosti izlučivanja masnih kiselina koje se u koje se u

ćelijama jetre esterifikuju u trigliceridećelijama jetre esterifikuju u trigliceride i i u formi u formi lipoproteinalipoproteina izlučuju ( izlučuju ( tim pre što je i povećano tim pre što je i povećano stvaranje masnih kiselina u organizmustvaranje masnih kiselina u organizmu, , zbog niza zbog niza hormonskih promena: povećanje koncentracije hormonskih promena: povećanje koncentracije glukagona u krvi, neosetljivost na delovanje insulina).glukagona u krvi, neosetljivost na delovanje insulina).

Hepatitis-41

Shashi-04/22/23

CIROZACIROZAMETABOLIMETABOLIČKI POREMEĆAJIČKI POREMEĆAJIPoremećaji metabolizma lipidaPoremećaji metabolizma lipida

UU bolestima jetre nastaje i bolestima jetre nastaje i poremećaj poremećaj metabolizma holesterolametabolizma holesterola ( (jetra sintetiše velike jetra sintetiše velike količinekoličine holesterol holesterolaa ii fosfolipida)fosfolipida).. Jednim Jednim delom, oni se, u formi lipoproteina, stavljaju na delom, oni se, u formi lipoproteina, stavljaju na raspolaganje organizmuraspolaganje organizmu. . Ostatak se ekskretuje Ostatak se ekskretuje putem žuči kao holesterol ili, nakon konverzije, putem žuči kao holesterol ili, nakon konverzije, kao žučne kiselinekao žučne kiseline)) – javlja se – javlja se hiperholesterolemijahiperholesterolemija, , a a pojavljuje se pojavljuje se patološki lipoprotein Xpatološki lipoprotein X (ubrzava nastanak (ubrzava nastanak ateroskleroze).ateroskleroze).

Hepatitis-42

Shashi-04/22/23

CIROZACIROZA

METABOLIMETABOLIČKI POREMEĆAJIČKI POREMEĆAJIPoremećaji metabolizma proteinaPoremećaji metabolizma proteina Pri oštećenju ćelija jetre dolazi i do Pri oštećenju ćelija jetre dolazi i do

sinteze većine proteinasinteze većine proteina koji se sintetišu u koji se sintetišu u ćelijama jetrećelijama jetre, , bilo da su potrebni za bilo da su potrebni za normalnu funkciju samih ćelija jetre (npr. normalnu funkciju samih ćelija jetre (npr. transferin)transferin),, ili da se izlučuju u cirkulaciju (npr. ili da se izlučuju u cirkulaciju (npr. albumin, faktoralbumin, faktorii koagulacije, komplement, koagulacije, komplement, apoprotein, tzv. belančevinapoprotein, tzv. belančevinee akutne faze). akutne faze).

Hepatitis-43

Shashi-04/22/23

CIROZACIROZAMETABOLIMETABOLIČKI POREMEĆAJIČKI POREMEĆAJIPoremećaji metabolizma proteinaPoremećaji metabolizma proteina S obzirom da osmotska koncentracija S obzirom da osmotska koncentracija

plazme zavisi od koncentracije albumina, toplazme zavisi od koncentracije albumina, to hipoalbuminemijahipoalbuminemija u cirozi jetre dovodi do u cirozi jetre dovodi do koloidno-osmotskog pritiska plazme i koloidno-osmotskog pritiska plazme i razvoja razvoja generalizovanih edemageneralizovanih edema, , štošto doprinosi doprinosi i i razvoju ascitesarazvoju ascitesa. .

AAlbumin je valbumin je važžan i transportni protein za an i transportni protein za neke supstance koje su relativno neke supstance koje su relativno nerneraastvorljive u vodi (nekstvorljive u vodi (nekii hormon hormonii, lekov, lekovii, , masne kiseline, metalmasne kiseline, metalii, triptofan, bilirubin , triptofan, bilirubin iitd.td.). ).

Hepatitis-44

Shashi-04/22/23

AscitAscites ues u cciriroziozi

Hepatitis-45

Shashi-04/22/23

AscitAscitees s uu cciroirozizi

Hepatitis-46

Shashi-04/22/23

CIROZACIROZAMETABOLIMETABOLIČKI POREMEĆAJIČKI POREMEĆAJIPoremećaji metabolizma Poremećaji metabolizma

proteinaproteina S obzirom da se u jetri sintetiše S obzirom da se u jetri sintetiše

većina faktora koagulacije i inhibitora većina faktora koagulacije i inhibitora koagulacije i fibrinolize, to se pri koagulacije i fibrinolize, to se pri hepatocelularnim oštećenjima mogu hepatocelularnim oštećenjima mogu očekivati i poremećaji u koagulaciji očekivati i poremećaji u koagulaciji krvi. krvi.

Hepatitis-47

Shashi-04/22/23

CIROZACIROZAMETABOLIMETABOLIČKI POREMEĆAJIČKI POREMEĆAJIPoremećaji metabolizma proteinaPoremećaji metabolizma proteina VVitamin Kitamin K – – jetrajetra gama-gama-

kkarboarboksiksiglutamiglutaminskanska kiselinakiselina – – za za koagulacione faktorekoagulacione faktore II, VII, IX, X II, VII, IX, X. .

CirozaCiroza se prvo sinteza f se prvo sinteza faakktortoraa VII VII defe defekt u spoljašnjem putu koagulacijekt u spoljašnjem putu koagulacije, , nenormalno protrombinsko vreme (nenormalno protrombinsko vreme (PTPT)). . ((u u teškoj insuficijenciji pogođena oba putateškoj insuficijenciji pogođena oba puta))..

Hepatitis-48

Shashi-04/22/23

CIROZACIROZAMETABOLIMETABOLIČKI POREMEĆAJIČKI POREMEĆAJIPoremećaji metabolizma Poremećaji metabolizma

proteinaproteina U teškim oštećenjima jetre U teškim oštećenjima jetre remeti se remeti se

i metabolizam aminokiselinai metabolizam aminokiselina, te , te dolazi do dolazi do aminoacidemijeaminoacidemije (povećanja količine slobodnih (povećanja količine slobodnih aminokiselina u krvotoku) i aminokiselina u krvotoku) i aminoacidurijeaminoacidurije. .

Hepatitis-49

Shashi-04/22/23

CIROZACIROZAPORTALNA PORTALNA EENCENCEFALOPATIJAFALOPATIJA je neuropsihijatrijski sindrom koji se javlja u je neuropsihijatrijski sindrom koji se javlja u

uznapredovaloj bolesti jetreuznapredovaloj bolesti jetre i koji i koji u u najbnajblažlažem obliku, karakteriše napetost, em obliku, karakteriše napetost, razdrarazdražžljivost ili apatija, a sa razvojemljivost ili apatija, a sa razvojem bolesti bolesti dolazi i do mentalnih poremećaja, pojave dolazi i do mentalnih poremećaja, pojave tremora ruku u vidu lepršanja (tremora ruku u vidu lepršanja (asteriksisasteriksis) i ) i konačno, portalne kome i smrti.konačno, portalne kome i smrti.

Smatra se da pSmatra se da portosistemski ortosistemski shunshuntt štetnih štetnih substanci ima važnu ulogu u substanci ima važnu ulogu u neurotoksičnneurotoksičnoosti.sti.

Hepatitis-50

Shashi-04/22/23

CIROZACIROZAEENCEFALOPATIJANCEFALOPATIJA Toksini kojima se pripisuje značaj u razvoju Toksini kojima se pripisuje značaj u razvoju

portalne encefalopatije uključuju:portalne encefalopatije uključuju: Amonijak Amonijak (najznačajnija uloga)(najznačajnija uloga), , fenol, fenol, tioli,tioli, merkaptanimerkaptani masne kiseline kratkih lanacamasne kiseline kratkih lanaca moguće citokini i bakterijski endotoksini. moguće citokini i bakterijski endotoksini. enteralna produkcija gama-aminobuterne kiseline (GABA) enteralna produkcija gama-aminobuterne kiseline (GABA)

i endogeni benzodiazepini (BZP), mada se smatra da i endogeni benzodiazepini (BZP), mada se smatra da promene GABA-receptorom–posredovane promene GABA-receptorom–posredovane neurotransmisije imaju ulogu u razvoju portalne neurotransmisije imaju ulogu u razvoju portalne encefalopatije iz drugih razloga. (Masivna inhibicija encefalopatije iz drugih razloga. (Masivna inhibicija kortikalne funkcije zbog ekscesne GABA-ergijske kortikalne funkcije zbog ekscesne GABA-ergijske signalizacije, smatra se jednim od uzroka portalne signalizacije, smatra se jednim od uzroka portalne encefalopatije). encefalopatije).

Male volantilne molekule odgovorne za fetor hepaticus

Hepatitis-51

Shashi-04/22/23

Mozak

Jetra

Toksični N2 metabolitiiz creva

Portalni sistemski shunt

PatogenePatogenezaza Hepati Hepatične čne EnceEncefalopatijefalopatije

Hepatitis-52

Shashi-04/22/23

CIROZACIROZAENCEFALOPATIJAENCEFALOPATIJAU U jetrjetrii amonijakamonijak nastaje nastaje oksidativnom dezaminacijom oksidativnom dezaminacijom

aminokiselinaaminokiselina dolazi u jetru i dolazi u jetru i krvotokimkrvotokim iz iz debelog debelog

crevacreva (gde nastaje iz (gde nastaje iz ureeuree delovanjem delovanjem bakterijskih ureaza) i bakterijskih ureaza) i tankog crevatankog creva (u (u kojem nastaje razlaganjem proteina, tj. kojem nastaje razlaganjem proteina, tj. dezaminacijom aminokiselina). dezaminacijom aminokiselina).

Neznatne količine amonijaka dolaze u Neznatne količine amonijaka dolaze u jetru jetru iz bubregaiz bubrega (gde nastaje dezaminacijom (gde nastaje dezaminacijom glutamina) i glutamina) i mišićamišića. .

Hepatitis-53

Shashi-04/22/23

CIROZACIROZAENCEFALOPATIJAENCEFALOPATIJAAmonijakAmonijak u jetriu jetri ulazi u ulazi u Krebs-Hanseleit-ov ciklusKrebs-Hanseleit-ov ciklus i i detoksikuje se u detoksikuje se u ureuureu ureaurea nasta nastalala u Krebs-Hanseleit-ovom ciklusu u Krebs-Hanseleit-ovom ciklusu većinom se izlučuje većinom se izlučuje putem bubregaputem bubrega, a samo , a samo manjim delom (25%) manjim delom (25%) difunduje u crevodifunduje u crevo, , hidrolizuje se do amonijaka i resorbuje.hidrolizuje se do amonijaka i resorbuje.

Manja količina Manja količina rezidualnog rezidualnog amonijakaamonijaka iz iz sinusoidasinusoida, uz učešće , uz učešće glutamin sintazeglutamin sintaze iz iz perisinusoidnih hepatocita,perisinusoidnih hepatocita, sa sa glutaminskom glutaminskom kiselinomkiselinom gradi gradi glutaminglutamin, a azot iz glutamina , a azot iz glutamina učestvuje u sintezi nekoliko vaučestvuje u sintezi nekoliko važžnih jedinjenja, nih jedinjenja, npr. purina, i amino-šećera.npr. purina, i amino-šećera.

Hepatitis-54

Shashi-04/22/23

CIROZACIROZA ENCEFALOPATIJAENCEFALOPATIJA Akutna neurotoksičnost Akutna neurotoksičnost amonijaka amonijaka bi se bi se

mogla povezati sa mogla povezati sa aktivacijom aktivacijom glutamatnih receptora glutamatnih receptora NN-metil-D--metil-D-aspartat (NMDA) tipaaspartat (NMDA) tipa. .

Aktivacija dovodi do Aktivacija dovodi do C intracelularnog C intracelularnog Ca++ i posledične aktivacije protein Ca++ i posledične aktivacije protein kinaze C (PKC) i kalcineurin-zavisne kinaze C (PKC) i kalcineurin-zavisne aktivacije Na/K ATPaze. aktivacije Na/K ATPaze.

Osim toga, izgleda da amonijak stimuliše Osim toga, izgleda da amonijak stimuliše preuzimanje L-arginina od strane neurona preuzimanje L-arginina od strane neurona i i ekspresije nNOS, mada uloga NO u ekspresije nNOS, mada uloga NO u portalnoj encefalopatiji nije još uvek jasna. portalnoj encefalopatiji nije još uvek jasna.

Hepatitis-55

Shashi-04/22/23

CIROZACIROZAENCEFALOPATIJAENCEFALOPATIJA Ranije se smatralo daRanije se smatralo da amonijak u mozgu "krade" amonijak u mozgu "krade"

supstrat iz Krebs-ovog ciklusa (reaguje sa a-supstrat iz Krebs-ovog ciklusa (reaguje sa a-ketoglutarnom kiselinom stvarajući glutaminsku ketoglutarnom kiselinom stvarajući glutaminsku kiselinu i glutamat), te na taj način smanjuje kiselinu i glutamat), te na taj način smanjuje stvaranje energije u mozgustvaranje energije u mozgu i dovodi do smrti i dovodi do smrti neurona (danas se zna da se na ovaj način neurona (danas se zna da se na ovaj način smanjuje intracelularna koncentracija ATP, ali ne smanjuje intracelularna koncentracija ATP, ali ne dovoljno da izazove smrt neurona)dovoljno da izazove smrt neurona)

Međutim, Međutim, ekscesna aktivacijaekscesna aktivacija NMDA NMDA receptorreceptora može da dovede do smrti neurona a može da dovede do smrti neurona i ovaj mehanizam se smatra potencijalno i ovaj mehanizam se smatra potencijalno odgovornim za nastanak portalne odgovornim za nastanak portalne encefalopatijeencefalopatije. .

Hepatitis-56

Shashi-04/22/23

CIROZACIROZAPOREMEĆAJI METABOLIZMA POREMEĆAJI METABOLIZMA

HORMONAHORMONAU cirozi jetre, pored poremećaja u U cirozi jetre, pored poremećaja u

metabolizmu metabolizmu insulina i glukagonainsulina i glukagona,, se se katabolizam hormona katabolizam hormona

štitaste štitaste žžlezdelezde (me (međđutimutim, , s s obzirom da je obzirom da je i konverzija T4 u T3, i konverzija T4 u T3, te da su koncentracije T4, rT3 i TSH te da su koncentracije T4, rT3 i TSH čak povećane, pacijenti su većinom čak povećane, pacijenti su većinom eutireoidni), eutireoidni),

Hepatitis-57

Shashi-04/22/23

POREMEĆAJI METABOLIZMA POREMEĆAJI METABOLIZMA HORMONAHORMONA

se se katabolizam i hormona kore katabolizam i hormona kore nadbubreganadbubrega, ali se kliničke manifestacije , ali se kliničke manifestacije Cushingov-og sindroma retko javljaju Cushingov-og sindroma retko javljaju (zbog inhibicije lučenja glukokortikoida (zbog inhibicije lučenja glukokortikoida mehanizmom negativne povratne sprege), mehanizmom negativne povratne sprege), dok se kliničke manifestacije dok se kliničke manifestacije hiperhiperaldosteronizma češće vialdosteronizma češće viđđaju (jer aju (jer lučenje biva stimulisano smanjenjem lučenje biva stimulisano smanjenjem volumena krvi prelaskom tečnosti, zbog volumena krvi prelaskom tečnosti, zbog hipoalbuminemije, u ekstravaskularni hipoalbuminemije, u ekstravaskularni prostor).prostor).

Hepatitis-58

Shashi-04/22/23

POREMEĆAJI METABOLIZMA POREMEĆAJI METABOLIZMA HORMONAHORMONA

ZZbog nemogućnosti bolesne jetre da bog nemogućnosti bolesne jetre da inaktivira inaktivira polne hormonepolne hormone, u , u bolesnika oba pola sa cirozom jetre bolesnika oba pola sa cirozom jetre (specijalno u onih sa alkoholnom (specijalno u onih sa alkoholnom cirozom) često se javljaju znacicirozom) često se javljaju znaci hipogonadizmahipogonadizma, a u , a u muškaraca i muškaraca i znaci feminizacijeznaci feminizacije (zbog povišenja (zbog povišenja koncentracije estrogena)koncentracije estrogena)

Hepatitis-59

Shashi-04/22/23

GGinekomastija u ciroziinekomastija u cirozi

Hepatitis-60

Shashi-04/22/23

CIROZACIROZA POREMEĆAJI DETOKSIFIKACIONE FUNKCIJEPOREMEĆAJI DETOKSIFIKACIONE FUNKCIJE Zbog Zbog smanjene količine enzima koji učestvuju smanjene količine enzima koji učestvuju

u procesu detoksikacije ksenobiotikau procesu detoksikacije ksenobiotika, u , u bolesnika sa hepatocelularnim oštećenjem bolesnika sa hepatocelularnim oštećenjem smanjena je inaktivacija i izlučivanje lekovasmanjena je inaktivacija i izlučivanje lekova (a kada do(a kada dođđe do razvoja portalne hipertenzije oni e do razvoja portalne hipertenzije oni potpuno zaobilaze jetru, te neizmenjeni stipotpuno zaobilaze jetru, te neizmenjeni stižžu u u u različite delove organizma). različite delove organizma).

Osim toga, zbog hipoalbuminemije menja se odnos Osim toga, zbog hipoalbuminemije menja se odnos izmedju količine leka vezanog za proteine i onog izmedju količine leka vezanog za proteine i onog nevezanog u korist nevezanog. Budući da količina nevezanog u korist nevezanog. Budući da količina nevezanog leka odrenevezanog leka određđuje terapijske, ali i toksičke uje terapijske, ali i toksičke efekte, efekte, povećava se mogućnost da lek deluje povećava se mogućnost da lek deluje toksičnotoksično..

Hepatitis-61

Shashi-04/22/23

CIROZACIROZAPOREMEĆAJI METABOLIZMA POREMEĆAJI METABOLIZMA

BILIRUBINABILIRUBINA Pri oštećenju ćelija jetre dolazi i do Pri oštećenju ćelija jetre dolazi i do

poremećaja u metabolizmu bilirubina poremećaja u metabolizmu bilirubina tako da dolazi do razvoja tako da dolazi do razvoja žžuticeutice (lat. (lat. icterusicterus))

Hepatitis-62

Shashi-04/22/23

Žutica (lat. icterus)Žutica (lat. icterus)POREMEĆAJI METABOLIZMA BILIRUBINAPOREMEĆAJI METABOLIZMA BILIRUBINA

Žuta prebojenost kože i beonjača (lat. Žuta prebojenost kože i beonjača (lat. sklera) usled hiperbilirubinemijesklera) usled hiperbilirubinemije

Hepatitis-63

Shashi-04/22/23

Žutica

Hepatitis-64

Shashi-04/22/23

Žutica

Hepatitis-65

Shashi-04/22/23

Bilirubin Bilirubin MetaboliMetabolizaza

mm•Krv•nekonjugovan & konjugovan

•Urine – Urobilinogen •Stolica – Sterkobilin

Hepatitis-66

Shashi-04/22/23

BilirubinBilirubin

TTri ri ooblika žuticeblika žutice

ŽUTICAŽUTICA(HHiiperbilirubinemiperbilirubinemijjaa)

PREHEPATIPREHEPATIČNAČNAHemoliza

HEPATIHEPATIČNAČNAHepatitis

(ćel. nekroza + obst.)

POSTHEPATIPOSTHEPATIČNAČNAObstrukcija

(konkrementi, tumori)

*** Nekonjugovan Mešan ***Konjugovan

POREMEĆAJI METABOLIZMA BILIRUBINAPOREMEĆAJI METABOLIZMA BILIRUBINA

Hepatitis-68

Shashi-04/22/23

BilirubinBilirubin

DireDirektanktan BilirubinBilirubin konjugovankonjugovan solubsolubilanilan uu H H22OO 0-20% 0-20% u plazmiu plazmi

InIndiredirektanktan BilirubinBilirubin nnekonjugovanekonjugovan nesolnesoluubilan u Hbilan u H22OO 80-100% 80-100% u plazmiu plazmi

Hepatitis-69

Shashi-04/22/23

CirCiroza –oza –kliničke kliničke

karakteristikekarakteristike

Funkcijski testoviFunkcijski testovi::CIROZACIROZA

Hepatitis-71

Shashi-04/22/23

FFuunkcijski testovinkcijski testovi

SSiintentezaza ? ? ukupniukupni protein proteinii & albumin & albumin ; abnormal; abnormalno no PTPT

ObstruObstrukcijakcija ? ? alkalna falkalna fosfatazaosfataza & bilirubin & bilirubin

Direktno Direktno ooštećenje štećenje hepatocitahepatocita: : ALT & AST ALT & AST susu DRAMATI DRAMATIČNO ČNO .. alkalna falkalna fosfatazaosfataza umereno umereno ..

Hepatitis-72

Shashi-04/22/23

CIROZACIROZAPortalna hipertenzijaPortalna hipertenzija kada je vrednost portalnog pritiska kada je vrednost portalnog pritiska

>10 mmHg>10 mmHg. . Osim u cirozi jetre, Osim u cirozi jetre, portalna portalna

hipertenzijahipertenzija se javlja ako do se javlja ako dođđe do e do razvoja portrazvoja portalalne tromboze, ne tromboze, konstricijskog perikarditisa, ali konstricijskog perikarditisa, ali ii u u shistosomijazi, sarkoidozi. shistosomijazi, sarkoidozi.

Hepatitis-73

Shashi-04/22/23

CIROZACIROZA Kada se Kada se portalni pritisak pribliportalni pritisak približži vrednosti od i vrednosti od

1155 mmHg mmHg, počinje da se stvara , počinje da se stvara kolateralni kolateralni krvotokkrvotok. . hepatopetalnhepatopetalnii ( (kolateralekolaterale zaobilaze okludovanu venu zaobilaze okludovanu venu

i krv dovode u jetrui krv dovode u jetru) i) i hepatofugalnhepatofugalnii [[kolateralekolaterale zaobilaze jetru i krv zaobilaze jetru i krv

odvode u sistemsku cirkulacijuodvode u sistemsku cirkulaciju]] odsustvo valvula u sistemu vene porte olakšava retrogradni --odsustvo valvula u sistemu vene porte olakšava retrogradni --

hepatofugalni tok krvi u smeru od visokog ka niskom pritisku. hepatofugalni tok krvi u smeru od visokog ka niskom pritisku. Glavni kolateralni tokovi uključuju Glavni kolateralni tokovi uključuju

vene locirane vene locirane oko kardioezofagusne spojniceoko kardioezofagusne spojnice ( (esofagusni esofagusni varikozitetivarikoziteti), ),

rektumarektuma ( (hemoroidihemoroidi), ), retroperitonealnog prostora i falciformnog ligamenta jetreretroperitonealnog prostora i falciformnog ligamenta jetre - -

periumbilikalne kolaterale. (Periumbilikalne kolaterale imaju izgled periumbilikalne kolaterale. (Periumbilikalne kolaterale imaju izgled uvijenih epigastričnih krvnih sudova koji zrače od umbilicusa u uvijenih epigastričnih krvnih sudova koji zrače od umbilicusa u pravcu ksifoidnog nastavka i rebara - pravcu ksifoidnog nastavka i rebara - caput medusaecaput medusae). ).

Hepatitis-74

Shashi-04/22/23

CIROZACIROZAkolateralekolaterale

Hepatitis-75

Shashi-04/22/23

PortaPortalnolno-s-siistemstemskeske anastomo anastomozeze: : ProminentProminentnene abdominal abdominalnene ven venee..

Hepatitis-76

Shashi-04/22/23

CIROZACIROZAPortalna hipertenzija - komplikacijePortalna hipertenzija - komplikacije NajvaNajvažžnijnijaa komplikacij komplikacija a == krvarenja iz krvarenja iz

proširenih kolateralnih vena (varikozitetproširenih kolateralnih vena (varikozitetaa) ) u ezofagusu i u ezofagusu i žželucuelucu ( (često neposrednii često neposrednii uzrok smrtiuzrok smrti))..

DDolazi olazi i i do razvoja do razvoja splenomegalije splenomegalije (zbog (zbog hronične pasivne kongestije uslovljene hronične pasivne kongestije uslovljene retrogradnim povećanjem pritiska u retrogradnim povećanjem pritiska u spleničnoj veni) i spleničnoj veni) i

ascitesaascitesa (za razvoj ascitesa pored (za razvoj ascitesa pored portalne hipertenzije, bitna je i portalne hipertenzije, bitna je i hipoalbuminemija zbog insuficijencije hipoalbuminemija zbog insuficijencije ćelija jetrećelija jetre))