1

Cirrhosis és májrák

Dr. Szalóki Tibor Ph.D.osztályvezető főorvosJávorszky Kórház, Vác

Gasztroenterológia

2

Cirrhosis számokban

6.000-8.000 ember halálát okozza évente hazánkban

A 4. leggyakoribb halálok Magyarországon

Kb. 1.000.000 ember betegségét okozza

Férfiakban 2x gyakoribb, mint nőkben

5-20 év alatt májrák kialakulásához vezet

A májcirrhosis irreverzíbilis állapot, hatékony terápiája nincs

3

A primer májrák legjelentősebb rizikófaktora:a májcirrhosis

A CIRRHOSIS ETIOLÓGIÁJA:

Hepatitis C

– 50 - 70% Európában és Észak- Amerikában

– 70% Japánban

– 20% Ázsia egyéb területein és Afrikában

Hepatitis B

– 70% Ázsia egyéb területein és Afrikában

– 10 - 20% Európában és Észak- Amerikában

– 10 - 20% Japánban

Alkohol

– 10%- 20%

Egyéb ok: nem alkoholos zsirmáj, autoimmun hepatitis, biliaris cirrhosis, környezeti carcinogének és metabolikus betegségek– Megközelitőleg 10%-ban

Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:1907–17

4

A Hepatocellularis carcinoma (HCC) komplex patogenezise

A HCC patogenezise

soktényezős 1,2

– Hepatitis vírus infekció

– Immunrendszer rendellenességei

– Toxinok (alkohol,aflatoxin, peszticidek)

A májrákos betegek 85 %-ánál a betegség hátterében cirrhosis áll

Krónikus májkárosodás

Hepatocita regeneráció

Cirrhosis

Genetikai változások

HCC

1. Coleman WB. Curr Mol Med 2003;3:573–588. 2. But DY, et al. World J Gastroenterol. 2008;14:1652–1656.

5

Cirrhosis osztályozása

Morfológia szerint

– Mikronoduláris (többnyire alkoholos eredetű)

– Makronoduláris (többnyire post hepatitis eredetű)

– Kevert göbös

Klinikai megjelenés szerint

– Latens

– Manifeszt

6

A cirrhosis diagnózisa

Fizikális vizsgálat– Icterus– Pók naevus– Caput medusae– Palmaris erythema– Splenomegalia– Ascites

Labor– GOT,GPT,LDH, ALP, GGT, Se-bi mérsékelt emelkedése a májsejt

károsodásra utal– Alacsony albumin, prothrombin, cholinesterase a csökkent

szintetizáló funkcióra utal Képalkotó vizsgálat Biopszia

7

Nem-alkoholos zsirmáj (steatohepatosis)

Jellemző klinikai kép és panaszok

– Obesitas, diabetes mellitus, magas vérnyomás

– Hasi UH-on echodús homogén kép, a zsírlerakódásból

Jellemző laborok

– Magas májenzimek (GOT, GPT), magas triglycerid, koleszterin

– Magas inzulin (inzulin rezisztencia)

– Egyéb kórképek kizárása

Prevalencia

– Folyamatosan növekszik, ahogyan az elhízás

Jellemző szövettan: nagycseppes zsíros degeneráció a májsejtekben

8

Gyomor

Leukaemia

Non-Hodgkinlymphoma

A májrák incidenciája és mortalitása Európában

Ferlay J, et al. Ann Oncol 2007;18:581–592.

A daganat incidenciája *

Esetszám

0 100,000 200,000 300,000 400,000

Larynx

Oesophagus

Ovarium

Máj

Pancreas

Bőr melanoma

Leukaemia

Vese

Szájüregi/pharynx

Non-Hodgkinlymphoma

Gyomor

Uterus

Hólyag

Tüdő

Colon és rectum

Prostata

Emlő

Daganatos mortalitás*

Halálozások száma

0 100,000 200,000 300,000

Larynx

Oesophagus

Ovarium

Máj

Pancreas

Bőr melanoma

Vese

Szájüreg/pharynx

Uterus

Hólyag

Tüdő

Colon ésrectum

Prostata

Emlő

*Becsült incidencia és mortalitás 2006-ban

48 000 új májrákos eset / év

46 000 májrákoshaláleset/ év

9

A májrák kialakulásának kockázati tényezői

Fertőzések:Hepatitis C krónikus infekció

Hepatitis B krónikus infekció

Hepatitis delta krónikus infekció

Metabolikus megbetegedések:Herediter haemochromatosis

Alfa-1-antitripszin deficiencia

Porphyria cutanea tarda

Herediter thyrosinaemia

Toxinok:Alkohol

Aflatoxin B1

Dohányzás (nem domináns rizikófaktor)

Hormonok:Anabolikus szteroidok

Ösztrogének

Orális fogamzásgátlás

Megelőző májbetegség:Bármely okból kialakult cirrhosis

Egyéb :„ Non alcoholic fatty liver disease=NAFLD”, non-alcoholic steatohepatitis=NASH

Egyes populációkban az elhízás és a diabetes mellitus

10

Tumor- surveillance

A HCC kezelésében figyelembe kell venni, hogy a legtöbb betegnél a daganat és a krónikus májbetegség együttesen fordul elő.

Mivel a HCC legfőbb rizikófaktora a cirrhosis, minden cirrhosisos betegnél ajánlott a szűrőprogramban való részvétel, tekintet nélkül az aetiologiára.

A legmegfelelőbb technika ehhez a képzett személyzet által végzett hasi ultrahang- vizsgálat.

A szűrést 6 havonta kell végezni, gyakoribb vizsgálat A szűrést 6 havonta kell végezni, gyakoribb vizsgálat magas HCC rizikó esetében sem szükséges.magas HCC rizikó esetében sem szükséges.

Peck-Radosavljevic M, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2009; epub ahead of print.

Forner A et al. Med Clin ( Barc) 2009 152 ( 7 ) : 272-286

11Sangiovanni A, et al. Gastroenterol 2004;126:1005–1014.

A HCC túlélése javítható a surveillance révén

HCC diagnózis óta eltelt idő( év )

10

Túl

élés

(%

)

100

0

75

50

25

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

1987–1991(n=52)

1992–1996(n=37)

1997–2001(n=23)

p=0.009 vs. 1987–1991p=0.018 vs. 1992–1996

12

Yang et al: Factors That Affect Risk for Hepatocellular Carcinoma and Effects of Surveillance

Clinical Gastroenterology and Hepatology 2011; 9:617–623

Új publikáció a májrák surveillance-ról

13

A vizsgálat felépítése

Retrospektív vizsgálat

Centrum: USA, Mayo Clinic, Rochester

n=460 beteg HCC diagnózissal

– 136 rendszeresen követett beteg és 307 kontroll

Aktív surveillance definíciója: ha a beteg legalább évente vagy annál gyakrabban hasi ultrahang, CT vagy MRI vizsgálaton esett át rendszeres időközönként.

Yang JD et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9 : 617-623

14

A HCC etiológiai tényezői

Betegszám 460

Átlagéletkor 62 év

Diagnózis a surveillance során 31 %-ban

HCVHCV 35,7%35,7%

AlkoholAlkohol 29,1%29,1%

HCV + alkoholHCV + alkohol 14,8 %14,8 %

HBV 9,1%

NAFLD 13,3%

15

A tumor kiterjedése a diagnóziskor

1 góc (medián)

3 cm legnagyobb átmérő

2 góc ( medián )

6 cm legnagyobb átmérő

Surveillance Nem volt surveillance

Yang JD et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9 : 617-623

16

A tumor jellemzői a diagnóziskor

10

35

4

20

37

80

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Érinvázió Metasztazis Milánói krit

kívül

Surveillance

Nem voltsurveillance

Betegek

%

p<001 minden változóra

Yang JD et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9 : 617-623

17

A HCC kezelési lehetőségei

31

69

Kuratív

Palliatív

Surveillance esetén (%)

Ha nem volt surveillance( %)

64

36

Kuratív

Palliatív

Transzplantáció és azt megelőző TACERezekcióHelyi abláció

TACE SorafenibSzupportív kezelés

18

Surveillance: a túlélési esélyek szignifikánsan jobbak

A rendszeresen ellenőrzött májbetegeknél

•A májrák korábbi stádiumban kerül felfedezésre

•Több lehetőség van a kuratív kezelésre

•Szignifikánsan hosszabb a túlélés

Yang JD et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9 : 617-623

19

A májrák klinikai tünetei

A betegek 40 %-a tünetmentes a diagnózis idején Általában előrehaladott állapotban ismerik fel Szokásos tünetek :

– Bizonytalan felső hasi fájdalom – Étvágytalanság– Fogyás– Fáradékonyság, rossz közérzet– Hőemelkedés– Tapintható májnagyobbodás v. májdaganat– Ascites– Sárgaság

A tünetek nem jellegzetesek, más májbetegség is okozhatja őket !

20

A HCC diagnosztikája

Kórtörténet és fizikális vizsgálat Májfunkciók Tumormarkerek ( AFP, CEA ) Hasi ultrahang- vizsgálat Hasi CT / MRI Különleges esetekben : máj angiográfia, ERCP, PET Áttét keresése : mellkas rtg, hasi UH, csont scan

Biopszia a gyanús gócból :– Vékonytű aspirációs cytológia– Core biopszia ( vastag szövethenger)– Laparoszkópia – Laparotomia– Intraoperativ ultrahang

21

AFP nem szűrővizsgálat!

Az AFP kiegészítő diagnosztikus eszköz

A HCC-k akár 40%-ában nincs fokozott AFP szintézis, azaz negatív lehet az AFP-teszt eredménye.Az állandó 400 ng/ml feletti AFP szint vagy az AFP gyors emelkedése utalhat HCC-re.Cholangiocarcinomában is magas lehet az AFP szint.Nyugati betegeknél kevéssé hasznos az AFP meghatározás

22

HCC diagnosztikája

Nem cirrhosisos betegben a HCC diagnózisát citológiai/hisztológiai vizsgálat alapján lehet csak kimondani. Cirrhoticus májban megjelenő góc diagnózisát –feltételezve a teljes körű dinamikus képalkotó módszerek elérhetőségét – nem invazív vizsgálatokeredményei alapján is fel lehet állítani. A HCC-re azartériás fázisban erőteljes kontrasztanyag-halmozás, artériás hipervaszkularizáció, a vénás fázisban a kontrasztanyag kiürülése jellemző.

(Bruix és mtsai: J Hepatol, 2001.35:421-430)

23

HCC diagnosztikai kritériumai (AASLD)

Cirrhoticus májban található göb UH vizsgálattal

Stabil >18–24 hó Növekszik

Surveillance ismét 6–12

havonta

Teendő a méret szerint

HCC-re nem diag.

Változó méret/ jelleg

Ismételt biopszia vagy ellenőrzés

Ismételt képalkotó vizsg./ biopszia

Más diagnózis

HCC-re diagnosztikus

<1 cm 1–2 cm >2 cm

Egy dinamikus képalkotó vizsgálat

Ismételt UH 3–4 havonta

Tipikus érrajzolat mk. vizsgálattal

Tipikus érrajzolat egy vizsgálattal

Atípusos érrajzolat mk. vizsgálattal

Atípusosérrajzolat

Tipikus érrajzolat egy dinamikus

vizsgálattal vagy AFP >200 ng/ml

HCC-ként kell kezelni

Biopszia

Két dinamikus képalkotó vizsgálat

–+

Bruix J, et al. Hepatology 2005;42:1208–1236.

24

25

26

A HCC komplex terápiája

Kuratív terápiák (korai stádiumban)

– Sebészi

• Májtranszplantáció

• Reszekció

– Intervenciós radiológiai kezelés

• Radiofrekvenciás ablatio (RFA)

• Percutan etanolos infiltracio (PEI)

Palliatív kezelések (előrehaladott stádiumban)

– Intervenciós radiológiai kezelés

• Transarterialis kemoembolizáció (TACE)

– Szisztémás kezelés

• Célzott terápia: Nexavar (Sorafenib) tabletta

Fontos a minél koraibb felfedezés, mert csak ekkor lehetséges a HCC kuratív terápiája

27

28

Alapellátás feladata

Veszélyeztetett cirrhosisban szenvedő személyek kiszűrése (hepatitisesek, elhízottak (BMI>30), rendszeresen nagyobb mennyiségű alkoholt fogyasztók)

A betegek rendszeres ellenőrzése, követése

– Fizikális vizsgálat

– 6 havonta h6 havonta hasi ultrahang vizsgálatasi ultrahang vizsgálat elvégzéseelvégzése

29

UH laborok túlterhelésének elkerülése

Megfelelő UH géppark Megfelelően képzett és érdekeltté tett vizsgálók Feleslegesen végeztetett UH vizsgálatok helyett Helyes időintervallumokban (szakmai ajánlások)

30

Klinikai farmakológiai vizsgálatok a Gastroenterológián

Háziorvos kollégák mint küldő orvosok szerepelhetnek és kívánatos is bevonásuk a gyógyszervizsgálatokba

31

Mi a haszna a betegnek a klinikai farmakológiai vizsgálatokból?

Saját egészségének visszaállítása Hozzáférés olyan kezelésekhez, melyek egyébként elérhetetlenek Ingyenes kezelés lehetősége, útiköltség térítéssel Hozzájárulás az egyetemes orvostudomány fejlődéséhez

32

Mi a haszna az orvosnak a klinikai farmakológiai vizsgálatokból?

Részvétel a gyógyszerek kifejlesztésében Egységes nemzetközi ajánlás alapján végzett szakmai munka és ennek ideális körülményeinek biztosítása Nemzetközi megmérettetés, ellenőrzés

Hozzáférés olyan kezelésekhez, melyek egyébként elérhetetlenek

Magyarországon végzett munkával, legalább arra az időre, azokra a betegekre átlag európai díjazás megtapasztalása (számla ellenében)

33

Köszönöm megtisztelő figyelmüket!