CITOSTATICI (1)

7/17/2019 CITOSTATICI (1)

http://slidepdf.com/reader/full/citostatici-1 1/12

CITOSTATICI

Alkilirajući citostatici

Alkilirajući agensi i njima srodni lekovi sadrže hemijske alkil grupe koje mogu stvarati kovalentne veze sa

određenim nukleotidnim supstancama u ćeliji. Osnovni korak u delovanju ovih lekova je stvaranjekarbonijum jona – atoma ugljenika sa šest elektrona u spoljnom omotaču. Ovakvi joni su veoma reaktivni itrenutno reaguju sa drugim elektronima kao što su amino-, hidroksilne- ili sulfhidrilne grupe. Većinacitotoksičnih alkilirajućih agenasa su bifunkcionalni, tj. sa dve alkilirajuće grupe. Glavno dejstvo nastaje utoku replikacije, kada su pojedini delovi DNK neupareni i podložniji alkilaciji.

Svi alkilirajući agensi suprimiraju funkciju kostne srži i uzrokuju gastrointestinalne poremećaje. Dužom primenom mogunastati smanjenje gametogeneze (posebno kod muškaraca), što vodi u sterilitet i povećan rizik od akutne nelimfocitneleukemije i drugih maligniteta.

Azotni plikavci

Ciklofosfamid je verovatno najčešće korišćeni alkilirajući agens. Neaktivan je dok se ne metaboliše u jetri delovanjemP450 oksidaza. Deluje snažno na limfocite i može se koristiti kao imunosupresiv.

Obično se primenjuje oralno ili intravenski, ali se može dati i intramuskularno.

Važnija neželjena dejstva su mučnina i povraćanje, mijelosupresija i hemoragični cistitis.

Estramustin je kombinacija mustina sa estrogenom. Deluje i citotksično i kao hormon. Od ostalih azotnih plikavaca uupotrebi su melfalan i hlorambucil.

Derivati nitrozureje

Predstavnici ove grupe su hloroetil derivati nitrozureje lomustin i karmustin, koji, zbog svoje liposolubilnosti, mogu prolazitikrvno-moždanu barijeru i koriste se u terapiji tumora mozga i moždanih ovojnica. Međutim, većina derivata nitrozureje imaizrazito kumulativno mijelosupresivno delovanje koje nastaje 3-6 nedelja posle početka lečenja.

Busulfan

Busulfan pokazuje selektivno dejstvo na kostnu srž, smanjuje stvaranje granulocita i trombocita u manjim dozama, aeritrocita u većim dozama. Slabo deluje na limfoidna tkiva i gastrointestinalni trakt. Upotrebljava se u lečenju hroničnegranulocitne leukemije.

Cisplatin

Cisplatin je hidrosolubilni kompleks koji sadrži u centru atom platine okružen sa dva atoma hlora i dve amonijum grupe.Dejstvo mu je slično delovanju alkilirajućih agenasa. Primenjuje se sporom intravenskom injekcijom ili infuzijom.

Može ozbiljno da ošteti funkciju bubrega ako se ne obezbedi odgovarajuća hidratacija i diureza. Malo je mijelotoksičan, al

uzrokuje tešku mučninu i povraćanje. Zujanje u ušima i gubitak sluha često se uočavaju, kao i periferna neuropatija,hiperurikemija i anafilaktičke reakcije.

Karboplatin je derivat cisplatina, manje je nefrotoksičan, neurotoksičan i ototoksičan i prate ga manja učestalost mučnine povraćanja, ali je više mijelotoksičan.

Dakarbazin

Dakarbazin, lek prekursor, aktivira se u jetri, pri čemu nastaje jedinjenje sa alkilirajućim svojstvima. Neželjena dejstvauključuju mijelotoksičnost i izrazitu mučninu i povraćanje.

Registrovani lekovi



cik lo fosfamid – CYTOXAN (Baxter ZA Bristol Myers Squibb USA), ENDOXAN (Baxter Oncology Nemačka), i fosfamid – HOLOXAN (Baxter Oncology Nemačka), temozolomid – TEMODAL (Schering Plough Labo Belgija),

dakarbazin – DACARBAZIN PLIVA-LACHEMA (Pliva-Lachema Češka).

Antimetaboliti

Antifolati

Osnovni lek iz grupe antagonista folata je metotreksat: jedan je od najčešće korišćenih antimetabolita uhemioterapiji kancera.

Folati su neophodni za sintezu purinskih nukleotida i timidina, koji su osnova za sintezu DNK i deobu ćelije. Osnovnodejstvo antifolata je remećenje sinteze timidina.

Strukturno, folati se sastoje iz tri elementa: pteridinskog prstena, para-aminobenzojeve kiseline i glutaminske kiseline.Folate aktivno preuzimaju ćelije koje se transformišu u poliglutamate. Da bi delovali kao koenzimi, folati moraju da seredukuju u tetrahidrofolate. Ovu reakciju kataboliše dihidrofolat reduktaza i to u dve faze, najpre u dihidrofolat pa utetrahidrofolate. Tetrahidrofolat deluje kao kofaktor u prenosu jednog ugljenika što je potrebno da se formira timilidat,sintetiše DNK i sintetiše purin. Metotrekstat ima veći afinitet za dihidrofolat reduktazu od dihidrofolata i na taj način inhibira

enzim i smanjuje intracelularni nivo tetrahidrofolata.

Metotrekstat se obično primenjuje oralno, ali se može davati intramuskularno, intravenski ili intratekalno. Lek ima maluliposolubilnost i slabo prolazi krvno-moždanu barijeru. Rezistencija na metotreksat može da nastane u tumorskimćelijama, a njeni mehanizmi su različiti.

Neželjena dejstva se depresija funkcije kostne srži i oštećenje epitela gastrointestinalnog trakta. Može da se pojavipneumonitis. Isto tako, pri upotrebi velikih doza, javlja se nefrotoksičnost, uzrokovana taloženjem leka ili metabolita utubulima bubrega.

Analozi pirimidina

Fluorouracil je analog uracila. Konvertuje se u lažni nukleotid koji stupa u interakciju sa timidilat sintetazom. Kao rezultatdolazi do inhibicije sinteze DNK. Ali ne i sinteze RNK ili proteina.

Fluorouracil se obično primenjuje parenteralno. Najčešće neželjeno dejstvo je oštećenje epitela gastrointestinalnog trakta i mijelotoksičnost. Može se javiti i oštećenjacerebeluma (malog mozga).

Citarabin (citozin arabid) je analog prirodnog nukleotida 2-deoksicitidina. Citarabin ulazi u ćeliju, fosforiliše se na sličannačin kao i prirodni nukleotidi i nastaje citozin arabinozid trifosfat; a ovaj inhibira polimerazu DNK.Osnovno neželjeno dejstvo na kostnu srž i gastrointestinalni trakt. Uzrokuje i mučninu i povraćanje.

Gemcitabin, novi analog citarabina, ima manje neželjenih dejstava - sindrom sličan gripu i blagu mijelotoksičnost.

Analozi purina

Osnovni lekovi iz grupe purinskih analoga su fludarabin, pentostatin, kladribin, merkaptopurin i tiogvanin.

Fludarabin se metaboliše u trifosfat i inhibira sintezu DNK, slično delovanju citarabina. Mijelosupresivan je.

Pentostatin ima drugačiji mehanizam delovanja. Inhibira adenozin deaminazu, enzim koji katališe deaktivaciju adenozinau inozin. Ovo dejstvo utiče na kritične puteve u metabolizmu purina i takođe da ima značajan efekt na proliferaciju ćelija.

Registrovani lekovi

metotreksat – METHOTREXAT (Ebewe Pharma Ges.M.B.H NFG. KG Austrija), METHOTREXAT (Pliva – Lachema Češka), METHOTREXATE (Pfizer Limited Australija),

pemetreksed – ALIMTA (Lilly France Francuska),

kladribin – LITAK 10 SOLUTION (Lipomed Švajcarska), f ludarabin – FLUDARA (Schering Nemačka),



citarabin – CYTOSAR (Pfizer USA), ALEXAN EBEWE (Ebewe Pharma Ges.M.B.H NFG. KG Austrija),

f luorouraci l - 5-FLUOROURACIL "EBEWE" (Ebewe Pharma Ges.M.B.H NFG. KG Austrija), FLUOROURACIL – TEVA (Pharmachemie Holandija), EFUDIX (ICN Pharmaceuticals Švajcarska),

gemci tab in – GEMZAR (Elli Lilly Švajcarska), kapecitabin – XELODA (F.Hoffmann-La Roche Švajcarska).

Biljni alkaloidi

Vinka alkaloidi

Najvažniji vinka alkaloidi su vinkristin, vinblastin ivindezin. Noviji vinka alkaloid je vinorelbin. Delujuvezujući se za tubulin i inhibiraju njegovu polimerazaciju u mikrotubule, što sprečava stvaranje deobnogvretena i zaustavlja ćelije u metafazi. Njihovo delovanje je moguće isključivo u toku mitoze. Oni takođeinhibišu sve ostale funkcije ćelije vezane za mikrotubule, kao što je fagocitoza leukocita, hemotaksa isprovođenje nervnih impulsa.

Vinka alkaloidi su relativno netoksični. Vinkristin je blago mijelotoksičan, ali često uzrokuje parestezije i slabost mišića.Vinblastin je manje neurotoksičan, ali uzrokuje leukopeniju, dok je vindezin srednje mijelotoksičan i neurotoksičan.

Taksani

Taksani palitaksel i docetaksel deluju na mikrotubule, tako što ih stabilizuju u polimerozovanom stanju. Oba leka korisnasu u lečenju karcinoma dojke. Paklitaksel je u kombinaciji sa karboplatinom terapija izbora za karcinom dojke.

Neželjena dejstva, koja mogu biti ozbiljna, uključuju mijelosupresiju i kumulativnu neurotoksičnost. Retencija tečnosti(posebno edemi nogu) viđa se posle primene docetaksela. Na oba leka može se javiti preosetljivost, pa je neophodnapremedikacija kortikosteroidima i antihistaminicima.

Etopozid

Etopozid je izolovan iz korena mandragore. Mehanizam njegovog delovanja nije potpuno jasan, ali može delovatiinhibirajući funkciju mitohondrija i transport nukleotida, kao i enzim topoizomerazu II.

Neželjena dejstva su mučnina i povraćanje, mijelosupresija i gubitak kose.

Kampotecini

Kampotecini irinotekan i topotekan vezuju i inhibišu topoizomerazu I, enzim koji je značajan u deobi ćelije. Često se javlja dijareja (proliv) i reverzibilna mijelosupresija, ali ovi lekovi, uopšte, imaju manje neželjenih dejstava odvećine drugih antikancerskih lekova.

Registrovani lekovi

vinblastin – VINBLASTINE (Gedeon Richter Mađarska),

vinkr is t in – VINCRISTINE (Pfizer PTY Limited Australija), VINCRISTINE (Gedeon Richter Mađarska),SINDOVIN (S.C. Sindan – Pharma Rumunija), VINCRISTINE (Pharmacia Enterprises S.A. Belgija),

vinorelbin – VINORELSIN (S.C. Sindan – Pharma Rumunija),

etopozid – VEPEGAL (Galenika Srbija), VEPESID (Bristol Myers – Squibb Italija), LASTET (Nippon KayakuJapan), ETOPOSIDE (Pfizer PTY Limited Australija), ETOPOSID (Ebewe Pharma Ges.M.B.H NFG. KG Austrija),

pakl i taksel – TAXOGAL (Galenika Srbija), PAKLITAXEL EBEWE (Ebewe Pharma Ges.M.B.H NFG. KG Austrija), PAKLITAXEL-TEVA (Pharmachemie Holandija), SINDAXEL (S.C. Sindan – Pharma Rumunija), TAXOL(Bristol Myers – Squibb USA),

docetaksel – TAXOTERE (Aventis Pharma International S.A. Francuska).



Citotoksični antibiotici

Antitumoroski antibiotici deluju uglavnom direktno na DNK.

Antraciklini

Osnovni lek iz grupe antraciklinskih antibiotika je doksorubicin. Ostali lekovi iz ove grupe su idarubicin,epirubicin, aklarubicin i mitoksantron (mitozantron).

Doksorubicin deluje citotoksično na nekoliko načina. Vezuje se za DNK i inhibira sintezu i DNK i RNK,ali je osnovni mehanizam citotoksičnog delovanja uticaj na topoizomerazu II, enzim čija je aktivnost posebno povišenakod proliferišućih ćelija.Daje se intravenskom infuzijom. Ekstravazacija na mestu injekcije može uzrokovati nekrozu tkiva.

Neželjena dejstva obuhvataju toksično dejstvo na kostnu srž (mijelosupresija), otežano zarastanje rana, alopeciju,oštećenje epitela creva. Može uzrokovati i kumulativna, dozno-zavisna opterećenja srca, što se manifestuje aritmijama iinsuficijencijom.

Epirubicin i mitoksantron su strukturno slični doksorubicinu. Mitoksantron pokazuje dozno-zavisnu kardiotoksičnost ideluje mijelosupresivno. Epirubicin je manje kardiotoksičan od doksorubicina.

Daktinomicin

Daktinomicin se umeće između susednih parova gvanozina i citozina, na niovu male krivine DNK, ometajući kretanje RNKpolimeraze niz gen i sprečavajući tako transkripciju. Postoje i dokazi da deluje na topoizomerazu II slično antraciklinima.

Može izazvati sve toksične efekte koje su karakteristične za citotoksične lekove: toksično dejstvo na kostnu srž(mijelosupresija), otežano zarastanje rana, alopecija, oštećenje epitela creva, zaustavljanje rasta kod dece, sterilnost,teratogenost.

BleomiciniBleomicini su grupa glikopeptidnih antibiotika koji heliraju metale i razgrađuju DNK, uzrokujući fragmentaciju lanaca donivoa slobodnih baza. Njhihovo dejstvo na DNK je verovatno posledica helacije fero jona i interakcije sa kiseonikom, kadase stvaraju superoksidni i/ili hidroksilni radikali.

Za razliku od mnogih drugih antikancerskih lekova, bleomicin nije mijelosupresivan. Njegova osnovna toksičnost je fibrozapluća, koja se javlja kod 10% lečenih bolesnika. Mogu se javiti i alergijske reakcije. Oko polovine bolesnika imamukokutane reakcije, a česta je i hiperpireksija.

Mitomicin

Mitomicin, posle enzimske aktivacije u ćelijama, deluje kao bifunkcionalni alkilirajući agens, alkilirajući prvenstvenopoziciju 06 gvanina. Pravi međulančane veze DNK, a može da prekine lance DNK stvarajući slobodne radikale.

Uzrokuje izraženu mijelosupresiju, može da ošteti bubrežnu funkciju i izazove fibrozu pluća.

Prokarbazin

Prokarbazin inhibira sintezu DNK i RNK i ometa mitozu u interfazi. Dejstvo mu je posledica stvorenih aktivnih metabolita.Daje se per os i najviše se koristi u lečenju Hodgkinove bolesti.

Uzrokuje uobičajena neželjena dejstva pa može biti leukomegen, kancerogen i teratogen. Alergijske reakcije na koži mogu dovesti do prekida terapije.

Hidroksikarbamid



Hidroksikarbamid (hidroksiureja) je analog ureje koji inhibira ribonukleid reduktazu i tako ometa konverziju ribonukleotidau deoksiribonukleotide.

Ima uobičajena neželjena dejstva (toksično dejstvo na kostnu srž (mijelosupresija), otežano zarastanje rana, alopecija,oštećenje epitela creva, zaustavljanje rasta kod dece, sterilnost, teratogenost), a značajnije inhibira funkciju kostne srži.

Registrovani lekovi:

doksorubic in – ADRIBLASTINA RD (Pfizer Italija), CAELYX (Schering-Plough Holandija), DOXORUBICIN-TEVA(Pharmachemie Holandija), DOXORUBICIN (Ebewe Pharma Ges.M.B.H NFG. KG Austrija), SINDROXOCIN(S.C. Sindan – Pharma Rumunija),

daunorubic in – DAUNOBLASTINA (Pharmacia Enterprises S.A. Belgija),

epirubicin – EPIRUBICIN (Ebewe Pharma Ges.M.B.H NFG. KG Austrija), EPISINDAN (S.C. Sindan – PharmaRumunija), FARMORUBICIN RD (Pfizer Italija),

idarubicin – ZAVEDOS (Pharmacia Enterprises S.A. Belgija),

mitoksantron – MITOXANTRON "EBEWE" (Ebewe Pharma Ges.M.B.H NFG. KG Austrija),

bleomic in – BLEOCIN-S (Nippon Kayaku Japan).

Ostali i najnoviji antineoplastici

Jedinjenja platine

Cisplatin je hidrosolubilni kompleks koji sadrži u centru atom platine okružen sa dva atoma hlora i dveamonijum grupe. Dejstvo mu je slično delovanju alkilirajućih agenasa. Primenjuje se sporom intravenskom injekcijom ili infuzijom.

Može ozbiljno da ošteti funkciju bubrega ako se ne obezbedi odgovarajuća hidratacija i diureza. Malo jemijelotoksičan, ali uzrokuje tešku mučninu i povraćanje. Zujanje u ušima i gubitak sluha često se uočavaju, kao i perifernaneuropatija, hiperurikemija i anafilaktičke reakcije.

Karboplatin je derivat cisplatina, manje je nefrotoksičan, neurotoksičan i ototoksičan i prate ga manja učestalost mučnine ipovraćanja, ali je više mijelotoksičan.

Ostali antineoplastici

Irinotekan i topotekan blokiraju enzim uključen u replikaciju DNA i uzrokuju slepljivanje enzima i DNK. Estramustin jeneobičan jer je u isto vreme alkilirajući agens i ženski hormon, pa je izvrstan za lečenje malignog tumora prostate.Hidroksikarbamid sprečava pretvaranje ribonukleotida u deoksinukleotide čime nestaje građe za DNK. Tretinoin izazivasazrevanje nekih kancerogenih ćelija čime one gube sposobnost deobe.

Monoklonska antitela

Monoklonska antitela su imunoglobulini koji proizvode ćelijske kulture odabrane da reaguju na antigene koje specifičnoeksprimiraju ćelije kancera. Neka su humanizovana, što znači da su hibridi ili kombinacija antitela čoveka i miša. Vezuju

se za specifični antigen u ab delu molekula, ostavljajući Fc deo da štrči napolje. To aktivira imunološke mehanizmedomaćina i ćelije kancera se ubijaju lizom uz pomoć komplementa ili su napadnute od strane ćelija ubica. Neka antitela sevezuju za receptore faktore rasta, inhibišući tako i preživljavanje ćelija i započinjući proces apoptoze.

Rituksimab je monoklonsko antitelo koji uzrokuje lizu ćelija ili njihovu apoptozu. Daje se infuzijom i poluvreme eliminacijeiz plazme je oko 3 dana posle prve primene, a produžava se na oko 8 dana posle četvrte primene.

Koristi se u lečenju B-ćelijskih limfoma i efikasan je u 40-50% pacijenata, kada se kombinuje sa standardnomhemioterapijom.Najčešća neželjena dejstva su hipotenzija, groznica i drhtavica tokom infuzije i reakcije preosetljivosti. Lek pogoršavasimptome kardiovaskularnih oboljenja.

Trastuzumab je humanizovano mišje monoklonsko antitelo. Rezultati pokazuju da kada se primeni sa standardnom



hemioterapijom postiže jednogodišnje preživljavanje kod 79% bolesnica sa agresivnom formom karcinoma dojke.Neželjena dejstva su mu slična kao kod rituksimaba.

Iz ove grupe lekova koriste se i alemtuzumab, cetuksimab, bevacizumab.

Inhibitori protein kinaze

Imatinib mesilat je mali molekul koji inhibira transmisiju signala u ćeliji. Ne deluje samo na trombocitni faktor rasta već i naostale delove prenosa signala, posebno kinaze u citoplazmi. Koristi se za lečenje hronične mijeloidne leukemije i retkoggastrointestinalnog stromalnog tumora.

Registrovani lekovi

cisplatin – PLATIGAL (Galenika Srbija), CISPLATIN (Habit Pharm Srbija), CISPLATIN (Ebewe PharmaGes.M.B.H NFG. KG Austrija), CISPLATIN (Pfizer PTY. Limited Australija), PLATIDIAM (Pliva-Lachema Češka),PLATINEX (Bristol Myers Squibb USA),

karboplatin – PARAGAL (Galenika Srbija), CARBOPLATIN (Ebewe Pharma Ges.M.B.H NFG. KG Austrija),CARBOPLATIN (Pfizer PTY. Limited Australija), CYCLOPLATIN (Pliva-Lachema Češka), PARAPLATIN (BristolMyers Squibb USA),

oksal iplatin – OXALIPLATIN (Habit Pharm Srbija), ELOXATIN (Aventis Pharma Velika Britanija), ELOXATIN(Sanofi Synthelabo Groupe Francuska), SINOXAL (S.C. Sindan – Pharma Rumunija),

r i tuksimab – MABTHERA (F.Hoffmann-La Roche Švajcarska), alemtuzumab – MABCAMPATH (Schering Nemačka), cetuksimab – ERBITUX (Merck KgaA Nemačka), bevacizumab – AVASTIN (F.Hoffmann-La Roche Švajcarska), imatinib – GLIVEC (Novartis Švajcarska), GLIVEC (Novartis Pharma Stein Švajcarska), gefi t inib – IRESSA (Astrazeneca UK Limited Velika Britanija),

erlotinib – TARCEVA (F.Hoffmann-La Roche Švajcarska), sorafenib – NEXAVAR (Bayer Healthcare Nemačka), estramust in – ESTRACYT (Pfizer Italija),

tretinoin – VESANOID (F.Hoffmann-La Roche Švajcarska), i r inotekan – CAMPTO (Aventis Pharma International Francuska),

bortezomib – BELCADE (Janssen Pharmaceutica Belgija),

anagrel id – THROMBOREDUCTIN (AOP Orphan Pharmaceuticals Austrija).

Hormonska terapija malignih tumora

Tumori nastali iz hormon-senzitivnih tkiva mogu biti hormon-zavisni. Njihov rast može biti inhibiranhormonima suprotnog delovanja, antagonistima ili lekovima koji inhibiraju sintezu odgovarajućeghormona. Hormoni ili analozi hormona koji deluju inhibitorno na pojedina tkiva mogu da se koriste ulečenju tumora porekla tih tkiva.

Glikokortikoidi

Glikokortikoidi imaju inhibitorno delovan je na proliferaciju limfocita i koriste se u lečenju leukemije i limfoma. Oni se takođekoriste kao suportivna terapija u stanjima sa povišenim intrakranijalnim pritiskom.

Estrogeni

Estrogeni kao fosfestrol, blokiraju efekte androgena u androgen-zavisnim tumorima prostate, mada se malo koriste, ovitumori se najefikasnije leče analozima oslobađajućeg hormona za gonadotropine.

Estrogeni se mogu koristiti da privuku ćelije karcinoma dojke koje miruju u proliferišući pul kako bi bile dostupne delovanjucitotoksičnih lekova.



Progestageni

Progestageni, kao što su megestrol i medroksiprogesteron, koriste se u terapiji neoplazmi endometrijuma i bubrega.

Analozi oslobađajaćeg hormona za gonadotropine

Analozi oslobađajaćeg hormona za gonadotropine, kao što je goserelin, mogu, pod određenim uslovima, inhibiratioslobađanje gonadotropina. Ovaj lek se koristi u terapiji karcinoma dojke žena pre menopauze i karcinoma prostate.

Analog somatsostatina, oktreotid, koristi se u lečenju različitih tumora koji luče hormone kao što su tumorigastrointestinalni trakta, VIPomi, glukagonomi, karcinoidi i gastrinomi. Ovi tumori ekspoprimiraju somatostatinskereceptore, čija aktivacija inhibira proliferaciju ćelija kao i sekreciju hormona.

Antagonisti hormona

Antagonisti hormona mogu biti efikasni protiv mnogih hormon-zavisnih tumora.

Anti-estrogen tamoksifen izvanredno je efikasan u određenom broju hormon-zavisnih tumora dojke i može biti koristan i uprevenciji ove bolesti. U tkivu dojke, tamoksifen sprečava delovanje estrogena na specifične receptore i inhibiratranskripciju estrogen-zavisnih gena. Tamoksifen takođe pokazuje kardioprotektivno delovanje, delom zbog toga što štitilipoproteine male gustine od oksidativnog strtesa.

Antiandrogeni, flutamid, bikalutamid i cisproteron, koriste se u lečenju karcinoma prostate. Povećana sekrecijatestosterona koja se viđa kod pacijenata sa karciomom prostate, može se sprečiti antiandrogenima kao što je ciproteron.

Inhibitori enzima

Oni blokiraju određenje enzime koji su važni u biosintezi estrogena u ljudskom organizmu. Inhibitori sinteze hormonanadbubrega efikasni su u terapiji karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi. Od ovih lekova koriste se formestan, kojideluje u kasnijoj fazi sinteze hormona inhibicijom enzima aromataze koji metaboliše androgene u estrogene i trilostan iaminoglutetimid koji inhibiraju ranu fazu sinteze hormona. Kod primene ova dva leka neophodna je supstituciona primenakortikosteroida. Letrozol, anastrozol i eksemestan jesu inhibitori enzima aromataze. Naime, k ljučni korak u sinteziestrogena je pretvaranje hinonskog A prstena na steroidu u aromatski prsten (fenol). Tek tada nastaje estrogenskasteroidna struktura. Tu ulogu obavlja enzim aromataza. Ukoliko je ona blokirana pomenutim lekovima tada nedostaje tajključni deo u sintezi estrogena pa koncentracija estrogena u organizmu bitno opada.

Registrovani lekovi

megestro l – MEGACE (Bristol Myers – Squibb USA),

medroksiprogesteron – DUGEN (Hemofarm Srbija),

goserel in – ZOLADEX (Astrazeneca UK Limited Velika Britanija),

tr iptorel in – DISPHERELINE (Ipsen Pharma Biotech Francuska),

tamoksi fen – NOLVADEX-D (Astrazeneca UK Limited Velika Britanija), NOLVADEX (Astrazeneca UK LimitedVelika Britanija), TAMOXIFEN (Ebewe Pharma Ges.M.B.H NFG. KG Austrija), TAMOXIFEN (Remedica Kipar),

f lu tamid – FLUCINOM (Schering-Plough Labo Belgija), FLUTASIN (S.C. Sindan – Pharma Rumunija),

ni lu tamid – ANANDRON (Cardinal Health Francuska),

bika lutamid – CASODEX (Astrazeneca UK Limited Velika Britanija),

anastrozol – ARIMIDEX (Zeneca Pharmaceuticals Macclefield Velika Britanija),

letrozol – FEMARA (Novartis Švajcarska),

eksemestan – AROMASIN (Pharmacia Enterprises S.A. Belgija).

Imunomodulatori u antivirusnoj terapiji

Imunomodulatori su lekovi koji menjaju imuni odgovor na virus ili koriste imune mehanizme u ciljueliminacije virusa.

Imunoglobulini



Imunoglobulini sadrže antitela protiv različitih virusa koji su prisutni u populaciji. Antitela su usmerena direktno protivomotača virusa i mogu da neutrališu dejstvo pojedinih virusa, kao i da preveniraju njihovo vezivanje za ćelije domaćina.

Ukoliko se primene pre pojave simptoma i znakova virusne infekcije, mogu da preveniraju ili ublaže kliničku sliku malihboginja, infektivnog hepatitisa, rubeole, besnila ili poliomijelitisa. Hiper imunoglobulin je specifičan za određene viruse kaošto su hepatitis B, varičela zoster virus i virus besnila.

Interferoni

Interferoni (IFN) spadaju u grupu proteina koji sintetišu ćelije sisara, ali se mogu sintetisati i uoptrebom rekombinacije

DNK tehnologije. Postoje najmanje 3 tipa interferona: alfa, beta i gama. Oni čine grupu lekova koja utiče na rast ćelija, kaoi na regulaciju i modulaciju imunog odgovora.

Interferon gama, poznat i pod nazivom imuni interferon, proizvod je prevashodno T-limfocita (kao deo imunološkogodgovora na prisustvo virusnih i nevirusnih antigena).Interferon alfa i interferon beta su produkti B i T-limfocita, makrofaga i fibroblasta, nastali kao odgovor na prisustvo virusa icitokina.

Interferoni ostvaruju svoje dejstvo tako što u ribozomima ćelije domaćina indukuju produkciju enzima koji inhibirajutranslaciju virusne informacione RNK u virusne proteine i tako zaustavljaju umnožavanje virusa. Interferoni se vezuju zaspecifične receptore na membrani ćelije, za koje se pretpostavlja da su verovatno gangliozidi. In vitro, oni inhibirajureplikaciju velikog broja virusa.

Primenjeni intravenski, inerferoni imaju poluvreme eliminacije od 2-4 sata. Primenjeni intramuskularno, maksimalnakoncentracija u krvi postiže se nakon 5-8 sati. Ne prolaze krvno-moždanu barijeru.

Interferon alfa-2a upotrebljava se u terapiji infekcija izazvanih virusom hepatitisa B i Kapoši sarkoma (u sklopu AIDS-a).Interferon alfa-2b upotrebljava se kod infekcija izazvanih hepatitisom C. Postoje izveštaji koji ukazuju da interferoni mogusprečiti reaktivaciju herpes simpleks virusa nakon resekcija korena trigeminalnog neurona, kao i da mogu sprečiti širenjeherpes zostera kod pacijenata obolelih od kancera.

Neželjeni efekti su relativno česti; to su: groznica, umor, glavobolja i bol u mišićima. Ponovljena primena leka uzrokujepojavu hroničnog zamora. Depresija kostne srži, osip, alopecija i poremećaji od strane kardiovaskularnog sistema, štitastežlezde i jetre, takođe se mogu javiti.

Registrovani lekovi

interferon alfa-2a – ROFERON-A (F.Hoffmann-La Roche Švajcarska), interferon alfa-2b – INTRON A (Schering-Plough Company Irska),

interferon alfa-2b, rekom binantn i – REALDIRON (Sicor Biotech UAB Litvania),

interferon beta 1 a – REBIF (Serono Pharma Italija),

interferon beta 1 b – BETAFERON (Schering AG Nemačka), peginterferon alfa-2b – PEGINTRON (Schering Plough Holandija), PEGINTRON(Schering-Plough Company

Irska),

peginterferon alfa-2a – PEGASYS (F.Hoffmann-La Roche Švajcarska).



Antineoplastici i imunomodulatori

Antineoplastici su lekovi koji se koriste u terapiji malignih tumora (kancera). Kancer jebolest u kojoj u telu obolelog dolazi do nekontrolisanog rasta i širenja nenormalnih formi ćelija.To je jedan od glavnih uzroka smrti u razvijenim zemljama. Termini kancer, maligna neoplazmaili maligni tumor su sinonimi i oni se razlikuju od benignih tumora po diferencijaciji, inavazivnostii sposobnosti da metastaziraju (prošire se na druge delove tela, i benigni i maligni tumori imajunekontrolisanu proliferaciju).

Normalna ćelija postaje kancerska zbog jedne ili više mutacija u svojoj DNK, koje mogu bitistečene ili nasledne. Razvoj kancera je složen, višestepeni proces, uključujući ne samo jednu već više genetskihpromena koje su posledica tačkastih mutacija, amplifikacije gena il i translokacija hromozoma, često kao posledicadelovanja nekih virusa ili hemijskih karcinogena.

Postoje tri osnovna pristupa lečenja kancera – hirurška ekcizija, zračenje i hemioterapija – i uloga po jedinačnihpristupa zavisi od tipa i stadijuma razvoja tumora. Hemioterapija može da se koristi samostalno ili kao dodataknekom drugom obliku lečenja. Hemioterapija kancera predstavlja problem jer su kancerske i normalne ćelijeveoma slične, pa je teško pronaći opšte, upotrebljive, biohemijske razlike između njih.

Modifikatori biloškog odgovora (imunomodulatori, imunostimulansi) pojačavaju odbrambenu sposobnostdomaćina i korisni su u lečenju nekih tumora, dok imunosupresivi deluju u fazi indukcije imunološkog odgovora,smanjujući proliferaciju limfocita ili inhibišu efektornu fazu i koriste se u terapiji autoimunih oboljenja, kao i u

prevenciji i/ili terapiji odbacivanja transplantanta. Zbog toga što narušavaju imuni odgovor, nose rizik odoslabljenog odgovora na infekciju i mogu olakšati pojavu maligniteta.

Imunostimulansi

Citokini

Citokini su peptidni medijatori koje oslobađaju imune i zapaljenske, u imunim i zapaljenskim reakcijama, a

koji regulišu aktivnost tih ćelija. Identifikovano je više od 100 različitih citokina, a superfamilija citokinaobuhvata: interleukine, hemokine, interferone, faktore stimulacije rasta kolonija, faktore rasta nekrozetumora.

Citokini generalno deluju unutar složene mreže u kojoj ostvaruju veze između leukocita, vaskularnih endotelnih ćelija,mastocita, fibroblasta, matičnih ćelija hematopoeze i osteoklasta, u kojoj kontrolišu proliferaciju, diferencijaciju i/iliaktivaciju ovih ćelija, autokrinim ili parakrinim mehanizmima.

Faktori stimulacije kolonija (CSF) se upotrebljavaju sa ciljem:

smanjenja težine i trajanja neutropenije uzrokovane citotksičnim lekovima u toku standardne hemioterapijemalignih tumora, intezivnih kura hemioterapije koje oštećuju hematopoezno tkivo i posle transplantacije srži;

da bi stimulisali oslobađanje ćelija progenitora u cirkulaciju posle intezivne hemioterapije; da bi povećali broj ovako prikupljenih ćelija progenitora; u lečenju perzistentne neutropenije kod uznapredovale HIV infekcije i mogu da imaju ulogu u terapiji aplastične anemije.

Mogu biti primenjeni supkutano ili u obliku intravenske infuzije.

Neželjeni efekti su povišena telesna temperatura, osip na koži, bolovi u mišićima i letargija. Može se pojaviti bol i crvenilona mestu injekcije. Posle intravenske infuzije može doći do po jave sindroma koji se sastoji od: crvenila lica, pada krvnogpritiska, tahikardije, gubitka daha, mučnine i povraćanja i smanjenja saturacije arterijske krvi kiseonikom.

Interferoni



Interferoni (IFN) spadaju u grupu proteina koji sintetišu ćelije sisara, ali se mogu sintetisati i uoptrebom rekombinacijeDNK tehnologije. Postoje najmanje 3 tipa interferona: alfa, beta i gama. Oni čine grupu lekova koja utiče na rast ćelija, kaoi na regulaciju i modulaciju imunog odgovora.

Interferon gama, poznat i pod nazivom imuni interferon, proizvod je prevashodno T-limfocita (kao deo imunološkogodgovora na prisustvo virusnih i nevirusnih antigena).Interferon alfa i interferon beta su produkti B i T-limfocita, makrofaga i fibroblasta, nastali kao odgovor na prisustvo virusa icitokina.

Interferoni ostvaruju svoje dejstvo tako što u ribozomima ćelije domaćina indukuju produkciju enzima koji inhibirajutranslaciju virusne informacione RNK u virusne proteine i tako zaustavljaju umnožavanje virusa. Interferoni se vezuju za specifične receptore na membrani ćelije, za koje se pretpostavlja da su verovatno gangliozidi. In vitro, oni inhibirajureplikaciju velikog broja virusa.

Primenjeni intravenski, inerferoni imaju poluvreme eliminacije od 2-4 sata. Primenjeni intramuskularno, maksimalnakoncentracija u krvi postiže se nakon 5-8 sati. Ne prolaze krvno-moždanu barijeru.

Interferon alfa-2a upotrebljava se u terapiji infekcija izazvanih virusom hepatitisa B i Kapoši sarkoma (u sklopu AIDS-a).Interferon alfa-2b upotrebljava se kod infekcija izazvanih hepatitisom C. Postoje izveštaji koji ukazuju da interferoni mogusprečiti reaktivaciju herpes simpleks virusa nakon resekcija korena trigeminalnog neurona, kao i da mogu sprečiti širenjeherpes zostera kod pacijenata obolelih od kancera.

Interferoni gama i beta imaju važnu imunoregulatornu ulogu i koriste se u terapiji multiple skleroze. Takođe, interferoni se

primenjuju u antineoplastičnoj terapiji.

Neželjeni efekti su relativno česti; to su: groznica, umor, glavobolja i bol u mišićima. Ponovljena primena leka uzrokujepojavu hroničnog zamora. Depresija kostne srži, osip, alopecija i poremećaji od strane kardiovaskularnog sistema, štitastežlezde i jetre, takođe se mogu javiti.

Registrovani lekovi

f i lgrastim – NEUPOGEN (F.Hoffmann-La Roche Švajcarska), interferon alfa-2a – ROFERON-A (F.Hoffmann-La Roche Švajcarska), interferon alfa-2b – INTRON A (Schering-Plough Company Irska),

interferon alfa-2b, rekom binantn i – REALDIRON (Sicor Biotech UAB Litvania),

interferon beta 1 a – REBIF (Serono Pharma Italija), interferon beta 1 b – BETAFERON (Schering AG Nemačka), peginterferon alfa-2b – PEGINTRON (Schering Plough Holandija), PEGINTRON(Schering-Plough Company

Irska),

peginterferon alfa-2a – PEGASYS (F.Hoffmann-La Roche Švajcarska)

Imunosupresivi

Imunosupresivni lekovi deluju u fazi indukcije imunološkog odgovora, smanjujući proliferaciju limfocita;neki takođe inhibišu efektornu fazu. Lekovi koji se koriste u cilju imunosupresije grubo se mogu podelitina agense koji:

inhibiraju stvaranje ili dejstvo interleukina-2 npr. Ciklosporin, takrolimus

inhibiraju ekspresiju gena za citokine, npr. kortikosteroidi

inhibiraju sinrezu purina i pirimidina, npr. azatioprin, mikofenolat mofetil

blokiraju molekule na površini T ćelija koji su uključuneni u proces signalizacije, npr. monoklonska antitela

Imunosupresivi imaju tri glavne namene:



da suprimiraju odbacivanje transplantiranog organa i tkiva (bubreg, kostna srž, srce, jetre i dr) da suprimiraju reakciju grafta protiv domaćina pri transplantaciji kostne srži da leče različita stanja koja nisu u potpunosti objašnjena, a za koja se veruje da u svojoj patogenezi imaju važnu

autoimunu komponentnu: idiopatska trombocitopenijska purpura, neke forme hemolitičke anemije, neke formeglomerulonefritisa, mijastenija gravis, sistemski lupus eritematosus, reumatoidni artritis, psorijaza i ulceroznikolitis.

Pri transplantaciji organa ili kostne srži, ciklosporin se obično kombinuje sa glikokortikoidom, citotoksičnim lekom iliantilimfocitnim imunoglobulinom.

Zbog toga što narušavaju imuni odgovor, nose rizik oslabljenog odgovora na infekciju i mogu olakšati pojavu maligniteta.Međutim, odnos između ovih neželjenih efekata i potentnosti u prevenciji odbacivanja grafta varira među različitimlekovima.

Ciklosporin

Ciklosporin, ciklični peptid sa 11 aminokiselinskih ostataka, potentan je imunosupresiv. Ispoljava brojna dejstva narazličitim vrstama ćelija: smanjena klonalna proliferacija T ćelija, smanjena indukcija i klonalna proliferacija citotksičnih Tćelija, smanjena funkcija efektornih T ćelija u odgovoru posredovanom ćelijma, izvesno smanjenje odgovora B ćelija koje

je zavisno od T ćelija. Glavno dejstvo je relativno selektivna inhibicija transkripcije gena za interleukin-2, iako je opisan iefekt na transkripciju gena za interferon gama.

Ciklosporin se može dati oralno ili putem intravenske infuzije. Metabolizam se odigrava u jetri i većina metabolita izlučuje

se u žuč. Ciklosporin se akumulira u većini tkiva u koncentraciji 3-4 puta većo j od koncentracije u plazmi.

Najčešći i najopasniji neželjeni efekt je nefrotoksičnost. Hepatotoksičnost i hipertenzija, takođe se mogu javiti. Manje važnneželjeni efekti anoreksija, letargija, hirzutizam, tremor, parestezije (senzacije peckanja), hipertrofija desni igastrointestinalni poremećaji. Ciklosporin nema depresivno dejstvo na kostnu srž.

Takrolimus

Takrolimus je makrolidni antibiotik sa sličnim mehanizmom dejstva kao ciklosporin ali je značajno jači. Može seprimenjivati oralno ili u obliku intravenske injekcije. Metaboliše se u jetri 99%. Neželjeni efekti slični su neželjenim efektima ciklosporina, ali su mnogo ozbiljniji. Veća je incidenca nefrotoksičnih ineurotoksičnih efekata, dok je incidenca hirzutizma manja. Mogu se javiti gastroinetstinalni i metabolički (hiperglikemija)poremećaji. Prijavljeni su slučajevi trombocitopenije i hiperlipidemije, ali su reverziblilni sa sniženjem doze.

Azatioprin

Azatioprin ometa sintezu purina i ispoljava citotksično dejstvo. Široko se koristi u cilju imunosupresije, posebno u kontroliodbacivanja tkiva posle transplantacije. Ovaj lek se metaboliše do merkaptopurina, purinskog analoga koji inhibira sintezuDNK. Obe imune reakcije, ona koja je posredovana ćelijama i ona koja je posredovana antitelima, deprimirane su poddejstvom ovog leka zbog toga što on inhibira klonalnu proliferaciju u indukcionoj fazi imunog odgovora delujućicitotoksično na ćelije u deobi.

Neželjeni efekt je depresija kostne srži. Ostali toksični efekti su mučnina i povraćanje, erupcije na koži i blagahepatotoksičnost.

Mikofenolat mofetil

Mikofenolat mofetil je polusintetski derivat gljivičnog antibiotika. U telu se konvertuje u mikofenolnu kiselinu, koja inhibišučinozin monofosfat dehidrogenazu, sprečava proliferaciju i T i B limfocita i smanjuje stvaranje citotoksičnih T ćelija.

Mikofenolat mofetil dobro se resorbuje posle oralne primene. Metabolit mikofenolna kiselina podleže hepatoenteralnomciklusu i eliminše se preko bubrega u obliku neaktivnog glukuronida. Neželjeni efekti su uobičajeni.

Monoklonska antitela

Basiliksimab, daklizumab i dr. su monoklonska antitela koja ispoljvaju imunosupresivno dejstvo blokadom receptora naTh ćelijama. Primenjuju se u obliku intravenske infuzije i mogu izazvati ozubiljne reakcije preosetljivosti.

Registrovani lekovi



cik lospor in – CICLORAL (Hexal AG Nemačka), SANDIMMUN NEORAL (Novartis Pharma Francuska),SANDIMMUN NEORAL (R.P.Scherer GMBH & CO.KG Nemačka), SANDIMMUN (Novartis Pharma SteinŠvajcarska),

takro l imus – PROGRAF (Astellas Ireland Irska),

mikofenolna k ise l ina – CELLCEPT (F.Hoffmann-La Roche Švajcarska), dakl izumab – ZENAPAX (F.Hoffmann-La Roche Švajcarska), bazi l iksimab – SIMULECT (Novartis Pharma Stein Švajcarska), si ro l imus – RAPAMUNE (Wyeth Lederle Pharma Austrija),

etanercept – ENBREL (Wyeth Medica Ireland Irska), ENBREL (Wyeth Pharmaceuticals Velika Britanija),

in f l iks imab – REMICADE (Schering Plough Holandija), le f lunomid – ARAVA (Aventis Intercontinental Francuska),

evero l imus – CERTICAN (Novartis Pharma Stein Švajcarska), efal izumab – RAPTIVA (Laboratories Serono Švajcarska), azatioprin – IMUPRIN (Remedica Kipar), IMURAN (Heumann Pharma Nemačka), metotreksat – METHOTREXAT (Ebewe Pharma Ges.M.B.H NFG. KG Austrija), METHOTREXAT (Pliva –

Lachema Češka).

Documents

CITOSTATICI (1)