肝硬化 Cirrhosis of liver

肝硬化 Cirrhosis of liverCirrhosis of liver

浙江大学医学院附属第一医院浙江大学医学院附属第一医院厉有名厉有名

[email protected]@zju.edu.cn

病例分析病例分析

病史男性， 53岁，因“反复腹胀二十余天”入院。患者二十余天前无明显诱因下出现腹胀，自感腹部明显隆起，饭后腹胀情况加重，感小便量较前减少，偶有恶心及腹痛感，无发热畏寒，无肛门停止排气排便，无呕血黑便等不适。今为进一步诊治入住我院。

既往史、个人史、家族史等无殊。

查体查体 T 36.5°C P65bpm R 20bpm BP 124/65mmHg

神清，精神可，皮肤巩膜未见明显黄染，两肺呼吸音清，未及明显干湿啰音，心率可，律齐，未闻及明显瓣膜杂音，腹部明显膨隆，叩诊浊音，移动性浊音阳性，腹壁静脉无明显曲张，无压痛，无反跳痛，肝肋下未及，脾肋下 2.0cm ，下肢有轻度凹陷性水肿，神经系统病理征未引出。

辅助检查辅助检查血常规：白细胞计数 2.3×10E9/L ，血红蛋白 123g/

L ，红细胞计数 3.94×10E12/L ，血小板计数 60×10E9/L 。

生化：总蛋白 64.6g/L ，白蛋白 30.5g/L ，胆碱酯酶 3281U/L ，总胆红素 27.6μmol/L ，直接胆红素 15μmol/L ，间接胆红素 13μmol/L 。

凝血功能：国际标准化比值 1.41 ，活化部分凝血活酶时间 37.3 秒，凝血酶原时间 16.2 秒。

超敏 C反应蛋白 3.10mg/L ，红细胞沉降率测定 (ESR) ：血沉 6

术前四项：乙肝表面抗原阳性尿常规、大便常规、肿标、 ANA+ANCA 等无殊

影像学检查影像学检查胸片：心影及主动脉影改变，请结合临床右下胸膜改变

上腹部 B超：肝硬化，胆囊壁水肿，脾肿大，大量腹水。

门脉 B超：门静脉系流速减慢提示门脉高压。腹部增强 CT: 肝硬化、门脉高压、脾大、大量腹水。盆腔积液。慢性胆囊炎。

腹部 CT

腹水检验腹水检验腹水常规检查：清晰度清晰，外观黄色，李凡他试验阳性，红细胞 1500 ，白细胞 256 ，淋巴细胞 55 ，嗜中性细胞 45 。

总蛋白测定： 1.78g/L 。乳酸脱氢酶测定： 42.00U/L 。肿瘤标志物：甲胎蛋白定量自动法 10.5ng/ml ，癌胚抗原自动法＜ 0.50ng/ml ，糖抗原 125发光法 638.4U/ml 。

腺苷脱氨酶测定（腹水）： 2.0U/L 。脱落细胞：阴性

诊治情况诊治情况乙肝肝硬化肝功能失代偿期脾大腹水

入院后予以速尿 +安体舒通利尿，易善复护肝等对症支持治疗

DefinitionDefinition

Cirrhosis is the END result of hepatocellular inj

ury that leads to both fibrosis and nodular regen

eration through the liver.

Irreversible

!

IntroductionIntroduction

The clinical features of cirrhosis result from hep

atic cell dysfunction, portosystemic shunting and

portal hypertension.

临床表现为单一脏器病变、多系统受累 ; 以肝

功能损害和门脉高压为主要表现。

EtiologyEtiology

Hepatitis virus (HBV, HCV, HDV)Hepatitis virus (HBV, HCV, HDV)

Alcohol abuseAlcohol abuse

Biliary CirrhosisBiliary Cirrhosis

Toxic/Drug induced Toxic/Drug induced

Autoimmune diseasesAutoimmune diseases

Genetic/metabolic diseasesGenetic/metabolic diseases

Venous outflow obstructionVenous outflow obstruction

Chronic right-sided heart failureChronic right-sided heart failure

Cryptogenic (Cryptogenic ( 隐原性）隐原性） …… ……

NASH 肝硬化肝病相关死亡

亚急性肝衰竭 HCC 肝移植后复发

20-30% /10-15 年 30-40% /10 年

单纯性脂肪性肝病稳定不发展 ( 或好转 )大多数

17 ％ /5-10 年

10% 7 年40-60% /5-7 年

15-25 年 (3.4-5.1%) 25-35 年 (0.9-2%)

22-32 年 (0.3-0.5%)20-32 年 (1.2-3%)

McCullough AJ. Clin Liver Dis 2004;8:521.Alwis NMW. J Hepatol 2008:48:S104

脂肪性肝病 (NAFLD) 的结局

Pathology & pathophysiologyPathology & pathophysiology

Micronodular ( 大结节性 )

alcoholic liver disease

3~5mm, ≯510mm3~5mm, ≯510mm

Macronodular ( 小结节性 ) viral liver disease

10~50mm10~50mm Mixed forms ( 混合性 )

Histologic ClassificationHistologic Classification


LiverLiver

广泛肝细胞广泛肝细胞变性坏死变性坏死

再生结节再生结节

肝内纤维化肝内纤维化门静脉高压门静脉高压肝内血液肝内血液

循环紊乱循环紊乱

Mechanisms of hepatic fibrosisMechanisms of hepatic fibrosis

肝细胞炎症坏死→单核巨噬细胞系统→细胞因肝细胞炎症坏死→单核巨噬细胞系统→细胞因

子→贮脂细胞→肌成纤维细胞样细胞→分泌细子→贮脂细胞→肌成纤维细胞样细胞→分泌细

胞外基质胞外基质 ((ECMECM)→)→ 弥漫性肝纤维化弥漫性肝纤维化

. 致

病

因

子

非肽类：如乙醛、乳酸、铁、

脂质、脂肪酸、游离脯氨酸活性氧(Roc)

枯否氏细

胞激活

TGF- α TGF- β

PDGF…… 肝星状细胞（HSC）[即

储脂细胞（FSC）、Ito 细

胞、脂肪细胞、储维生素

A细胞]激活

TGF-α TGF-β

FCF、I GG等

肌成纤维样细

胞（MFBLC）

亦称肌成纤维

细胞（MF）

肝

细

胞

受

损

脂质过氧化，使促

进HSC增殖因子增

加，抑制者减少

产生MMP-2分

解Ⅳ--C产物

窦内皮细胞（SEC）

炎症作用

Mon产生 FGFα 、TGFβ 、PDGF等, Neut产生

ROC血小板裂解产生 PDGF、FGFβ 、EGF等

ECM 合成

分泌增加

分泌 TIMP

ECM降解减少胶原降解抑制

因子

肝纤维化形成

.肝纤维化的发病机理


Portal hypertensionPortal hypertension

SPLEENSPLEEN

ChronicChronic congestion

fibrogenesisfibrogenesis Splenomegaly

慢性淤血、脾索纤维组织增生——脾肿大


Gastrointestinal TractGastrointestinal Tract

门脉高压

消化道粘膜淤血水肿、静脉曲张

门脉高压性胃粘膜病变


KIDNEYKIDNEY

轻者：肾小动脉痉挛性收缩轻者：肾小动脉痉挛性收缩 ;;

重者：肾小管变性坏死，急性肾功能衰竭。重者：肾小管变性坏死，急性肾功能衰竭。


Endocrine SystemEndocrine System

睾丸、卵巢、甲状腺、肾上腺皮质等多种内分泌腺萎缩和退行性变。

PathphysiologyPathphysiology: portal hypertension: portal hypertension

Pressure of portal veinPressure of portal vein ＞＞ 20cm H20cm H22OO

Portosystemic shuntingAscitesAscitesEndocrinal changesEndocrinal changesHepatic encephalopathyHepatic encephalopathy

PathphysiologyPathphysiology: portal hypertension: portal hypertension

PathphysiologyPathphysiology: ascites: ascites

Portal hypertensionPortal hypertension 门静脉压力增高门静脉压力增高 Low plasma colloid osmotic pressureLow plasma colloid osmotic pressure 血浆胶体渗透压降低血浆胶体渗透压降低 Disequilibrium of recycle of lymph fluidDisequilibrium of recycle of lymph fluid 肝脏淋巴液失平衡肝脏淋巴液失平衡 Renal factors Renal factors

肾性原因肾性原因 Endocrinal factorsEndocrinal factors

内分泌性原因内分泌性原因

Mechanisms of Ascites

Clinical ManifestationClinical Manifestation

Symptoms & Signs

Lab Findings

Imaging Studies

Special Studies

Symptoms & SignsSymptoms & Signs

Compensation stage (Compensation stage ( 代偿期代偿期 ):):

Symptoms are Symptoms are insidiousinsidious & nonspecific & nonspecific

Decompensation stage (Decompensation stage ( 失代偿期失代偿期 )) ：： Deterioration of liver functionDeterioration of liver function （肝功能恶化）（肝功能恶化）

Portal hypertensionPortal hypertension （门脉高压）（门脉高压）

Systemic symptomsSystemic symptoms （全身症状）（全身症状）

非特异性

Symptoms of ComplicationsSymptoms of Complications Upper GI BleedingUpper GI Bleeding （上消化道出血）（上消化道出血） Hepatic encephalopathyHepatic encephalopathy （肝性脑病）（肝性脑病） Spontaneous bacterial peritonitis （自发性腹膜炎） Primary carcinoma of the liverPrimary carcinoma of the liver （肝癌）（肝癌） Hepatorenal syndromeHepatorenal syndrome （肝肾综合征）（肝肾综合征） Water-electrolyte disturbanceWater-electrolyte disturbance （水电解质紊乱）（水电解质紊乱）

Lab FindingsLab Findings

Blood chemical studies

Albumin, globulin

AST/ALT

r-GT

Indicators for liver fibrosis

P PⅢ （Ⅲ型前胶原氨基末端肽）

Type III collagen (Ⅲ型胶原 )

laminin ( 层粘蛋白 )

Hyaluronic acid ( 透明质酸 )

Lab findingsLab findings

Imaging StudiesImaging Studies Barium( 钡 ) study: 食管及胃底静脉曲张

BUS: 肝损害及门脉高压的特点门脉 ≯13mm, 脾静脉 ≯8mm

CT

MRI

Special ExaminationSpecial Examination

Endoscopy （内镜）

Laparoscopy （腹腔镜）

Liver biopsy （肝活检）

DiagnosisDiagnosis History

Symptoms & signs hepatic dysfunction （肝功能失代偿表现） portal hypertension （门脉高压表现） liver is enlarged with nodular edge, et al

Lab findings

Imaging studies

Liver pathology: pseudo-nodular （假小叶形成）

DiagnosisDiagnosis

Etiology: viral, alcoholic, genetic……

Pathology: micro-, macro-, mixed

Reserved liver functions: Child-Pugh Classification

Complications

并发症

储备功能

病理

病因

完整的诊断

Differential DiagnosisDifferential Diagnosis

Hepatomegaly ( 肝肿大 )

Splenomegaly ( 脾肿大 )

Ascites （腹水）

Upper GI bleeding （上消化道出血）

Psychiatric symptom （精神症状）

TreatmentTreatment

General therapiesGeneral therapies

Antifibrotic therapies

Treatment of complications

General therapiesGeneral therapies Diet ：

High caloriesHigh caloriesAdequate proteinAdequate proteinSodium restrictionSodium restrictionAbstinence from alcoholAbstinence from alcoholVitamin supplementationVitamin supplementation

Rest:

Antifibrotic TherapiesAntifibrotic Therapies

Colchicine ( 秋水仙碱 )

Interferon-γ (γ- 干扰素 )

prolyl 4-hydroxylase inhibitor (脯氨酸羟化酶抑制物 )

Traditional medicine (中医中药 )

Treatment of complications Treatment of complications Upper GI bleeding

Portal hypertension

Spontaneous bacterial peritonitis

Hepatic encephalopathy

Hepatorenal syndrome

Water-electrolyte disturbance

门脉高压的治疗门脉高压的治疗

1 、药物缩血管：血管加压素、生长抑素、非选择性阻滞剂扩血管：单硝酸酯、钙拮抗剂、 1 阻滞剂2 、手术：分流、断流、脾切除

自发性腹膜炎的治疗自发性腹膜炎的治疗

早期：一经诊断，迅速治疗联合：阴性杆菌，兼顾球菌足量疗程足够：不少于 2 周

Treatment of AscitesTreatment of Ascites

Sodium Sodium restriction (restriction ( 限盐限盐 ))

Diuretics (Diuretics ( 利尿利尿 ))

Large-volume paracentesis (Large-volume paracentesis ( 穿刺穿刺 ))

Operation:Operation: TIPSTIPS Peritonevenous shuntsPeritonevenous shunts Liver transplantationLiver transplantation

TIPSTIPS

难治性腹水的治疗难治性腹水的治疗

难治性腹水的治疗现状1 、腹水的超滤回输 (Ultrafiltration of Ascitic Flu

id)2 、大量穿刺放腹水 (Large Volume Paracentesis)3 、腹腔颈静脉分流术 (Peritoneovenous Shuntin

g)4 、门腔（吻合）分流术 (Portacaval Shunting)5 、经颈静脉肝内门体分流术 (Transjugular Intr

ahepatic Portosystemic Shunt)6 、肝移植 (Liver Transplantation)

Treatment of GI bleedingTreatment of GI bleeding

Acute resuscitation Emergent endoscopy Pharmacologic therapy

Antibiotic Antibiotic prophylaxis (prophylaxis ( 预防性预防性 )) Octreotide (Octreotide ( 生长抑素生长抑素 )) Lactulose (Lactulose ( 乳果糖乳果糖 ) ) Vitamin KVitamin K

Ballon tube tamponade (三腔二囊管 ) Surgical procedures

肝肾综合症的治疗肝肾综合症的治疗避免诱因

限制入量

提高胶体渗透压，扩容基础上利尿

改善肾血流量：多巴胺

肝性脑病的治疗肝性脑病的治疗

见后一课时

Prognosis Prognosis

Factors determining survival:Factors determining survival:

Etiology: viral hepatitisEtiology: viral hepatitisGenderGender ：： malemaleJaundiceJaundiceAscitesAscitesSerum albumin: Serum albumin: ＜＜ 25g/L25g/LUpper GI bleeding Upper GI bleeding Cachexia (Cachexia ( 恶病质恶病质 ))Coagulopathy (Coagulopathy (凝血紊乱凝血紊乱 ))

肝功能状态的评估肝功能状态的评估Child-pugh 分级项目分数

1 2 3

腹水无易消退难消退脑病无 I-II III-IV

Bil (umol/L) <34 34-51 ≯51

AlB (g/L) ≯35 28-35 <28

PT (s) <14 15-17 ≯18

A 级 5-8 分； B 级 9-11 分； C 级 12-15 分

思考题思考题

肝硬化的发病机制研究进展？

肝硬化的并发症有哪些？

急性上消化道大出血治疗现状急性上消化道大出血治疗现状

发病情况（一）发病情况（一）

肝炎后肝硬化确诊后 6 年内，约有 30%患者出现食管

胃底静脉曲张；

酒精性肝硬化确诊后 2 年内，约有 50%出现静脉曲张

， 10 年内约有 70%-80%。

25%-35%肝硬化伴食管静脉曲张患者迟早会发生破裂

出血。

首次食管静脉破裂出血死亡率约为 30%-50%。

发病情况（二）发病情况（二）早期再出血者， 30%-40%发生于 2-3 天内； 60%发

生于一周内，约 65%-70% 在 6个月内有再出血的危

险。

为了预防再出血，在急性出血后就必须进行预防性

治疗

肝硬化门脉高压症患者约 1/3 死于 EVB，每次出血

发作的死亡率约为 30-50%。

食管胃底静脉曲张出血治疗方法食管胃底静脉曲张出血治疗方法

一、双囊三腔管压迫止血

二、内镜治疗

三、药物治疗

四、放射介入治疗 -TIPPS

五、外科手术治疗

食管胃底静脉曲张出血治疗方法（一）食管胃底静脉曲张出血治疗方法（一）一、双囊三腔管压迫止血（ Balloon tamponate)

食管胃底静脉曲张出血治疗方法（一）食管胃底静脉曲张出血治疗方法（一）

可作为止血措施的首选，亦可做为当药物或内镜治疗失败时的选择。胃球充气压迫后往往即可达到止血效果。但食道气囊合并症较多。充气压迫 24小时要放气休息。主要合并症为误吸和窒息。病人往往难以耐受

内镜治疗：曲张静脉内镜下硬化、结扎治疗的开展开创了非手术疗法的新领域，

提高止血率；

但鉴于急性出血病人机体状况差，加之受到医疗设备及专业

水平等限制，紧急内镜治疗尚不能普遍开展；

即使是行内镜治疗者药物辅助治疗也可增加其安全性。

食管胃底静脉曲张出血治疗方法（二）食管胃底静脉曲张出血治疗方法（二）

内镜治疗：止血率 80-90% 并发症 10-20% 死亡率 2% 大出血时操作困难

食管胃底静脉曲张出血治疗方法（二）食管胃底静脉曲张出血治疗方法（二）

内镜下局部止血方法内镜下局部止血方法1、注射硬化剂治疗2、曲张静脉套扎止血3 、组织粘胶剂止血4、止血夹止血

皮圈套扎治疗

皮圈套扎治疗

内镜金属夹止血



食管胃底静脉曲张出血治疗方法（三）食管胃底静脉曲张出血治疗方法（三）

药物止血的重要性药物止血的重要性

几乎所有急性出血期患者先接受到的仍然是

药物治疗，也可以说药物疗法是 EVB 诸多治疗

中的一种极为重要手段

食管胃底静脉曲张出血治疗方法（三）食管胃底静脉曲张出血治疗方法（三）

药物种类和作用机制药物种类和作用机制

1， PPI： Omeprazole, lansorazole Pantorazole, Esoprazole, Raberazole。抑制胃酸分泌，提高胃液 pH 值而有助于凝血，并能减慢血块溶解。

胃内胃内 pH pH 对止血过程的影响对止血过程的影响止血过程为高度 pH敏感性反应酸性环境不利止血

pH 7.0 止血反应正常 pH 6.8 以下止血反应异常 pH 6.0 以下血小板解聚 CT 延长 4倍以上

pH 5.4 以下血小板聚集及凝血不能pH 4.0 以下纤维蛋白血栓溶解

pHpH 与人胃蛋白酶活性与人胃蛋白酶活性

pH 1-4 之间有两个最适 pH, 可溶解纤维蛋白血栓

pH 4 时活性明显降低pH 6以上时活性完全丧失

22 、生长抑素（、生长抑素（ SSSS1414)) 及奥曲肽及奥曲肽 (S(SSS88)) 作用机理：作用机理：通过抑制胃泌素，抑制胃酸和蛋白酶的分泌血管平滑肌收缩，增加血管阻力，减少内脏血流

协同前列腺素对胃粘膜起保护作用

结论结论早期应用生长抑素可有效提高硬化剂注射治疗急性静

脉曲张出血的疗效。它能显著降低硬化剂治疗的失败率和输血量。

重复的静脉冲击是治疗改善的重要因素。其原理在于冲击剂量的生长抑素降低门静脉压和曲张静脉压的作用优于持续静脉点滴的效果。

生长抑素具有良好的安全性，它可能是控制急性出血的一个非常有价值的治疗手段，无论是门脉高压，食管胃底静脉曲张还是消化性溃疡。

3 ，降门脉压药物门脉高压的药物治疗包括降低门脉系统血流（降低心输出量；收缩内脏血管）及降低肝内和侧枝血管阻力（扩张门静脉；减少肝内血管阻力）两个方面。根据药物降门脉压的方式，目前共分四类药：

血管收缩剂：减少内脏血流，导致门脉血流和压力减低。常用药：

垂体后叶素；血管加压素及其衍生物–甘氨酰加压素生长抑素及其类似物非选择性 β受体阻滞剂–普萘洛尔

血管扩张剂：通过改变肝内小静脉周围及肝窦周围肌纤维细胞以及侧枝血管平滑肌的成份而减少门脉阻力。可以有效扩张肝内血管，降低门脉阻力。常用药：

有机硝酸酯类–硝酸甘油、硝酸异山梨醇；

α1受体阻滞剂–哌唑嗪、酚苄明、酚妥拉明；

α2受体激动剂–可乐定； 5–HT受体阻滞剂–酮舍林、利坦舍林；钙通道阻滞剂–硝苯吡啶、异搏定。

利尿剂：利尿剂：可减少有效血容量及内脏血流，导致可减少有效血容量及内脏血流，导致门脉压下降。门脉压下降。常用药：有安体舒通、速尿等。常用药：有安体舒通、速尿等。

增加下食管括约肌张力药：增加下食管括约肌张力药：可以使食管曲张静脉血流减少。可以使食管曲张静脉血流减少。常用药：甲氧氯普安（胃复安）、多常用药：甲氧氯普安（胃复安）、多潘立酮潘立酮

门脉高压症药物治疗的目的门脉高压症药物治疗的目的对门脉高压症的治疗，旨在降低门脉压控制急性对门脉高压症的治疗，旨在降低门脉压控制急性 EEVBVB出血和预防首次出血以及复发性出血。出血和预防首次出血以及复发性出血。

急性急性 EVBEVB出血处理程序出血处理程序首选血管收缩剂，血管加压素或与血管扩张剂硝首选血管收缩剂，血管加压素或与血管扩张剂硝酸甘油联合应用酸甘油联合应用

或用生长抑素，或用生长抑素，必要时同时给予气囊压迫止血，必要时同时给予气囊压迫止血，

其次为内镜下硬化剂治疗，其次为内镜下硬化剂治疗，上述措施失效时，方行外科手术治疗。上述措施失效时，方行外科手术治疗。

可以即刻开始治疗如急诊室或在送往医院的路途中。与内镜治疗局部起作用不同，药物可降低门脉压力。内镜检查前应用血管活性药物可使内镜视野清晰，操作容易。血管活性药物不仅用于门脉高压引起的出血，除食管静脉曲张外 , 还可应用胃底静脉曲张，门脉高压性胃病。

门脉高压症药物治疗的优点：门脉高压症药物治疗的优点：

食管胃底静脉曲张出血治疗方法（四）食管胃底静脉曲张出血治疗方法（四）

外科手术：外科手术：急性急性 EVBEVB 时行急症外科手术风险大，急症门时行急症外科手术风险大，急症门 -- 腔腔静脉分流术手术死亡率高，肝性脑病并发率高；静脉分流术手术死亡率高，肝性脑病并发率高；门门 --奇静脉断流术等非分流术。虽操作简单，能奇静脉断流术等非分流术。虽操作简单，能有效控制出血，但手术死亡率可达有效控制出血，但手术死亡率可达 30%30%，复发率，复发率达达 30-50%30-50% ；；即使是经其他治疗失败，需紧急手术时也需药物即使是经其他治疗失败，需紧急手术时也需药物治疗作术前准备。治疗作术前准备。

That’s all!

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肝硬化 Cirrhosis of liver