CO03-XR-A-SK03 23 - 25 марта 2005 г Москва...2. Программа курса CO03-XR-A-SK03 - 2_Программа курса 2 2. Программа курса Валидация

Company G.M.Project s.r.o. is registred byEUROPEAN COMMISION, External Economic Relations, Central Consultancy RegisterPHARE/TACIS, 32, rue FRANKLIN, 1040 BRUSSELS, BELGIUM, Reg.No.CZE - 19216

Курс

Валидация производства твердых лекарственных форм

CO03-XR-A-SK03

23 - 25 марта 2005 г.

Москва

1. Содержание

CO03-XR-A-SK03 - 1_Содержание 1

1. Содержание

2. Программа курса ........................................................................................... 2

3. Лекторы ......................................................................................................... 4

I. Валидационный Мастер План (SDF) ............................................................ 5

II. Валидация процесса грануляции ............................................................... 19

III. Валидация однородности смеси .............................................................. 39

IV. Валидация таблетпресса ............................................................................ 61

V. Валидация процесса нанесения покрытия на таблетки ........................... 73

VI. Валидация капсулонаполняющей машины .............................................. 85

VII. Валидация процесса упаковки .............................................................. 100

VIII. Перспективная валидация производства капсул .................................111

IX. Перспективная валидация процесса производства таблеток ............... 132

X. Валидация процессов очистки - производство ТЛФ ........................... 150

XI. Ретроспективная валидация производства ТЛФ .................................. 172

2. Программа курса

CO03-XR-A-SK03 - 2_Программа курса 2


Валидация производства твердых лекарственных форм

23. 03. 2005

10:00 Введение

10:15 Валидационный Мастер План (SDF) (VAL16)

11:30 Валидация процесса грануляции (VAL34)

13:00 Oбeд

14:00 Валидация однородности смеси (VAL26)

15:30 Перерыв (кофе, чaй)

16:00 Валидация таблетпресса (VAL37)

17:30 Окончание первого дня курса

24. 03. 2005

10:00 Валидация процесса нанесения покрытия на таблетки (VAL35)

11:30 Валидация капсулонаполняющей машины (VAL38)

13:00 Oбeд

14:00 Валидация процесса упаковки (VAL36)


16:00 Перспективная валидация производства капсул (VAL28)

17:30 Окончание второго дня курса


CO03-XR-A-SK03 - 2_Программа курса 3

25. 03. 2005

10:00 Перспективная валидация процесса производства таблеток(VAL45)

12:00 Oбeд

13:00 Валидация процессов очистки - производство ТЛФ (VAL33)


15:00 Ретроспективная валидация производства ТЛФ (VAL27)

16:30 Окончание третего дня курса

3. Лекторы

CO03-XR-A-SK03 - 3_Лекторы 4

3. ЛекторыД-р Карел Бенеш Со дня основания фирмы „G.M.Project” сотрудничал с

ней как независимый консультант, начиная с 1997 года сталсотрудником фирмы. Закончил университет имени Масарика вгороде Брно по специальности физическая химия. После сдачиустных экзаменов по специальности электрохимия получилакадемическое звание доктора естественных наук,свидетельствующее о получении высшего университетскогообразования. По окончании учебы два года работал надолжности технолога в пищевой промышленности, затем каканалитик в фармацевтической фирме. Позже стал членомрасширенного руководства фирмы, отвечающим за контроль иуправление качеством.

В ходе работы в фармацевтической фирме в течениепоследних лет участвовал в создании системы GMP. Знания иопыт приобрел с одной стороны прохождениемспециализированного обучения на курсах в Великобритании(двухлетний цикл обучения для „Уполномоченных лиц”), сдругой стороны – под руководством консультантов фирмы„David Begg Associates” и „Boston Consulting Group”.

Работает как консультант и обучающий в областиобеспечения качества, создания системы GMP и обученияперсонала фармацевтических фирм.

Д-р Зденек Павелек, к.т.н. Один из соучредителей фирмы „G.M.Project”. Закончилфакультет естественных наук университета им. Палацкого вгороде Оломоуц по специальности химия. По окончании учебыначал работать в отделе разработок и развитияфармацевтического предприятия „Galena”. К его задачамотносился вопрос стабильности лекарственных средств,валидация аналитических методов и производства, а такжекомпьютерная обработка информации. В 1991 году с успехомзакончил аспирантуру на кафедре физической химииуниверситета им. Масарика в городе Брно.

В 1992 году вместе со своими сотрудниками напредприятии „Galena” начал создавать систему гарантиикачества, принимал участие в создании системы GMP.Фундаментальные знания получил путем обучения на курсахтренинга для „Уполномоченных лиц” в фирме „David BeggAssociates” в Великобритании. Практический опыт из областивведения системы качества углублял в ходе консультаций сконсультантами фирмы „David Begg Associates”.

В фирме „G.M.Project” работает как консультант иобучающий в области введения систем качества и обученияперсонала. В области валидации, которую проводит фирма„G.M.Project” занимается в первую очередь валидациейпроцесса.

Лекция I. Валидационный Мастер План (SDF)

CO03-XR-A-SK03 - VAL16_R 5

I. Валидационный Мастер План (SDF)

Введение Валидационный Мастер План (Validation Master Plan, нижепо тексту - VMP) был впервые затребован в инструкцииорганизации Pharmaceutical Inspection Convention (PIC/S) PI 006-1„Principles of Qualification and Validation in PharmaceuticalManufacture”.

Проведение всех операций по валидации – довольносложная мультидисциплинарная проблема, требующаясотрудничества экспертов ряда специальностей. Поэтомучрезвычайно важно, чтобы в их распоряжении был VMP, который:

q устанавливает отдельные части валидацииq определяет характер и объем тестирования по каждой частиq приводит процедуры тестирования и протоколыq распределяет должностные обязанностиq распределяет ответственность за отчеты и требования к

документации

VMP производитель должен разработать таким образом,чтобы описать все свои операции по валидации, которые будутпроведены в течение определенного периода (обычно одногогода). Если же речь идет об описании валидаций, связанных сновой производственной единицей (либо действующей единицейпосле реконструкции), рекомендуется разработатьсамостоятельный VMP.

В настоящей лекции ниже будет приведен пример VMP,подготовленного для новой производственной единицы.

Назначение VMP Так как VMP приводит информацию о порядке проведениявалидации для рада экспертов из различных областей, он должен:

l описать „почему, что, кем, как, когда“ будет проводитьсяl предоставить информацию о состоянии валидации

государственному компетентному органуl демонстрировать концепцию фирмы по валидации

VMP таким образом действительно приобретает статусодного из руководящих документов фирмы, поскольку помогает:

l руководству фирмы ознакомиться с объемом программывалидации (время, персонал, оборудование, деньги) и понятьего значение

l членам валидационной комиссии – распределить задания иответственности

l руководителям проекта осуществлять контроль за процессомl инспекторам GMP разобраться с организацией валидации



Валидационная документация Для полноты информации рекомендуется сейчас напомнить,что система валидационной документации состоит из следующихчастей:

m Валидационный Мастер План (VMP)m валидационные протоколы по отдельным операциям (VP,

validation protocols)m валидационные отчеты по отдельным операциям (VR,

validation reports)m сводный валидационный отчет (SVR, summary validation

report)

Процесс VMP разрабатывается для общих валидационных операцийи поэтому должен во всех случаях связываться спроизводственными и непроизводственными процессами.Поскольку понятие процесс не всегда понимается однозначно, дляцелей валидации необходимо объяснить, что оно всегда касаетсяне меньше трех областей, оценка которых должна быть выполненаво взаимосвязи (т.е. в рамках процесса). Имеются в видуследующие области:

m материалы (все материалы, которые в ходе процессарасходуются либо необходимы для его проведения илипоявляются как результат),

m оборудование (все оборудование, вспомогательные исистемы и системы обеспечения, необходимые дляпроведения процесса),

m процедуры (все процедуры и операции, проводимые в рамкахпроцесса).

Валидационная комиссия Для разработки VMP важно уже в начальной фазеподготовки новой производственной единицы назначить„валидационную комиссию“. Членами комиссии должны бытьспециалисты из области реализации (проектанты, техники и т.п.),технологи (знающие процесс производства), представителиотделений QA/QC и специалисты из разных областей (валидация,микробиология и т.п.).

Кроме разработки VMP, комиссия должна организовать всевалидационные операции и выполнять оценку полученныхрезультатов.

Желательно, чтобы комиссия принял главные правила посвоей работе. Идеальным представляется описание в формеСтандартной операционной процедуры фирмы (SOP).

Содержание VMP В инструкции PIC/S (PI 006-1) приводится ирекомендованное содержание VMP, которое включает следующуюинформацию:



1. Введениеl концепция валидации фирмыl концепция качества производстваl объем и назначение валидацииl приоритетыl стандарты и процедуры валидации

2. Организация операций по валидацииl ответственность за отдельные операции по валидации

ú VMPú валидационные протоколыú проведение валидацииú подготовка отчетов и документацииú утверждение протоколов и отчетовú контроль и оценкаú тренинг персонала

3. Описание процесса производстваl спецификация продукцииl схемы производств и цеховl описание процесса (процедур)

4. Специфические соображения по процессамl критические параметры продукцииl критические параметры оборудования и системl критические точки процесса

5. Объем валидации (перечень)l продукция (PQ)l оборудование и системы (IQ, OQ, PQ)l процедуры (OQ, PQ)

6. Ключевые критерии приемлемости

7. Форма валидационной документацииl валидационные протоколы (OQ, PQ)l отчеты о валидации (IQ, OQ, PQ)l сводный отчет о валидации

8. Связанная документацияl спецификацияl производственные правила и рабочие инструкцииl СОПl остальная связанная документация



9. План – график валидацииl процедурыl оснащениеl персонал (тренинг)l времяl цена

10. Контроль за изменениямиl материаловl оборудованияl процедур

Естественно, можно предоставить общую информацию покаждой части VMP, однако для целей настоящей лекции мывыбрали скорее пример перенесения производства химическойсубстанции в новую производственную единицу.

Заключение VMP на сегодняшний день – один из главных документовдля проведения валидации. Его наличия требуют компетентныегосударственные органы. Уровень разработки плананепосредственно отражает способность фирмы (производителя)четко определить требования процесса производства иконтролировать его ход. Детально разработанный VMP – одна изглавных предпосылок последовательного проведения всехвалидационных операций и контроля за ними.

G.M.Project Д-р Зденек Павелек

CO03-XR-A-SK03 -VAL16p_R 9

Лекция I. - Пример „VMP for Solid Dossage Forms“

I. Пример „VMP for Solid Dossage Forms“

1. Общие положения1.1 Введение q новый цех „Solid Dossage Forms Site“, POLFA

q Basic Design of SDF Company „New SDF Site“, Volume 1.0q нестерильные лекарственные средства

• таблетки (дражированные, недражированные) T• капсулы K

1.2 Стандарты для производства лекарственных средств”The Rules Governing Medicinal Products, Volume IV, Guide

to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products, 1992”

1.3 Концепция валидацииDQ

PQ/PV

IQ

OQ

1.4 Предмет и назначение валидацииq производство всех продуктовq Достижения достаточной степени доверия при

производстве продуктов и выполнение GMPq демонстрация надежности и стандартности

1.5 Валидационные приоритетыDQ - характеристика проектной документацииIQ a OQ - организованная в сотрудничестве с фирмами-

поставщикамиPQ/PV - в соответствии с очередностью окончания

технологических и фасовочных линий

2. Организация и ответственность2.1 Валидационная комиссия - сотрудник отдела инвестиций

- сотрудник QC- механик- сотрудник QA- технолог

Главные компетенции:• оценка настоящего VMP



• предложения по валидационным группам• руководство валидационными операциями• утверждение отдельных VP• утверждение отдельных VR• составление SVR

2.2 Валидационные группы 1-я валидационная группа – квалификация проекта2-я валидационная группа – чистые помещения, системы кондиционирования - HVAC 3-я валидационная группа – технологические носители4-я валидационная группа – технологическоеоборудование 5-я валидационная группа – технологические процессы 6-я валидационная группа – аналитические методы

2.3 Консалтинговая фирма - G.M.Project, Опава, Чешская Республика.

3. Описание процессов q материалы• продукция• исходные материалы (сырье, упаковочные

материалы)• вспомогательные материалы

q процедуры• производственные процедуры• подготовительные процедуры• контрольные процедуры• вспомогательные процедуры

q производственные помещенияq производственные системы

• системы гомогенизации• вспомогательные системы гомогенизации• системы технической оснастки

3.1 Материал Продукция: таблетки - дражированные 10- недражированные 16

капсулы 5

Исходные и упаковочные материалыВода очищенная (PW)Исходные материалы (сырье) –всеУпаковочные материалы - все

Вспомогательные материалыЧистый пар

3.2 Процедуры Производственные процедурыFD1 производство таблеток 8FD2 производство таблеток 10FD3 производство таблеток 3FD4 производство таблеток 2FD5 производство капсул 5



Подготовительные процедуры• очистка систем гомогенизации• очистка контейнеров и пособий

Контрольные процедуры• производственный контроль

· измерение параметров процесса (ProcessControl)

· межоперационный контроль (In ProcessControl)

· межоперационный контроль (тестированиеобразцов)

• тестирование готовой продукции (тестированиеобразцов)

Вспомогательные процедуры• уборка и дезинфекция чистых помещений• подготовка и дезинфекция системы PW• подготовка чистого пара

3.3 Производственные помещенияHVAC описание классификация1 solid production D2 packaging, corridors, technical area -3 sampling in/out D4 dispensing/changing room D5 multifunction building -6 warehouse -7 low humidity areas D8 granulation rooms D

3.4 Технологические системы Системы процессов – все оборудованиеВспомогательные системы процессов

• вода очищенная, PW• очищенный пар• вакуум

Системы технической оснастки• питьевая вода• горячая вода• охлаждающая вода• технический пар• сжатый воздух• канализация• электроэнергия

4. Специфические требования процессаq критические параметры продуктовq критические шаги и параметры процессовq критические помещенияq критические производственные системы



4.1 Критические параметры продуктовm специфицированные параметры из стандартов качестваm выход годного по отдельным шагам производстваm содержание остатков

4.2 Критические шаги и параметры процедурПроизводственные процедурыТаблетки: растворение t, T, v

Грануляция мокрая t, vсушка t, T, содержание водысухое просеивание v, размер гранулгрануляция во взвешенном слое t, T, объем воздухаперемешивание t, v, гомогенность,

насыпная плотностьтаблетирование p, v, свойства таблетокдражирование t, r, T, v, p,оборотыупаковка в блистеры T, vфасовка M, v, укупоркаупаковка M, v

Капсулы растворение t, T, vГрануляция мокрая t, vсушка t, T, содержание водысухое просеивание v, размер гранулгрануляция во взвешенно слое t, T, объем воздухаперемешивание t, v, RH, гомогенность,

насыпная плотностьфасовка контроль M, v, закрытиеупаковка в блистеры T, vупаковка M

Подготовительные процедуры• очистка систем процессов• очистка вспомогательных материалов, контейнеров

и пособий

Контрольные процедуры• методы тестирования готовой продукции• IPC для управления процессами• методы тестирования по определению остаточных

загрязнений

Вспомогательные процедуры• подготовка PW и дезинфекция системы PW• подготовка чистого пара

4.3 Критические помещения m прямой или опосредствованный контакт продуктас окружающей средой

m критические параметры:• перепады давления• целостность фильтров



• число частиц во взвешенном состоянии• объем подводимого воздуха• время деконтаминации• температура• относительная влажность• число микроорганизмов

4.4 Критические системы m критические системы процессаm критические вспомогательные системы процесса

• система очищенной воды (PW)• система очищенного пара• вакуум

5. Объем валидации DQIQ • производственные помещения

• производственные системы· системы процесса· вспомогательные системы процесса· системы поддержки

OQ • рабочие помещения• рабочие системы

· системы процесса· вспомогательные системы процесса

PQ / PV• перспективная валидация процесса

· таблетки (T) - 3 продукта· капсулы (K) - 1 продукт

• параллельная валидация процесса – все продукты• валидация процесса очистки• валидация контрольных процедур• мониторинг систем PW и чистого пара• мониторинг чистых помещений

6. Ключевые критерии приемлемости6.1 Критерий по DQ • защиты продукции

• предотвращению перекрестной контаминации• очищаемости оборудования и помещений• определенным потокам материалов и персонала

6.2 Критерии по IQ • правильность установки по сравнению со спецификациейи документация по фактическому состоянию

• соответствующие сертификаты по калибровке• полнота документации поставщика

6.3 Критерии по OQ Помещения• число частиц в м3 в состоянии покоя

класс 0,5 мкм и больше 5 мкм и большеD 3 500 000 20 000



• 10 - 15 Па между разными классами чистоты всостоянии покоя

• перепад давления 3 - 5 Па в чистых помещениях поотношению к окружающей среде при слабом режимеработы

• доказательство целостности и герметичностимонтажа HEPA фильтров – максимальнаяпроницаемость - 0,01% частиц размером 0,5 мкм ибольше

• максимальная проницаемость - 0,1% частицразмером 0,5 мкм и больше при дополнительнойдефектоскопии критических зон

• температурный лимит 20±2°C (зимой) 24±2°C(летом)

• время деконтаминации < 20 минут впроизводственных помещениях

• относительная влажность < 25 % вспецифицированных помещениях

Оборудование процессов

Блистерная машина• минимальная стандартность упаковки в блистеры -

99,7 %• распределение температуры с допуском ±5°C• точность ±10% скорости

Дражировочная машина• минимальная стандартность дражировки - 99,7 %• графики давления в соответствии со спецификацией

на оборудование• распределение температуры с допуском ±2°C• точность ±10% скорости вращения

Гранулятор• точность ±10% скорости вращения

Сушилка• при давлении 100 mBar макс. изменение 70 mBar за

30 минут• распределение температуры с допуском ±2°C

Капсульная машина• минимальная стандартность заполнения капсул -

99,7 %• точность фасовки ± 5 %• точность ±10% скорости

Таблет - пресс• график прессовочного давления в соответствии со

спецификацией оборудования



• точность ±10% скорости• точность ±5% массы

Вспомогательные системы процессаСистема PW и ее дезинфекция• выход на параметры PW в соответствии со

спецификацией в течение 8 недель• доказательство дезинфекции сборника PWСистема чистого пара• выход на параметры чистого пара в соответствии

со спецификацией в течение 8 недель

6.4 PQ / PV6.4.1 Критерии приемлемости по продуктам

Перспективная PV• параметры продуктов в пределах лимитов в

соответствии со спецификацией• параметры процессов в пределах лимитов в

соответствии со спецификацией• выход годного в пределах лимитов в соответствии

со спецификацией

Параллельная PV производства продуктов• CPK > 1,00 для параметров продуктов в

соответствии со спецификацией• соблюдение всех параметров процесса• CPK > 1,00 для стандартности выхода годного

6.4.2 Критерии приемлемости для процедур подготовкиочистка систем процесса

• визуальная чистота и количество загрязнений < 10PPM или < 0,001 лечебной дозы предшествующеголекарства

очистка вспомогательных материалов и пособий• визуальная чистота и количество нечистот < 100

PPM

6.4.3 Критерии приемлемости для процедур контроля• точность RSD(содержание

нечистот) < 10 %• правильность 90 %< recovery < 110 %• линейность r > 0,999• лимит детектирования < 1 PPM (содержание

нечистот)

6.4.4 Критерии приемлемости для критических систем поддержки• качество PW и чистого пара в течение 1 года

6.4.5 Критерии приемлемости по критически помещениям• 10 - 15 Па между разными классами чистоты в

режиме работы



• среднее число микроорганизмов в режиме работы

класс воздух Чашка Петри φ 90 мм контактная пластинка φ 55мм[CFU/м3] [CFU/4 час] [CFU/пластина]

D 200 100 50

7. Форма валидационной документации7.1 Организация m обозначение документа и ступени валидации (IQ, OQ,

PQ)m название операции и цифровой кодm дата и подписи автора и утверждающих лицm дата изданияm нумерация страниц и общее число страниц

7.2 Объем m валидационные протоколы для IQ• назначение и объем• валидационная комиссия• способ тестирования• критерии приемлемости• план – график валидации• описание бланков для проведения валидации

m валидационные протоколы для OQ• назначение и объем валидации• валидационная комиссия• методы измерений и тестирования• приборы и измерительные устройства• критерии приемлемости• план – график валидации• описание бланков для проведения валидации

m валидационные протокол для PQ/PV• состав продукта и путь синтеза• описание процесса• критические шаги, критические параметры и их

диапазоны• предполагаемый способ нагрузки критических

параметров• план пробоотбора и тестирования• описание статистической оценки данных• критерии приемлемости• утверждение

m валидационные отчеты для IQ• описание среды, оборудования, систем• детали по соединению систем поддержки• перечень функциональных спецификаций• схемы, показывающие связь между единицами

оборудования• ссылки на все инженерные чертежи• ссылка на процедуры калибровки измерительных

приборов



• ссылка на SOP профилактического ремонта• ссылка на SOP очистки или дезинфекции

оборудования, системы, среды• протоколы контроля установки• результаты проверки, что установка соответствует

замыслам проекта• утверждение

m валидационные отчеты по OQ• ссылка на валидационные отчеты IQ• описание процедур, использованных для тестов

нагрузки оборудования• демонстрация работы оборудования и

инструментов контроля• результаты тестирования и испытаний• анализа данных от тестов и сравнение с критериями

приемлемости• заключение и рекомендации• утверждение

m валидационные отчеты для PQ/PV• описание процесса валидации• ссылка на валидационные отчеты IQ и OQ• ссылки на валидацию аналитических методов• полученные данные и оценка этих данных по

сравнению с критериями приемлемости• заключение отчета о валидации• утверждение

m сводный валидационный отчет• описание операций валидации и документации• оценка квалификации установки• оценка квалификации операций• оценка квалификации процесса• общие выводы и рекомендации• утверждение

8. Инструкцииm FDA указания по общим принципам валидации ”Guideline

on General principles of Process Validation” (1987)m PIC/S PI 006-1 ”Principles of Qualification and Validation in

Pharmaceutical Manufacture” (2001)m PIC/S PI 006-1 ”Cleaning Validation” (2001)m PDA, No. 13 „Fundamentals of a Microbiological Enviromental

Monitoring Program“m PDA, No. 25 „Blend Uniformity Analysis: Validation and In-

Process Testing“m IES-RP-CC006 „Testing Cleanrooms“m I.K.Berry, K.A.Nash „Pharmaceutical Process Validation” (1993)



9. Планирование и план - график

9.1 Требования к персоналу• собственные сотрудники Polfа• специальные тесты – сторонние фирмы• консультации - G.M.Project

9.2 Требования по • температуре в технологическом оборудовании• давлению в технологическом оборудовании• частицам в воздухе• скорости потока воздуха• температуре и скорости воздуха• давлению и потоку через фильтры

9.3 План – график

10. Контроль изменений • критическое изменение (принципиально влияет напроцесс и должна быть включена в валидационныеоперации путем изменения или дополненияВалидационного Мастер Плана)

• значительное изменение (может значительно влиять напроцесс и должна быть включена в валидационныеоперации путем изменения или дополненияВалидационного Мастер Плана)

• остальное изменение (оказывает пренебрежимо малоевлияние на процесс и может быть включена без измененияВалидационного Мастер Плана)

Лекция II. Валидация процесса грануляции

CO03-XR-A-SK03 - VAL34_V2_R 19

II. Валидация процесса грануляции

Введение Валидация процесса грануляции относится к основнымдисциплинам производства твердой лекарственной формы.Обычно оборудование для процесса грануляции можноразделить на две группы:

m ротационные грануляторы и грануляторы-смесителиm сушилки с псевдоожиженным слоем

Такое разделение обоснованно в первую очередь в связис совершенно разными характеристиками технологическогооборудования, на котором проходит процесс, и связанный сэтим подход к валидации, главным образом при проведенииаттестации функционирующего оборудования (OQ).

Валидация сушилки с псевдоожиженным слоем, котораяотносится к наиболее часто используемым установкам приподготовке гранулята для твердой лекарственной формы,относится к сложным валидационным операциям. Сложностьвалидации обусловлена фактом, что сушилка спсевдоожиженным слоем – машина, состоящая из несколькихподсистем. Причем каждая из подсистем влияет на качествопродукта, так что не остается другого выхода, как постепенновыполнять аттестацию отдельных подсистем, а в заключениевыполнить аттестацию машины как целого.

Валидация ротационных грануляторов и грануляторов-смесителей, которые часто дополняют мельницы гранулята,представляют более простую задачу. Простота очевидна впервую очередь на стадии OQ, где следует сосредоточитьвнимание на нескольких механических параметрах и возможныхпростых тестах.

Исходные документы m Institute of Environmental Sciences - IES, Handbook ofRecomended Practices, April 1994, IES

m Pharmaceutical Engineering Guide, Volume 2, Oral Solid DosageForm, February 1997, ISPE

m Pharmaceutical Equipment Validation, The Ultimate QualificationGuidebook, Phil Cloud, Interpharm Press, 1998

m Guide for Validation of Automated Systems, Good AutomatedManufacturing Practice - GAMP4, December 2001, ISPE

Описание сушилки с псевдоожиженным слоемОпишем сушилку с псевдоожиженным слоем и ее

подсистемы с точки зрения валидации.Принцип сушилки с псевдоожиженным слоем

Основным принципом работы установки является сушкаматериала во взвешенном состоянии – то есть, впсевдоожиженном слое. Взвешенное состояние вызвано



потоком очищенного воздуха либо в некоторых специфическихслучаях – потоком инертного газа. Поток воздуха или газа имеетнесколько назначений:

m поддерживает материал во взвешенном состоянии и вдвижении

m выводит влагу из материалаm является носителем для передачи тепла, необходимого для

сушки

Сушильная камера с псевдоожиженным слоемСобственно процесс сушки проходит в вертикальной

камере. Против гравитационной силы, действующей наматериал, действует сила, вызванная направленным потокомвоздуха. Обычно камера бывает цилиндрической формы, внижней части установлено направляющее сито для приданиянаправления движению воздуха так, чтобы возникал повозможности однонаправленный поток по всему объемукамеры и с приблизительно одинаковой скоростью по всемупрофилю камеры.

Первый важный момент, который должен насинтересовать с позиции GMP, это время, в течение которогоматериал подвергается воздействию высушивающего воздухаили газа. Последние находятся в прямом длительно контактенепосредственно с продуктом.

Это с четкостью означает, что загрязнения из воздуха недолжны повлиять на качество высушиваемого продукта – недопускается контаминация продукта загрязнениями из воздуха.

Кондиционер для подготовки воздухаВоздух или газ для сушки подготавливаются в

кондиционере. В принципе речь идет о традиционной структуреоборудования, состоящего из следующих элементов:

m многоступенчатая фильтрацияm вентилятор для доставки воздухаm подогревm охлаждение (либо конденсация влажности)m система управления и регулирования

В связи с тем, что кондиционер обрабатывает воздух длянепосредственного контакта с продуктом, следуетвоспринимать его как критическую подсистему. Эта подсистемадолжна гарантировать обеспечение следующих критическихпараметров и их допустимые отклонения:

m число механических частиц в воздухеm допустимый предел микробной контаминацииm температуру воздуха для сушкиm влажность воздуха для сушки



m объем воздуха для сушкиm давление воздуха для сушки на входе в камеруm скорость потока воздуха

Отдельное внимание следует уделять последней ступенифильтрации воздуха, которая должна проходить на HEPA (HighEfficiancy Particle Air) фильтрах.

Такая структура блока воздухоподготовки практическиидентична с установками , обслуживающими чистыепомещения (Clean Room), поэтому и методика валидацииидентична с методикой валидации чистых помещений.

Фильтрация на выходе из сушильной камеры спсевдоожиженным слоем

Следующая критическая точка - фильтрация воздуха,выходящего из сушильной камеры. Фильтр должен выполнятьдве основные функции:

m предотвратить утечку высушиваемого материала вокружающую среду

m возвращать максимально возможное число выделенныхчастиц материала обратно в псевдоожиженный слой

В некоторых случаях (антибиотики, цитостатики,гормоны) фильтрация на выходе должна быть настолькокачественной, чтобы надежно предотвратить утечкумельчайшего количества опасных веществ в воздух. Точно также , как для фильтрации воздуха сушки в блокевоздухоподготовки и здесь используются HEPA фильтры.Процедура валидации опять исходит из методики валидацииHEPA фильтров для чистых помещений.

Температурное поле в сушильной камереСледующая критическая точка – распределение

температур (температурное поле) по объему сушильной камеры.Роль данного критического параметра возрастает для техматериалов, которые чувствительны к термической деструкции,а температура сушки близка к температуре, вызывающейразложение продукта.

Подача тепла в сушильную камеру с кондиционераосуществляется посредством воздуха. Воздух необходимонагреть до температуры, которая выше, чем температура сушки.Это обусловлено следующими причинами:

m теплопотери установкиm потеря тепла за счет испарения влаги из материала

При определенных условиях может произойтинеравномерное распределение температуры в камере, чтоприводит к возникновению ситуации, когда:



m камера локально перегревается (как правило, на местераспределительного сита - калибратора)

m происходит конденсация влаги на стенке камеры или вматериале (как правило, в верхней части камеры)

Температура в камере обычно измеряется с помощьюодного датчика температуры, его показания не могутпредоставить достаточную информацию о распределениитемпературы по всему объему камеры. Поэтому, в случаях, когдатемпература сушки является критическим параметром с оченьузким диапазоном допусков, необходимо провестивалидационные исследования подобного характера, как длякамер стерилизатора. Методика валидации исходит из методикивалидации процесса стерилизации. Используются такие жеприборы и подобные операции. Критерии приемлемости,однако, исходят из значений, допустимых с точки зрениястабильности высушиваемого вещества.

Опасность взрыва в сушильной камереК неприятным побочным явлениям при сушке относится

опасность образования смеси взрывчатых порошков или пароврастворителей. Причиной является образование смесипорошковой части высушиваемого материала с воздухом илипаров растворителей с воздухом.

Проблема решается двумя способами:

m камера сушилки изготовлена как сосуд высокого давленияс предохранительными разрывными мембранами иаварийными противовзрывными затворами

m вся система сушилки инертизируется инертным газом

Перечисленные мероприятия могут быть дополнены засчет электронного устройства контроля опасной концентрациивзрывной смеси.

Приведенные меры непосредственно не связаны спроблематикой GMP и валидацией, но, тем не менее,необходимо знать все подробности о мерах по предотвращениювзрыва или его последствий для того, чтобы в ходе работ повалидации эта система не была нарушена. Авторы СОП дляобслуживающего персонала должны также включить вдокументацию условия, вытекающие из названных мер.

CIP (Clean In Place – очистка на месте) системаБольшинство современных сушилок с псевдоожиженным

слоем оборудованы системой CIP с автономной системойуправления. Система CIP гарантирует надежную мойку вавтоматическом режиме. Можно констатировать, что системаCIP состоит обычно из следующих основных частей:

m внутренние форсунки (установлены в камере)



m приготовление моющих растворовm система управления

Из этого очевидно, что валидация разрастается за счетнескольких следующих подсистем:

m Валидация процесса очистки сушильной камерыm Валидация приготовления моющих растворов (связано с

системой подготовки очищенной воды)m Валидация системы управления

Если, например, система управления связана черезобратную связь с измерением электропроводности воды дляополаскивания, то к валидации добавится следующаяподсистема.

Транспортировка материала с помощью вакуума илисжатого воздуха

Наиболее современные сушилки с псевдоожиженнымслоем оборудованы и транспортной системой для засыпаниявысушиваемого материала и опорожнения сушильной камерыпо окончании цикла сушки. Обычно при этом используютсятранспортные контейнеры , которые герметическиприсоединяются к транспортной системе. С позиции валидациирешающий вопрос – доказательство очищаемоститранспортной системы, присоединительных патрубков,затворов и собственно контейнеров

Система управленияСистема управления – это подсистема, которая

рассматривается как самостоятельная валидационная проблема.Подход к спецификации и валидации осуществляется всоответствии с методикой GAMP4.

Основные типы ротационных грануляторови грануляторов-смесителей Идеальная установка для приготовления порошковых

смесей должна обеспечивать:

m смешивание без застойных зонm быстрое и полное перемешивание смеси по всему объемуm нерезкое движение, предотвращающее истирание частицm простоту загрузки, опорожнения, пробоотбора и очисткиm герметичность

Основные типы можно разделить по оси вращениясмешивающего механизма на следующие группы:

q горизонтальный- ротационные гомогенизаторы разной формы

(например, двойной конус)



- ротационные гомогенизаторы контейнерные(например, L.B.Boele)

- ротационные гомогенизаторы со сферическимдвижением (например, Turbula)

- турбулентные гомогенизаторы (например, Drais)

q вертикальные со стационарной камерой- гомогенизаторы с мешалкой и режущим ножом

(например, Diosna)- гомогенизаторы со шнековой мешалкой (например,

Nautamix)

По окончании приготовления смеси гранулята, смесьобычно растирается на протирочных мельницах, которыеобеспечивают заданную величину частиц гранулята.

Горизонтальные ротационные

Гомогенизаторы разной формы Работают по принципу диффузионногосмешивания. Это простые установки скамерами разной формы, например,двойной конус и т.п.. Емкость (камера)вращается вокруг горизонтальной оси,материал опрокидывается через вновьобразующиеся плоскости. С помощьюформы емкости и встроенных внутригомогенизатора приспособлений можновоздействовать на процессгомогенизации и грануляции. Установкатакого типа используется главнымобразом для сухой грануляции.

Гомогенизатор контейнерный Данные типы гомогенизаторовработают по принципу конвекции.Емкость (контейнер) вращается вокруггоризонтальной оси или совершаетсферическое движение. Это приводит кперемещению материала вгомогенизаторе. К преимуществамподобного решения относитсявозможность использованиятранспортных контейнеров длягомогенизации и грануляции бездальнейшей манипуляции с материалом.Установка такого типа используетсяглавным образом для сухой грануляции.



Гомогенизаторы со сферическим движением Работают по принципу конвекции.Емкость в форме цилиндра закрепленатаким образом, что она вращается вокругдвух осей. Это приводит к сферическомувращению емкости, а внутри емкостипроисходит перемещение частиц. Кпреимуществам подобного решенияотносится возможность использованиятранспортных контейнеров бездальнейшей манипуляции с материалом.Преимущества гомогенизаторов,работающих на перечисленныхпринципах, – простота очистки,простота контроля очистки ипростота конструкции. Кнедостаткам можноотнести относительно большоесоотношение между полезнымобъемом и номинальным объемомемкости.

Турбулентные гомогенизаторы Работают по принципу конвекции.Очень эффективные гомогенизаторы. Вгоризонтальной стабильной емкостивращается вал, осаженный лопатками,которые совершают орбитальноедвижение в непосредственной близостиот стенки емкости и приводят вдвижение гомогенизируемый материал.При обратном ходе лопаток происходитвыгрузка смеси.Конструкция сложная по решениюподшипников, сальников и приводов.Скорость сухой гомогенизациичрезвычайно высока (всего несколькоминут), поэтому такая установкаподходит для приготовления частоповторяющихся серий большого веса.

Гомогенизаторы с режущим ножом Работают по принципу смешиваниямокрой смеси отрезанием. Мешалкасовершает орбитальное движение околоднища реактора и приводитперемешиваемый материал в смерчевоедвижение. Тем самым достигаетсяскоростное, равномерное и щадящееразделение. Во избежание образованияскоплений в стенке установленгоризонтальный режущий нож.



Такие установки удобны дляприготовления влажных смесей. Онихорошо очищаются.

Гомогенизаторы со шнековой мешалкой Работают по принципу конвекции.Шнековая мешалка совершаеторбитальное движение вдольвнутренней стенки конусообразнойемкости. Это приводит как ксмешиванию вещества, так иодновременно к перемещениюматериала снизу вверх (подъем).Скорость частиц по направлению внизв конусообразном сосуде возрастает суменьшением диаметра емкости.Преимущества гомогенизаторов,работающих на перечисленныхпринципах, – быстрая и эффективнаягомогенизация и небольшое соотношениемежду полезным и номинальнымобъемом емкости. К недостаткамотносится сложность установки,смазка механических мешалок,усложненная очистка и застойная зонав верхней и нижней части установки.

Экспозиция продукта Методика ISPE вводит в инженерную практику понятие”степень экспозиции (незащищенности от воздействия среды)продукта” (Degree of Product Exposure - DPE). Под этимпонимается время или интенсивность воздействияокружающей среды на незащищенный продукт. Введены триследующие ступени классификации экспозиции продукта:

m закрытыйm открытыйm кратковременно экспонированный (на короткое время

подвержен воздействию окружающей среды).

Такое разделение очень важно для определения масштабавалидации. Методика ISPE приводит следующие определения:

m Следует валидировать все критические шаги икритические параметры. Параметры, определяющиекритические шаги, должны быть валидациейподтверждены.

m Система критическая и должна валидироваться, если онанаходится в прямом физическом контакте с продуктом илииспользует измерительное оборудование, оборудованиедля мониторинга либо записывающее оборудование длянаблюдения за критическими параметрами.



Проводить валидацию следует везде, где:

m продукт при переработке в течение всего времени либократковременно подвергается воздействию окружающейсреды

m используется оборудование для измерений, мониторингалибо записи параметра, которое с позиции GMP являетсякритическим, т.е. может повлиять на эффективность,безопасность и качество лекарства, а тем самым имеетотношение и к здоровью пациента

Защита экспонированного продуктаГлавная задача валидации – заниматься проблематикой

защиты продукта, который подвергается воздействиюокружающей среды. Валидация должна доказать, что продуктне может быть контаминирован в ходе процесса сушки отследующих источников:

m контаминация от воздуха сушкиm перекрестная контаминация от предыдущего

производстваm сбой какой-либо из подсистем, которые служат для

вспомогательных функцийПредпосылки для успешной валидации

Основная предпосылка – правильно составленнаяспецификация, которая позволит практически решить всепроблемы, связанные с критическими параметрам. Посколькуречь идет об оборудовании с несколькими подсистемами,необходимо эффективное сотрудничество с производителемсушилки с псевдоожиженным слоем. Сотрудничество особенноважно при:

m определении критических параметров и критериевприемлемости

m выборе технического решения критического оборудованияm выборе будущего способа валидацииm определении объема документации

Объем валидации Валидация оборудования для грануляции выполняется вполном объеме всех шагов по валидации.

Речь идет о следующих взаимосвязанных шагах:

m спецификация (на элементы системы)m аттестация проекта как целого либо проекта отдельной

машины - DQ (Design Qualification)m аттестация установленного оборудования -IQ (Instalation

Qualification)m аттестация функционирующего оборудования - OQ

(Operation Qualification)m аттестация в эксплуатации – валидация процесса - PQ

(Performance Qualification)



m проект мониторингаm порядок профилактического обслуживания

Пример последовательности полного объема валидациисушилки с псевдоожиженным слоем

Подготовительные шаги валидацииВ связи с тем, что сушилка с псевдоожиженным слоем

состоит из нескольких подсистем, необходимо в ходеподготовительных шагов подготовить сначала валидациюподсистем, а затем и валидацию машины как целого.

Предполагается, что оборудование будет полностьюсмонтировано, а также будут выполнены пуско-наладочныеработы. В ходе пуско-наладочных работ предполагаетсяобучение обслуживающего персонала, отладка программногообеспечения, валидация вспомогательных носителей, которыеиспользуются для работы сушилки и т.п.

Собственно валидацияСпецификация Спецификация часто появляется на стадии разработки

проекта или даже независимо от него. К основной обязанностивалидационной группы относится следить за тем, чтобыспецификация была правильно составлена и стала составнойчастью условий контракта на закупку оборудования.

На этом месте следует вновь подчеркнутьпринципиальное значение спецификации в форме письменногодокумента. Такой документ предназначен:

m для определения предмета закупки в контрактеm для определения условий сдачи-приемкиm как исходная информация для проектаm как исходный документ для валидации, особенно IQ

С практической точки зрения следует видеть и то, чтоспецификация принципиально влияет на цену оборудования.В настоящее время принято, что общая цена калькулируется сучетом отдельных позиций и дополнений по “желанию”заказчика. Обычно практика такова, что при снижении ценынекоторые позиции опускаются без исследования, повлияет лиэтот факт на будущую функциональность оборудования.

Спецификация на сушилку с псевдоожиженным слоемдолжна содержать, по меньшей мере, следующие видпараметров и информации:

q технологические требованияm информация об обрабатываемом материалеm требования к производительностиm рабочие условия (температура, давление, и т.п.)m критические технологические параметрыm критерии приемлемости



m требования по фильтрации воздуха для сушкиm требования по регулированию влажности воздуха

для сушкиm требования к погрузочно-разгрузочным работам

(засыпание, высыпание)m требования по очистке и мойке (CIP)m требования к управлению процессомm требования к ведению документации в ходе

процессаm особые технологические требования

q технические требованияm геометрические габариты оборудования (чертеж)m связь с другими системамиm исполнение - материалm электрическая системаm соблюдение национальных правил техники

безопасностиm измерительные приборы и их калибровкаm спецификация пользователя по системе управления

по GAMP4m система единиц (система SI)m обвязочные габаритыm требования к транспортуm требования к периферийным и обслуживающим

устройствамm требования по энергоносителямm запасные части и их доступностьm сервис и техническое обслуживание

q остальные требованияm документацияm способ валидации (лучше всего – валидационный

мастер-план)m обучение персоналаm порядок приемкиm решающие для приемки параметры и критерииm гарантииm сервис и доступность запасных частейm порядок и организация заводских приемных

испытаний (Factory Acceptance Tests - FAT)m порядок приемки оборудования у производителя

(Site Acceptance Test - SAT)m порядок приемки оборудования у заказчика, в том

числе и шаги валидации (Commissioning)m доля участия поставщика в валидации

Из круга параметров спецификации должна быть четковидна потребность заказчика получить как можно больше



возможностей для успешного проведения следующих шаговвалидации.

Общепринято определять технические параметры. Нопока еще не стало достоянием текущей практики требоватьдокументацию на оборудование в такой форме, чтобыиспользовать ее как часть документов для валидации. При этомважно иметь информацию о системе управления,измерительных приборах и всех остальных элементах, которыеважны с точки зрения влияния:

q на качество продукцииq на стандартность процессов

Такая информация не должна оставаться засекреченнойдля эксплуатационников, поэтому необходимо наличиедокументации, которая полностью описывает системууправления, ее функции и конструкцию используемыхпрограмм.

IQ Аттестация установленного оборудования служит дляпроверки основных параметров спецификации до монтажа, входе монтажа либо непосредственно по окончании монтажа.

Главное назначение и цель аттестации – констатировать,что установлено действительно такое оборудование, котороебыло на предшествующей ступени специфицировано ,спроектировано и заказано по контракту, а такжедокументировать все отклонения.

Рекомендуется объединить физическую приемку машиныот производителя (Commissioning) с аттестацией установленногооборудования. В таком случае документ по IQ составляется вформе двухстороннего протокола, в котором обе стороныподтверждают, был ли параметр выдержан, или нет.

Также весьма рекомендуется связывать определеннуючасть цены по контракту с выполнением условий в отдельныхшагах валидации. IQ как раз такой шаг, когда имеетсявозможность убедиться в комплектности поставки.

Составление протокола и проведение IQ представляетследующий круг работ в рамках IQ:

a) Работа по составлению документацииm Цели IQm Масштаб аттестацииm Ответственность (фирм, сотрудников)m Использованные стандарты, правила и документыm Описание системы, главные технические параметры и

данные по производительностиm Собственно процедура валидации

• последовательность IQ• IQ протоколы• Критерии приемлемости



• Калибровочная документация и контроль срокадействия калибровки

• Контроль документации и проекта• Контроль отдельных элементов машины и

документация по ним• Контроль руководства по обслуживанию и

эксплуатации• Контроль предпосылок по соблюдению главных

параметров• Контроль документации по материалам и сварных

швах оборудования• Контроль схем трубопроводов и контрольных систем

P&ID (Process & Instrumentatuin Diagrams)• Контроль пробоотборников• Контроль обвязки на энергоносители и

вспомогательные системы• Контроль измерительных и регулировочных

элементов и связанная документация• Контроль электроподключения и связанная

документация• Контроль системы как целого• Контроль очистки системы• Контроль оборудования для CIP• Контроль кондиционера для сушильного воздуха• Контроль системы управления• Контроль комплектности принадлежностей,

специального инструмента и запасных частей,необходимых для эксплуатации

• Контроль обучения обслуживающего персонала• СОП по обслуживанию системы, пробоотбору и т.п.

m Документальное отражение измененийm Заключениеm Рекомендации

б) Пуск системы в эксплуатацию и ее подготовка к OQ

m Испытания всех механических и электрических функцийm Ввод в эксплуатацию всех измерительных приборов и

системы управленияm Проведение первого цикла CIPm Разработка главных СОПов по работе оборудованияm Подготовка к началу текущего производства

OQ Аттестация функционирующего оборудованияпредставляет собой ввод машины в эксплуатацию и проведениетестов без загрузки либо с имитациями загрузки.

Цель этого шага – отладка всех функций машины ииспытание ее функций “вхолостую”. Очень важной частью OQявляется полная наладка элементов регулирования иуправления, контроль измерительных приборов и изыскание



мелких недостатков, которые появились при монтаже либо всвязи с непоследовательностью отдельных операций покомплектации.

Аттестация функционирующего оборудования должнабыть разделена на следующие единичные валидационныеоперации:

m кондиционер (воздухоподготовка)m температурное поле в сушильной камереm система фильтрации на выходе из сушильной камерыm CIP система очистки как таковаяm система управленияm автоматический транспорт (если входит в состав машины)

Для отдельных операций можно использовать методику,применяемую для валидации других видов оборудования, гдепроцессы валидации стандартизированы практически во всеммире:

m для тестирования кондиционера (воздухоподготовка)можно воспользоваться методикой тестирования как длячистых помещений. То же самое действует и для системысепарации. Можно использовать одинаковые методы дляизмерения:• воздухопроизводительности• скорости потока• целостности HEPA фильтров и герметичности

монтажа• числа механических частиц за HEPA фильтром• микробиологического мониторинга

m для тестирования сушильной камеры можновоспользоваться той же методикой, которая используетсядля исследования температурного полястерилизационных камер

m тестирование системы CIP представляет собойиспользование одинакового универсального метода,который применяется для тестирования систем CIP иреакторов, в которые загружают материалы всоответствии с рецептурой, на стерильном и другихпроизводствах, и т.п.

m для валидации системы управления можновоспользоваться методом по GAMP4

Очень важным условием успешного проведения OQявляется валидация источников энергии и носителей. Беззнания того, что можно полагаться на распредсети отдельныхэнергоносителей вряд ли можно успешно завершить даннуюфазу валидации. Очень часто именно недостатки на источникахэнергии, неправильном подключении и т.п. приводят кнарушениям в работе машины и неприемлемым результатамOQ.



Валидационный протокол по OQ и собственно OQвключает следующие основные области:

a) Работа по составлению документацииm Цели OQm Масштаб аттестацииm Ответственность (фирм, работников)m Используемые стандарты, правила и документыm Описание машины или целой линии, главные

технические и мощностные параметрыm Описание собственно процедуры валидации

• последовательность OQ по отдельным единичныматтестациям

• OQ протоколы по отдельным шагам валидации• Критерии приемлемости• Документирование изменений и отклонений

m Заключенияm Рекомендации

б) Тесты по аттестации• Тесты отдельных основных функций машины• Тесты машины в разных рабочих режимах• Тесты машины для разных видов упаковочного

материала• Нагрузочные тесты и стрессовые ситуации• Тесты блокировки и предохранительных элементов• Тесты системы управления и записывающего

оборудования• Тесты сигналов тревоги

PQ Аттестация в эксплуатации – это практическаядемонстрация производства регламентированных серийпродукта. Продукт можно заменить плацебо по экономическимили гигиеническим соображениям. Плацебо не по всемпараметрам эквивалентный заменитель продукта. Поэтому киспытаниям с использованием плацебо в ходе аттестации вэксплуатации следует приступать только в тех случаях, когдаможно считать плацебо достоверной имитациейдействительного продукта.

Общепринято, что испытание оборудования на трехсериях, изготовленных без нарушений или отказа оборудования,можно считать достоверным проведением аттестации вэксплуатации. Если предполагается переработка сильноотличающихся материалов по разным технологиям, следуетвыполнить тестирование, по меньшей мере, трех серий длякаждого типа материала.

Валидационный протокол PQ и собственно PQ включаетследующие основные области:



a) Работа по составлению документацииm Цели PQm Масштаб аттестацииm Ответственность (фирм, работников)m Используемые стандарты, правила и документыm Описание машины, главные технические и мощностные

параметрыm Спецификация для межоперационного контроля и

заключительного контроля продуктаm Перечень используемых аналитических методов и СОПовm СОП по пробоотборуm Описание собственно процедуры валидации

• Последовательность PQ для производстваотдельных серий

• протоколы PQ для отдельных серий• План отбора проб• Критерии приемлемости• Документирование изменений и отклонений

m Заключенияm Рекомендации

б) Аттестация в эксплуатацииm Изготовление не меньше трех идущих подряд серий в

соответствии с письменной процедуройm В качестве альтернативы можно выполнить

ретроспективную оценку не меньше 20 изготовленныхподряд серий

Заключительный отчет Заключительный отчет предназначен для ведущихменеджеров фирмы, инспекций и аудиторов как сводныйинформационный материал. Он также может служить какокончательное подтверждение правильной поставки машиныи освободить заставу по контракту.

Отчет должен быть составлен следующим образом:m Описание системы и главные спецификацииm Обзор всей документации по валидацииm Краткое описание валидацииm Главные заключения по валидацииm Совокупность рекомендаций

По практическим соображениям объем заключительногоотчета о валидации не должен превышать 10 - 20 страниц. Егоназначение – предоставить возможность ориентироваться ввалидационной документации и облегчить ее отслеживание.

Мониторинг, профилактическое обслуживание,ревалидация Так же, как в заключение каждого процесса валидации,

так и при валидации сушилки с псевдоожиженным слоем



предполагается в первую очередь предоставление информациидля составления плана контроля важнейших параметров(мониторинг) или параметров, которые оказались в ходевалидации неустойчивыми и слабыми. Валидация должнапоказать и те точки и части оборудования, которые следуетрегулярно заменять или проводить их сервис в режимепрофилактического обслуживания.

Ревалидацию следует проводить не меньше одного разав год или в случае замены какой-либо из критических частейоборудования.

Пример последовательности полного объема валидацииротационных грануляторов и грануляторов-смесителей

Грануляция обычно представляет собой технологическийпроцесс, требующий наличия очень хороших технологическихи эмпирических знаний. Это собственно “ноу-хау”, которое налюбой фармацевтической фирме создается годами, а егоносителем обычно бывает небольшая группа специалистов. Отвалидированного процесса грануляции ожидается, что он будетв состоянии предоставлять стандартный гранулят независимоот эмпирического подхода обслуживающего персонала.

До начала валидации необходимо взвесить все сведенияи опыт, которые по процессу существуют. В первую очередьнеобходимо знать, новый ли это процесс или процессдействующий. Для нового процесса будет отдано преимуществоподходу перспективной валидации и можно предположить, чтов ходе валидации будет частично проводиться и апробацияпроцесса с оптимизацией его параметров. В то время, как длясуществующих процессов, можно использовать либо методыретроспективной валидации, либо методы текущей валидации,причем в большинстве случаев требуется подтверждение ужеизвестных параметров процесса, которые гарантируютдостижение требуемого качества приготовляемой смеси(гранулята).

Проведение собственно валидации процессагомогенизации такое же, как для валидации сушилки спсевдоожиженным слоем. Сосредоточим свое внимание напроведении аттестации установленного оборудования (IQ),функционирующего оборудования (OQ) и аттестации вэксплуатации (PQ).

Здесь следует напомнить, что PQ связана с проверкойнепосредственно на продукте. На практике, однако, иногдабывает сложно четко различить OQ и PQ в случаях, когда будетпринято решение тестировать оборудование с плацебо уже входе OQ.



Аттестация установленного оборудованияДанный шаг валидации – это в первую очередь

необходимость проверить соответствие спецификации напредусмотренный проектом гомогенизатор с фактическимсостоянием, т.е. его установку. Естественно, нас прежде всегоинтересует та часть спецификации, которая связана скритическими параметрами. Анализ критических шагов ипараметров следует, конечно, выполнить со проверки насоответствие со спецификацией, а в ходе аттестацииустановленного оборудования использовать результаты такогоанализа. С точки зрения критических шагов ротационныегрануляторы и грануляторы-смесители оцениваются какпростые установки.

На практике можно направить внимание только наследующие параметры:

l число оборотов мешалкиl время смешиванияl материал в контакте с продуктомl порядок пробоотбора в ходе ваидации и процессаl мойка оборудования

На более сложных установках может добавиться системауправления и дозировки раствора гранулята или какого-либокомпонента гранулята.

На практике это означает довольно простую проверкудокументации и реального состояния машины. Обычноодновременно проводится тест работы машины с контролемправильности оборотов вращающихся частей, блокировок и т.п.

Параллельно выполняется контроль остальныхтехнических узлов гранулятора. На практике это означает впервую очередь проверить собственные параметры установки(материал исполнения, сварные швы, габариты, форму, системузагрузки и опорожнения, скорость-число оборотов и т.п.),подключение систем поддержки, инсталляцию системыуправления, включая контроль калибровочных сертификатовизмерительных приборов, требования по техническому исервисному обслуживанию, а также весь комплектдокументации поставщика.

В качестве важного критерия на стадии IQ считается типматериала частей, которые находятся в контакте с материалом.В случае сомнений можно воспользоваться комплектом длятестирования нержавеющей стали фирмы “KOSLOW”, США„The Stainless Steel ID Kit 1542C, Distinguish 316/304 & Low CarbonGrades“.



Аттестация функционирующего оборудованияДанный шаг валидации - это проверка способности

оборудования достигать параметров по спецификации сплацебо (или с согласованным продуктом). OQ выполняетсяпри различных заданных параметрах установки, когда идетапробация на оптимальные параметры либо используетсяметод наихудшего случая, или проверка стандартного состояния.Следует по меньшей мере проверить:

l систему загрузки и опорожненияl отдельные шаги гомогенизации при разных параметрах

(число оборотов, время и способ перемешивания)l влияние загрузки гомогенизатора (на 30, 70, 100%)l система управления (отдельная часть валидации)l очистка оборудования

На практике мы можем измерять скорость вращениявращающихся частей при разных заданных параметрах. Для этойцели воспользуемся калиброванным тахометром.

Зарубежные источники приводят в качестве методаодновременное измерение электрических величин двигателейприводов. В качестве критериев приемлемости эти источникиприводят следующие параметры:

l колебания напряжения в V ± 10 % от номинальногозначения, приведенного на табличке двигателя

l сумма показаний по току в A всех двигателей присостоянии максимальной нагрузки не должна выйти запределы номинального значения соответствующегозащитного автомата по току даже при бросках тока

Если гранулятор оборудован системой CIP, торекомендуется выполнить тест на степень очистки с помощьюФЛЮОРЕСЦЕИНА. В ходе OQ проводится только тестированиеспособности системы CIP охватить всю внутреннююповерхность установки, в том числе и встроенныеприспособления.

Аттестация в эксплуатации Данный шаг валидации выполняется непосредственно свыбранным продуктом при заданных стандартных параметрахпроцесса. Его можно выполнить в форме перспективнойвалидации с минимально тремя сериями либо в формеретроспективной валидации с минимально двадцатью идущихподряд серий, изготовленных при стандартных условиях.Основное назначение PQ – доказательство достаточнойоднородности (гомогенности) изготовляемой смеси, котораяоценивается по отдельным параметрам качества с помощьюметодов SPC (статистический контроль процесса - statisticalprocess control, например, значения индекса возможностейпроцесса - CPK, гистограммы, регулировочные графики) или с



помощью метода ANOVA. Цель PQ – доказательствостандартности процесса гомогенизации. Также очень важноезначение имеет проверка влияния исходных веществ как напараметры процесса, так и на качество продукции. Ключеваяточка аттестации в эксплуатации – методика отбора проб ипоследующих анализов. Если установка исполнена безвозможности выполнения необходимого отбора проб, торезультат данного шага валидации всегда остается несколькосомнительным.

Следующие параметры качества используются как дляхарактеристики гранулята, так и порошковых смесей:

l внешний видl распадаемость (растворимость)l размер частицl свойства текучести (скорость, насыпной угол)l плотность (насыпная, кажущаяся = сотрясательная)l содержание влагиl состав и равномерность состава (действующее

вещество, вспомогательное вещество)

Метод оценки зависит от выбранного плана пробоотбора.Отобранные пробы должны быть репрезентативными для всегообъема гранулята (смеси).

Общая оценка качества смеси проводится на основаниисредних значений (или предельных значений), но в первуюочередь на основании стандартных отклонений (или диапазона)этих значений.

Заключение На примере метода валидации показана необходимостькомплексного подхода к валидации. В предыдущем тексте такжепоказана необходимость хорошо знать отдельныевалидационные процедуры, которые затем используются длявалидации сложных машин. Валидация сушилки спсевдоожиженным слоем и встроенной системой управленияотносится к сложным процессам валидации. Валидацияостальных грануляторов на стадии IQ и OQ – более простаязадача. Основная нагрузка валидации приходится в таком случаена валидацию процесса.

G.M.Project Инж. Иржи Монинец

Лекция III. Валидация однородности смеси


III. Валидация однородности смеси

Введение Одна из серьезных проблем, с которыми на сегодняшнийдень сталкиваются производители твердых лекарственныхформ, - это валидация однородности смеси. Несмотря на то,что речь идет только о единичной операции (процедуре),которая входит в состав общего процесса производства таблетокили капсул, для данной проблематики характерныопределенные специфические аспекты, которые следуетрассматривать самостоятельно.

Ряд современных сведений и требований, которыепоявляются при валидации таблеток или капсул, прямо иликосвенно исходят из решения судьи Уолина в судебномпроцессе США против Barr Laboratories, который был связан снеудовлетворительным производством таблеток. Заключения,высказанные на этом процессе, много лет влияли на оценкупроизводства твердых лекарственных форм, поэтомупредставляется необходимым включить их в валидационныеисследования.

В настоящее время существуют два различных подхода кпроведению валидации однородности смеси:

q подход FDA (исходящий из решения судьи Уолина)q подход PDA (исходящий из статистического

доказательства однородности)

Ниже по тексту будут приведены основные требованияобоих подходов, а для валидации однородности смеси будетподробно рассмотрен процесс PDA (Parenteral DrugAssociation).

Подход FDA Именно решение судьи Уолина привело к тому, что FDAпересмотрела и модифицировала свою тактику подоказательству однородности смеси и методы пробоотбора. Врезультате возник подход, который исходит из предпосылки,что современная технология позволяет отобратьрепрезентативные образцы из рабочих смесей. FDA требует,чтобы финишная смесь каждой серии проходила рутинноетестирование на однородность API (активногофармацевтического ингредиента), несмотря на адекватнуювалидацию процесса и другие проверки.

Применение решения судьи Уолина привело к введениюследующих требований FDA по валидации однородностисмеси:

q образцыl следует отбирать так, чтобы они были для данной

смеси репрезентативными



l можно отбирать либо из смесителя(гомогенизатора), либо из контейнеров

l из всего объема смеси следует отобрать не меньше10 образцов, в том числе и из возможных “мертвыхзон”

l масса отдельного образца должна приближаться ктрехкратной единичной дозе лекарственной формы

l можно отобрать и более крупные образцы, которыезатем в лаборатории подлежат делению, но тольков случае, если при обращении с ними предотвращеноих дальнейшее смешивание или разделение(ослабление)

q критерии приемлемостиl содержание API в каждом образце смеси должно

соответствовать спецификации 90-110 % отзаявленного значения

l максимальное относительное стандартноеотклонение (RSD) для образцов смеси должносоставлять 4 - 5 %

l FDA не рекомендует использовать при оценкеоднородности смеси лимиты для однородностисодержания готовой продукции (85-115 %)

l более строгие критерии приемлемости необходимы,так как последующее хранение или переработкасмеси на готовые таблетки либо капсулы можетпривести к разделению смеси

l слишком свободные критерии приемлемости(широкий диапазон) могут привести к выдачеразрешения на переработку смеси без обнаруженияошибок, а в результате – к ошибкам в содержанииAPI в готовой продукции

q инспекцияl широкие критерии приемлемости (т.е. больше, чем

90 – 110%) для образца смеси считаютсяотклонением от современной надлежащейпроизводственной практики - GMP

l отклонение менее значимо, если результаты посмеси находятся в пределах определениясодержания в готовой продукции

l дефекты в однородности смеси для лекарственныхсредств с высокими дозами и широкимтерапевтическим диапазоном считаются менеезначимыми, чем для лекарственных средств с низкойдозировкой и узким терапевтическим диапазономдействия

Подход PDA В специальной литературе было опубликовано, чтосовременная технология пробоотбора сталкивается с рядом



проблем, и в сочетании с критериями приемлемости, которыене опираются на статистические методы, может привести кзначимым ошибкам при валидации либо при тестированиисмесей.

Поэтому комиссия по валидации процесса твердыхлекарственных форм при PDA пересмотрела свой подход канализу однородности смесей и выпустила техническуюзаписку (Technical Report No. 25 „Blend Uniformity Analysis: Validationand In-Process Testing“), чтобы объяснить аспекты, которыевлияют на процессы валидации и критерии приемлемости. Вназванной технической записке описаны:

q метод определения соответствующего размера пробыq голистический подход для валидации и критериев

приемлемостиq использование правильных аналитических методовq рекомендации по расследованию результатов OOS (вне

рамок спецификации)

Вся техническая записка по проведению валидацииоднородности смеси опирается на размышления о смешиваниии методы пробоотбора. Предполагается, что если процесспрошел один раз валидацию, то мониторинг его соответствияможет проводиться путем тестирования готовой продукции.Рутинный анализ однородности смеси не обязательнопроводить как тест производственного контроля в процессе,который был правильно специфицирован, правильноуправляется и прошел валидацию.

Надежность валидации процесса зависит откомплексности подхода ко всем аспектам, которые влияют насмешивание. К ним относятся:

q спецификация ингредиентов и процессы QCq квалификация и сертификация поставщикаq квалификация, техническое обслуживание и калибровка

оборудованияq утвержденные и документированные процессы

смешивания и грануляции (очередность, оборудование,время, скорость, и т.п.)

q контроль факторов окружающей среды, которые могутповлиять на смешивание (например, статический заряд,разложение активного ингредиента)

q контроль за изменениямиq обучение персонала

Валидация однородности смесиИз приведенной выше информации вытекает, что

валидация однородности смеси – комплексная проблема. Спрактической позиции поэтому рекомендуется разделить все



операции, связанные с доказательством однородности смесии с проверкой процедуры смешивания, следующим образом:

Фаза до валидации (фаза оптимизации)l пробоотбор порошковых смесейl число образцовl оптимизация параметров процесса

фаза валидации (PDA)l голистический подходl анализ рассеяния/синтезом

Пробоотбор порошковых смесейПробоотборная игла либо полый пробоотборник

представляют собой современное состояние технологии отборапроб. Доказательство однородности содержания смеси сложнокак раз в связи с возможностью ошибки при пробоотборе (т.е.,физико-химические свойства образца значимо отличаются отсмеси, из которой он был отобран). Современная технологияне предоставляет метода для универсального отбора малыхрепрезентативных образцов из крупных порошковых смесей.На ошибку пробоотбора может влиять:

m исполнение пробоотборникаm методика пробоотбораm физико-химические свойства смеси

Исполнение пробоотборника Общая геометрия пробоотборника может повлиять наотбираемый образец. Производители фармацевтическойпродукции используют либо пробоотборники, доступные вкоммерческой сети, либо изготовляют собственныепробоотборники. Пробоотборники обычного исполнениясостоят из двух концентрических тубусов. Внутренний тубусцельный, с одной или двумя камерами, которые позволяютнабирать пробу. Наружный тубус полый, в нем имеютсяотверстия, которые установлены против камер во внутреннемтубусе. Правильное исполнение характеризуется острымнаконечником, который облегчает попадание внерасфасованную порошковую массу. Рукоятка, расположеннаяна верхнем конце, используется для поворота внутреннеготубуса таким образом, чтобы пробоотборник открывался илизакрывался. В идеальном случае в ходе пробоотбора закрытыйпробоотборник погружается внутрь порошкового слоя в нужномместе. После чего пробоотборник открывается и, тем самым,создается возможность попадания пробы материала в камеру(либо в камеры) внутреннего тубуса. Наконец пробоотборникзакрывается, вытягивается из массы, проба высыпается,собирается и подвергается анализу.

Имеются в наличии проботборники различной длины иразмера (разное число, размер и геометрия пробоотборных



камер). Некоторые пробоотборники имеют множество камер,которые находятся в его боковой части. Такой типпробоотборника можно использовать для отборамножественных образцов с разной глубины внутри слоя илиотдельной пробы с четко определенного места.

Методика пробоотбора Методика пробоотбора – второй фактор, который можетповлиять на ошибку в пробоотборе. При погружениипробоотборника в слой порошка слой деформируется за счеттого, что материал из верхних слоев вносится вниз понаправлению к низшим слоям. Теоретически размер такойдеформации может зависеть от того, как пробоотборникпогружается в слой – мягким, резким или вращающимсядвижением. Угол, под которым пробоотборник погружается вслой порошка, может повлиять на ошибку пробоотбора(например, было доказано, что пробоотборник, погружаемыйв перпендикулярном направлении, может вынести образцы счастицами, размер которых отличается от ситуации, когда тотже пробоотборник погружается в слой под острым углом).Кроме того, на пробоотборнике, который погружается подострым углом, камера пробоотбора может быть повернута в ходепробоотбора о направлению вниз (6:00) либо вверх (12:00), либогде-то между этими точками. То есть, важно, чтобы операторполучал образцы одним и тем же методом.

Ошибка пробоотбора может также зависеть от глубиныслоя, поскольку статическое давление нерасфасованного слояпорошка вдавливает материал в камеру пробоотбора. Этодавление значительно выше на дне большого контейнера, чемпосредине или близко к поверхности.

Физико-химические свойства смесиСилу, необходимая для погружения длинного

пробоотборника в толстый слой порошка, также следуетпредвидеть. Эта сила зависит от физических свойств составасмеси и может привести к утрамбовке смеси, истираниюразличных частиц и другим деформациям слоя. Если смесьхарактеризуется широким диапазоном распространения поразмеру частиц, то может произойти проникновение мелкогоматериала в грубый материал, за счет чего получаются образцы,которые не будут репрезентативными для нерасфасованнойсмеси.

Кроме того, если пробоотборник используется для отборапроб из гомогенной смеси, которая состоит из порошков сразличными характеристиками текучести, то порошок смедленной текучестью будет в первую очередь набираться вкамеры пробоотборника, что в результате также приведет кналичию нерепрезентативного образца.



Некоторые API и вспомогательные вещества могут такжеприлипать к поверхности пробоотборника, что может привестик измеряемой ошибке пробоотбора, особенно для продуктов снизкой концентрацией лекарственного средства.

Эффективность пробоотборника была лучше всегообобщена Теренсом Алланом в его монографии об измерениичастиц:

“Правильность или неправильность пробоотборнойиглы сравнима с правильностью отбора проб спомощью совка и в целом от ее использования следуетотказаться.”

К сожалению, заключение судьи Уолина заставилопроизводителей фармацевтической продукции заниматься этойнеадекватной технологией в ходе валидации процесса и в ходерутинного производства . Поэтому сотрудникамиисследовательских лабораторий следует перед собственновалидацией процесса дать оценку описанных выше факторови их влияния на однородность для каждого состава продукта.

Количество пробы Перед собственно валидацией следует также определитьминимальное количество пробы, которое будет адекватнораспространению активного вещества для данного составасмеси и для данного производственного процесса. Какправило, такие исследования проводятся в ходе разработкипродукта и включают:

l контроль за альтернативами по количеству пробы смесикак кратного массы таблетки или капсулы (например, 1x,3x, 5x, 10x 20x, 30x и т.д.)

l для каждого количества пробы следует брать несколькообразцов смеси из нескольких точек (не меньше 10)

l каждый образец смеси анализируется как целое бездальнейшего деления

l для каждого количества образца смеси рассчитываетсясреднее значение и стандартное отклонение образца

l проводится пробоотбор продукта (таблеток или капсул),анализ и расчет среднего значения и стандартногоотклонения

l выполняется T-тест для сравнения средних значенийсодержания в смеси и в продукте

l выполняется F-тест для сравнения стандартныхотклонений содержания в смеси и в продукте

l оценка результатов выполняется по таблице



В идеальном случае (когда нет проблем с пробоотборомиз смеси) для каждого количества пробы стандартноеотклонение образца смеси не больше, чем у продукта, а средниезначения образцов смеси и продукта не показывают значимойразницы (результат A). В таком случае рекомендуетсяминимальный практический образец.

Если же для образцов меньшего размера будут полученырезультаты В или С, а для образца большего размера будетполучен результат А, который держится и для еще большегоколичества, то подходящее количество образца соответствуеттому количеству, в котором как в первом был отмечен результатA.

1 2 3 5 7 10 151 2 3 5 7 10 15

Neideální případD

C

B

A

Если обнаруживается результат D для всех количеств, тоследует рассмотреть склонность к неравномерности образца спомощью анализа рассеяния компонент.

Результат Статистические заключения Замечания

АSDсмеси ≤ SDпродукта φсмеси

= φпродукта

Склонность к неравномерности образца не отмечена. Такой результат считается удовлетворительным. Минимальное количество образца, для которого действуют такие условия, следует использовать для валидации однородности смеси

ВSDсмеси > SDпродукта φсмеси

≠ φпродукта

Индицирует склонность к неравномерности. Между φ существует значительная разница, которая индицирует факт, что пробы не были взяты из одного и того же комплекса. SDсмеси >SDпродукта, что доказывает неравномерность пробоотбора

СSDсмеси ≤ SDпродукта φсмеси

= φпродукта

Индицирует склонность к неравномерности. Между φ существует значительная разница, которая индицирует факт, что пробы не были взяты из одного и того же комплекса.

DSDсмеси > SDпродукта φсмеси

≠ φпродукта

Происходит либо большая неравномерность по образцам (методика отбора проб), либо происходит значимое перемешивание. Можно решить с помощью анализа рассеяния

Статистическая классификация смесей и продуктов

1 2 3 5 7 10 151 2 3 5 7 10 15

Ideální případD

C

B

A



Оптимизация параметров процессаПеред собственно демонстрацией эффективности

процесса перемешивания порошковых смесей следует такжепроверить важнейшие параметры процесса, т.е. способ,скорость и время перемешивания.

Способ перемешивания обычно обусловлентехническими возможностями доступных установок. Передсобственно валидацией он должен быть в достаточной степениописан.

Скорость перемешивания также ограничена техническимисполнением установки. В случае , если скоростьперемешивания устанавливается, необходимо в рамкахоптимизации процесса выбрать наиболее приемлемую скоростьдля получения гомогенной смеси с подходящими физико-химическими параметрами.

Время перемешивания должно демонстрироваться длякаждого процесса перемешивания (часто эта операциявключается в валидацию). Если параметры способа и скоростиперемешивания четко установлены, можно демонстрироватьвремя перемешивания следующим образом:

m в соответствии с геометрией смесителя (гомогенизатора)предлагается число точек пробоотбора, порядок отбора иколичество пробы

m с учетом предполагаемого времени перемешиванияпредлагается 5-10 интервалов для отбора проб из каждойточки

m в ходе приготовления смеси проводится пробоотбор поописанному выше плану, образцы анализируются спомощью соответствующих методов

m из полученных результатов строится график зависимостиRSD индивидуальных образцов от времени

m рекомендованное время перемешивания должновыдержать критерий для RSD смеси, как будет описанониже

m в случае, если обнаружится ошибка пробоотбора, следуетприведенный способ расширить в соответствии стребованиями за счет анализа рассеяния компонент либоиспользовать в качестве критерия приемлемостиминимальное значение RSD

Приведенный способ имеет ряд недостатков. В первуюочередь это высокие технические требования к конструкцииточек пробоотбора. В случае, если смеситель не оснащенпробоотборником , приходится прерывать процессперемешивания (неадекватный процесс). Кроме того, врезультате такого способа получается смесь продукта, котораяобычно характеризуется неподходящей вариабельностью API



(влияние сегрегации), так что бывает сложно такие продуктыотпустить на реализацию. Поэтому иногда для подобныхисследований используется плацебо, которое с другой стороныне отражает с точностью свойства продукта.

0

2

4

6

8

10

12

0 5 10 15 20 25 30

[m in]

RSD

[%]

v1

v2

Голистический подход к валидации однородности смесиВ связи с тем, что надежда на выпуск удовлетворительного

продукта при несовершенном перемешивании очень невелика,совершенный контроль финишного продукта можетпредоставить ценную информацию об операцииперемешивания. Какой смысл в получении гомогеннойпорошковой смеси, если последующая сегрегация частиц дастпродукт, который не соответствует спецификации. Правильнаяоценка продукта поможет установить определенныезаключения о возможном появлении ошибки при пробоотбореиз смеси.

PDA предложила так называемую концепцию“голистического подхода” для валидации однородности смеси(см. таблица), которая предполагает, что общий прогнозэффективности перемешивания и диапазон последующейсегрегации частиц после смешивания можно получить за счеттщательной оценки смеси и продукта. Только в случае, когдапринимаются во внимание совместно оба состояния (т.е. смесьи продукт), можно получить правильную оценку операцииперемешивания. Если же кроме этого будет подтвержденаошибка пробоотбора, PDA рекомендует использоватьальтернативный анализ, который позволит откорректироватьисточник такой ошибки .



Шаг Процедура Замечания

1Оценка однородности продукта

Используются адекватные критерии прием лем ости (м етод Бер гем а , предельные допуски)

2Оценка однородности см еси

Используются адекватные критерии прием лем ости (SDPI, м етод Бергем а , предельные допуски и т.п .)

а) если продукт и см есь выдерживают соо тветствующие критерии прием лем ости , валидация считается успешной

б ) если продукт не выдерживает критерии прием лем ости , ваидация не считается успешной

В) если продукт выдерживает критерии прием лем ости , но см есь не выдерживает критерии прием лем ости , то следует расширить валидацию (наприм ер , виляние ошибки пробоотбора)

а) если будет обнаружено условие А , ошибка пробоо тбора не индицируется

б ) если будет обнаружено условие B, C или D, то возм ожна индикация ошибки пробоо тбора

5 Анализ рассеяния компонент

А нализ рассеяния ком понент предоставляет еще одно подтверждение наличия ф акта ошибки пробоотбора . Кром е то го , если однородность см еси прием лем ая , он по зволит провести и другую оценку

ГОЛИСТИЧЕСКИЙ ПОДХОД

3Определение стату са валидации

4Статистическая классификация см еси и продукта

Шаг 1: Оценка однородности продуктаДля проверки однородности продукта обычно

используется фармакопейный многоступенчатый тест.Поскольку требования в USP, Eur.Pharm., ИL (Чешскаяфармакопея) практически тождественны (см. таблицы), нижепо тексту будут приведены только требования USP.

В USP, кроме того, еще приводится требование к RSD,которое должно быть для 1-й ступени теста ≤ 6 %, а для 2-йступени теста ≤ 7,8 %.



ТаблеткиСтупень/ Число единиц в пределах Результат

число образцов 85-115% 75-125% (за пределами 85-115)

за пределами 75-125%

1-я ступень/10 10 0 0 OK9 1 0 2-я

< 9 > 1 0 NOK< 10 - > 0 NOK

2-я ступень/+20 29 1 0 OK< 29 > 1 0 NOK< 30 - > 0 NOK

КапсулыСтупень/ Число единиц в пределах Результат

число образцов 85-115% 75-125% (за пределами 85-115)

за пределами 75-125%

1-я ступень/10 ł 9 0; 1 0 OK< 9 2; 3 0 2-я< 7 > 3 0 NOK< 10 - > 0 NOK

2-я ступень/+20 27; 28 2; 3 0 OK< 27 > 3 0 NOK< 30 - > 0 NOK

Однако, для определения приемлемой однородностипродукта используются в рамках валидации более строгиеметоды, как, например:

l метод Бергемаl предельные допуски

Метод Бергема – отличный инструмент для доказательстваспособности серии таблеток или капсул соответствоватьтребованиям по однородности состава. Этот метод сначалатребует определения вероятности (обычно 95%) во исполнениетребований теста на однородность состава по USP.

Затем необходимо выделить совместную областьнадежности стандартного отклонения и среднегоарифметического значения образцов (так называемую,характеристическую кривую). Это обеспечивает дляспецифицированного уровня надежности (обычно 90%), чтообразец был взят из комплекса в рамках этой области и с 95%вероятностью он будет удовлетворять требованиям теста наоднородность по USP.

В таблицах приводятся значения вариационныхкоэффициентов (или RSD) для данного средне арифметическогозначения (выраженного в % от декларированного значения) иданное число образцов. Вариационный коэффициент образца



меньший или равный критическому вариационномукоэффициенту предоставляет 90% уверенность в том, что неменьше 95% всех образцов, которые были тестированы наоднородность, выдерживают требования к тесту по USP длятаблеток или капсул.

Критические значения RSD (Бергем) для удовлетворения требований теста USP на однородность содержания (состава) таблеток

Число Средний уровень содержания (% заявленного значения) образцов 90 95 100 105 110

10 1,18 2,23 3,17 2,02 0,96

20 1,50 2,85 4,01 2,58 1,23

30 1,66 3,15 4,39 2,85 1,35

40 1,76 3,33 4,61 3,01 1,44

50 1,83 3,45 4,75 3,12 1,49

60 1,88 3,55 4,86 3,21 1,54

70 1,92 3,63 4,94 3,29 1,56

100 2,00 3,78 5,11 3,42 1,64

Обратите внимание, что величине числа образцов 10 ипри 100 % среднем декларированном значении требуется, чтобыRSD для таблеток было ≤ 3,17 критическое значение). Есличисло образцов вырастет до 30, требуется значение RSD ≤4,39 (критическое значение). Такие требования значительнопревышают по строгости и собственно тест по USP.

Критические значения RSD (Бергем) для удовлетворения требований теста USP на однородность содержания (состава) капсулок

Число Средний уровень содержания (% заявленного значения) образцов 90 95 100 105 110

10 1,48 2,79 3,67 2,52 1,21

20 1,92 3,63 4,51 3,29 1,57

30 2,13 4,03 4,87 3,65 1,75

40 2,27 4,28 5,08 3,88 1,85

50 2,37 4,46 5,22 4,04 1,94

60 2,44 4,59 5,32 4,16 2,00

70 2,50 4,69 5,41 4,26 2,05

100 2,61 4,91 5,57 4,46 2,14



Шаг 2: Оценка однородности смесиМерой однородности смеси считается стандартное

отклонение активного вещества в смеси, поскольку оно независит от систематической ошибки пробоотбора.

Для оценки однородности смеси в рамках валидациииспользуются следующие методы:

l предполагаемый интервал стандартного отклонения(SDPI)

l метод Бергема (когда среднее арифметическое значениесмеси значимо отличается от действительногосодержания, этот метод ненадежен)

l предельные допуски (см. метод Бергема, ограниченныйдиапазон)

l отдельные образцы и RSD (рекомендует FDA)- все образцы должны находиться между 90 - 110 % декларированного значения- RSD должны быть меньше, чем 5 %- число образцов должно быть не меньше 10

l индекс возможностейl доверительный интервал относительного стандартного

отклонения

Наиболее распространенный метод – это методдоверительного интервала стандартного отклонения (SDPI),который дает возможность предвидеть у образца величины nсо специфицированным уровнем достоверности диапазонстандартного отклонения будущего образца величиной m из тогоже множества. Для наших целей будем рассматривать тольковерхний предел стандартного отклонения будущего образца, такчто будем использовать интервал только с одной стороны.

SDPI можно легко рассчитать с помощью таблиц F-значений. Специфически для данного теста величина числабудущего образца 10 (для 1-й ступени теста по USP).Критическое стандартное отклонение для образца смеси,которое гарантирует, что будущий образец будет удовлетворятьтребованиям теста USP, рассчитывается следующим образом:

scr = s10 / [ F1 - α, 9, n - 1 ]1/2

где n = величина обычного образцаscr = критическое стандартное отклонениеs10 = верхний предел будущего образца величиной

101 - α = доверительный интервал (напр. 0,9)F = табличное значение F по тесту Фишера

Можно вывести, что 6% стандартное отклонение целевойконцентрации множества предоставляет высокую степеньвероятности (95,7 %), что смесь пройдет тест USP для таблеток,



если множество центрировано на целевые 100%. Поэтомурекомендуется, чтобы верхний предел стандартного отклонения,был выражен зависимостью:

s10 = 0,06 x [ целевая концентрация ]

SDPI дает возможность рассчитать максимальное (т.е.критическое) приемлемое стандартное отклонение для образцовс n единичными дозами финишной смеси, которые отбирают входе валидации (см. таблица).

Если будет рассчитано стандартное отклонение образцаsn < scr , то гарантируется с минимальной достоверностью 100(1 - α)%, что верхний упреждающий предел стандартногоотклонения будущего образца с величиной числа 10 будет < 6%от целевой концентрации и удовлетворит требованиям тестана однородность содержания API в готовой продукции по USP.

Предельное стандартное отклонение (90% доверительный интервал), которое гарантирует, что 10 будущих единиц будет иметь RSD < 6%

N scr N scr N scr N scr

10 3,841 30 4,403 50 4,519 70 4,57011 3,916 31 4,413 51 4,523 71 4,57212 3,979 32 4,421 52 4,526 72 4,57313 4,033 33 4,429 53 4,529 73 4,57514 4,079 34 4,437 54 4,532 74 4,57715 4,119 35 4,445 55 4,535 75 4,57816 4,154 36 4,451 56 4,538 76 4,58017 4,185 37 4,458 57 4,541 77 4,58118 4,213 38 4,464 58 4,544 78 4,58319 4,238 39 4,470 59 4,546 79 4,58420 4,260 40 4,476 60 4,549 80 4,58621 4,280 41 4,481 61 4,551 81 4,58722 4,299 42 4,486 62 4,554 82 4,58823 4,316 43 4,491 63 4,556 83 4,59024 4,331 44 4,496 64 4,558 84 4,59125 4,346 45 4,500 65 4,560 85 4,59226 4,359 46 4,504 66 4,562 86 4,59327 4,371 47 4,508 67 4,564 87 4,59528 4,383 48 4,512 68 4,566 88 4,59629 4,393 49 4,516 69 4,568 89 4,597

.Шаг 3: Определение статуса валидацииЕсли продукт и смесь выдерживают по отдельности свои

критерии приемлемости, валидация считается успешной. Еслиже продукт не выдерживает критерии приемлемости, товалидация не считается успешной, невзирая на результатыиспытаний смеси. Если же продукт выдерживает критерии



приемлемости, а смесь не выдерживает их, то следуетвыполнить дальнейшее расследование. Причиной может быть,например, ошибка пробоотбора. Перед тем, как продолжитьвалидацию в таком случае следует руководствоваться методамидля результатов вне рамок (за пределами) спецификации.

Шаг 4: Статистическая классификация смеси и продуктаМетоды классификации для среднего арифметического и

стандартного отклонения уже были описаны (см. тезисы очисленности пробы - образца). Если предполагаестя занчимаяошибка пробоотбора смеси, то можно воспользоватьсяспециальным (гнездовым) планом отбора пробы смеси ипродукта и продолжать методом анализа рассеяния компонент(шаг 5).

Шаг 5: Анализ рассеяния/синтезом Применяется в случае, если продукт удовлетворительнопрошел строгий статистический тест на однородность(например, метод Бергема), но ошибка при пробоотборевероятно вызвала, что смесь не выдержала требуемый критерий(SDPI). В таком случае можно воспользоваться методом,опирающемся на анализ рассеяния компонент, который встатистике описан как анализ рассеяния – модель случайныхвлияний (факторов). Сила этого статистического инструментазаключается в сепарации общей изменчивости в частныекомпоненты.

Анализ рассеяния смесиПри приложении анализа рассеяния к процедуре

перемешивания можно считать, что в общей изменчивостисодержания API в смеси (обусловленной рассеянием σC

2)участвует как “макро” компонент (между разными точками;рассеяние σA

2), так и “микро” компонент (в рамках одной точки;рассеяние σB

2). При условии, что процессы, вызывающие обарассеяния, взаимно независимы, действует:

σC2 = σA

2 + σB2

Исходя из этого уравнения, можно с помощьюстатистических расчетов выполнить прогнозирование обеихчастных компонент.

Компонента между разными точками (макро - компонент)в смеси представляет собой рассеяние, которое связано смакроизменениями в среде смеси. Это компонента, котораяотражает общую однородность смеси и который служит дляпрогнозирования минимального времени полученияудовлетворительной смеси. Эта компонента зависит по меньшеймере от следующих факторов:

l распределение API в макро масштабе (рассеяниеσAD

2)l точность аналитического теста (рассеяние σT

2)



Если вновь предположить взаимонезависимостьпроцессов и пренебречь остальными факторами, то получимзависимость:

σA2 = σAD

2 + σT2

Теоретически можно предугадать оба приведенныхфактора, которые виляют на макро – компоненту общегорассеяния, но на практике для такого прогнозированияпонадобится большое количество результатов, по этой причинеподобный анализ выполняется только в очень редких случаях(то же самое будет действовать и для остальных макро и микрокомпонент). Мы приводим такие зависимости только попричине объяснения зависимости отдельных компонент отиндивидуальных процессов.

Компонента в рамках точки (микро - компонента) в смеси– это рассеяние, на которое больше всего влияет ошибкапробоотбора. Эта компонента зависит по меньшей мере отследующих факторов:

l ошибка пробоотбора (рассеяние σVZ2)

l распределение APIв микро масштабе (рассеяние σID2)

l точность аналитического теста (рассеяние σT2)

Если опять предположить взаимонезависимостьпроцессов и пренебречь остальными факторами, то получимзависимость:

σB2 = σVZ

2 + σID2 + σT

2

Для прогнозирования обеих компонент (т.е. рассеяний σA2,

σB2) используется специальный план пробоотбора. В

зависимости от геометрии смесителя (гомогенизатора) иликонтейнера сначала выбирают 4 - 10 точек, которые должнывключать и вероятные мертвые точки. Из каждой точкиотбирают 3 - 6 образцов (всегда одинаково).

На следующем рисунке приведен пример для 10 точек, изкоторых отбирались по 3, т.е. всего было взято 30 проб.



место

L1

L2

L3

L4

L5

образецS1S2S3

S1S2S3

S1S2S3

S1S2S3

S1S2S3

место

L6

L7

L8

L9

L10

образецS1S2S3

S1S2S3

S1S2S3

S1S2S3

S1S2S3

смесь

По результатам анализов этих 30 образцов смеси былирассчитаны следующие статистические параметры:

Статистика Ст.свободы Критическое RSD Результат

Рассеяние между точками 1,797

Рассеяние в пределах точки 25,11 20

Общее 26,907 (1) SDPI

RSD 5,187 4,403 NOK

Как видно из таблицы, расчетное значение RSD = 5,187больше, чем критическое значение 4,403 для метода SDPI. Тоесть, однородность содержания API в смеси не выдержалакритерии приемлемости метода SDPI.

При более подробном анализе результатов также видно,что в общем рассеянии (26,907) больший удельный весрассеяния в пределах одной точки (25,11), что может бытьвызвано ошибкой пробоотбора.

Анализ рассеяния продуктаПодобный метод можно использовать и для стадии

приготовления продукта (например, таблеток). Припрессовании периодически отбирают образцы таблеток всегда



по одной из каждой позиции на таблетпрессе (всего 10-100).Для простоты рассматриваем эти образцы как образцы из„одной чашки“. В ходе прессования таблеток одной серииотбирают всего 6-12 „чашек“. Из каждой чашки потом случайноотбирают индивидуально 3-6 таблеток, в которых определяетсясодержание API.

Общая изменчивость содержания API в таблетках (данарассеянием σJ

2) опять состоит из двух компонент. Первая – эторассеяние между чашками (σH

2), вторая – рассеяние в пределаходной чашки (σI

2). При условии взаимной независимости макрои микро процессов действует:

σJ2 = σH

2 + σI2

Компонента между чашками представляет рассеяниепоперек серии, иначе говоря, рассеяние между отдельнымичашками. Эта компонента зависит по меньшей мере отследующих факторов:

l распределение API в макро масштабе (рассеяниеσAD*


2)

При условии взаимной независимости процессов ипренебрежении остальными факторами действует:

σH2 = σAD*

2 + σT2

Компонента в пределах одной чашки включает всеисточники изменчивости, кроме источника между отдельнымиточками. Эта компонента зависит по меньшей мере отследующих факторов:

l распределение API в микро масштабе (рассеяниеσID*


2)

При условии взаимной независимости процессов ипренебрежении остальными факторами действует:

σI2 = σID*

2 + σT2

Из сравнения данных уравнений с подобнымиуравнениями для анализа рассеяния смеси вытекает, чторассеяние σI

2 не включает ошибку пробоотбора, в то время, какрассеяние σB

2 эту ошибку включает. Поскольку остальныесоставляющие в обоих рассеяниях практически идентичны,наличие значимого неравенства между обоими рассеяниями(σB

2 >> σI2) будет, вероятно, вызвано ошибкой пробоотбора.

В следующем примере будет с помощью анализа рассеянияпроведена оценка продукта (таблетки), который был изготовлениз описанной выше “неудовлетворительной” смеси. В ходепроцесса таблетирования было отобрано всего 5 чашек, а из



каждой чашки отбирали всегда по 10 таблеток, т.е. в общейсложности 50 образцов. Из результатов анализов былирассчитаны следующие статистические параметры:


Рассеяние между чашками 0,39

Рассеяние в рамках 1 чашки 1,034 45

Общее 1,424 (1) Bergum

RSD 1,193 4,75 OK

Из таблицы видно, что продукт выдержал жесткиекритерии метода Бергема. При сравнении с результатами посмеси очевидна значительная разница по результатам рассеянияв пределах точки пробоотбора и в пределах одной чашки.

Полученные результаты показали, что несмотря на то, чтосмесь не удовлетворяет критериям по однородности, продуктбыл однородным. Результаты приведенного примера можноизобразить графически следующим образом:

+ =

σA2 + σB

2 = σC2

(рассеяние (рассеяние в (рассеяние между точками) рамках одной точки) в смеси)

+ =

σH2 + σI

2 = σJ2

(рассеяние (рассеяние (рассеяниемежду чашками) в пределах одной чашки) в продуктy)

Вероятность того, что из “неудовлетворительной” смесиможно получить “удовлетворительный” продукт безспециальной процедуры, весьма незначима. Поэтому можнопредположить, что результаты, которые привели котрицательному заключению по смеси, не были получены наобразцах, которые представляли смесь в полном разрезе.

Статистические тесты по стандартному отклонению исредним значениям смеси и продукта далее показали, чтоклассификация продукта проводилась в условиях D. Причинойнеудовлетворительного результата по смеси была, вероятно,ошибка пробоотбора (рассеяние смеси в пределах точкипробоотбора имеет максимальный удельный вес в общемрассеянии смеси).



Анализы с помощью синтезаДля исключения ошибки пробоотбора PDA ввела так

называемое общее эффективное рассеяние смеси (σEF2), которое

получают из суммы рассеяния компоненты точки из смеси (σA2)

и рассеяния компоненты продукта из одной “чашки” (σI2):

σEF2 = σA

2 + σI2

В этой связи, эффективное рассеяние будет содержатьмакро –компоненту для смешивания между точками смеси имикро – компоненту в пределах одной точки (чашки). Такимпутем получаем статистический прогноз общего эффективногорассеяния с исключением влияния нерепрезентативногопробоотбора. Если такое общее эффективное рассеяние смесивыдерживает критерии приемлемости (метод SDPI),однородность смеси считается удовлетворительной.

„Такой метод PDA называет анализом с помощью синтеза.“

Использование анализа рассеяния для описанного вышепримера приводит к расчету общего эффективного рассеяния1,797 + 1,034 = 2,831, что соответствует RSD = 1,683.

Для прогноза критического значения RSD по методу SDPIнеобходимо, однако, определить адекватную ступень свободы.Последнюю, как правило , определяют с помощьюаппроксимации Саттертуэйта. В некоторых случаях в результатеполучается число, меньшее, чем любая из ступеней свободы,связанная с отдельными квадратами степеней свободы, которыеиспользуются для данного расчета. В таких случаях предлагаетсяиспользовать степень свободы, которая будет не меньше, чемминимальная из названных квадратов степеней свободы.Поэтому была выбрана степень свободы 9 как адекватнаястепень для общего рассеяния синтеза (т.е., число образцов дляанализа синтезом N = 10). Такой степени отвечает критическийкоэффициент изменчивости (или RSD) 3,841.

Из сравнения эффективного RSD = 1,683 (рассчитанногоиз общего эффективного рассеяния) с критическим значением3,841 вытекает, что анализ синтезом подтверждаетудовлетворительную однородность “эффективной” смеси..

Такой подход позволяет выполнять оценку однородностисмеси без наличия значимой ошибки пробоотбора смеси.


Рассеяние между точками 1,797

Рассеяние в пределах одной чашки1,034 45

Общее 2,831 9 (1) SDPI

RSD 1,683 3,841 OK



Аналитический метод Для оценки однородности смеси или продукта следуетиспользовать только отвалидированные аналитические методы.PDA отдает предпочтение методу HPLC, для которогонеобходимо во всех случаях взвесить или решить следующиеаспекты:

m визуальный контроль образцов (внешний вид смеси,деформация таблеток, и т.п.)

m тестирование образца целиком без деления (т.е.,количественный перевод образца в растворитель либо вмобильную фазу)

m определение массы образцов смесиm спаривание приготовления образцовm определение содержания в смеси либо в финишном

продукте (спаренные набрызги, определение точности)m анализы стандартов в определенных интервалах

(спаренные набрызги, определение точности)m результаты анализов в массовых % либо и в % заявленного

содержанияm документированные параметры для оценки пиков

(разрешающая способность, высота теоретическихэтажей, симметрия, и т.п.)

Оценка результатов вне пределов спецификации (OOS)Удовлетворительное объяснение результатов по смеси,

которые вышли за рамки пределов спецификации, -критический фактор решения проблематики однородностисмеси в ходе валидации процесса. Оценка должна опиратьсяна адекватное расследование, которое, в свою очередь,адекватно документировано и утверждено QA/QC.

1-я фаза: Предварительное лабораторное расследование можетбыть полезным для определения, если результаты OOSполучаются за счет неправильного обращения с образцомили за счет неправильного лабораторного тестирования(ошибка аналитического метода, стандарта, исполненияна приборах, и т.д.). Ошибки следует рассматривать спозиции их возможных последствий на результаты тестовостальных образцов . Недопустимо признатьнедействительным только один результат вне пределовспецификации - OOS, если от него зависят и остальныерезультаты.

2-я фаза: Если в ходе предварительного лабораторногорасследования не будут найдена причина результатовOOS, следует расширить расследование. Расследованиеследует направить на то, был ли надлежащим образомвыполнен пробоотбор и обращение с образцом, а также,появились ли нетипичные проблемы производственногопроцесса (отклонения исходных материалов,



полупродукта, оборудования, процессов, параметровпроцесса или среды).Все отклонения должны быть расследованы назначимость и возможные последствия на результаты OOS.Если результат OOS вызван недопустимым отклонениемпроцесса, такую серию следует исключить извалидационного тестирования.

3-я фаза: Если для результата OOS не будет найденаобоснованная лабораторная ошибка или ошибкапроизводственного процесса, следует расширитьрасследование за счет оценки возможной ошибкипробоотбора. Следует использовать методы:

ú оценки результатов тестов на однородность смесиú оценки однородности содержания продуктаú сравнения результатов однородности содержания

продукта с результатами по смеси с применениемметодов статистического анализа (F-тест, T-тест,метод сравнения рассеяния, и т.д.)

Заключение Процесс смешивания – единичная операция, котораятребует специфической валидации. Комиссия PDA считаетрекомендации, касающиеся количества образца и критериевприемлемости, которые приведены в решении судьи Уолина,необоснованными с учетом правильности ивоспроизводимости современной технологии пробоотбора.Поскольку следующие шаги процесса часто влияют наоднородность смеси, следует уделять внимание оценкевалидации в целом и оценке общей приемлемостиоднородности смеси. Этот процесс включает также оценкурезультатов по однородности содержания в готовой продукциии сравнение соответствия этих результатов с результатами посмеси.

Из последних проектов FDA по дополнению правилсовременного GMP очевидно , что следует выполнятьтестирование на однородность содержания активного веществав финишной смеси при рутинном производстве, невзирая наадекватную валидацию процесса и другие виды контроля,наличия которых требует GMP.

G. M. Project Д-р Зденек Павелек

Лекция IV. Валидация таблетпресса


IV. Валидация таблетпресса

Введение В течение последних лет непрерывно растут требованияк качеству и стандартности всех технологических операций напроизводстве таблеток так, чтобы пациент, принимая такиетаблетки, подвергался минимальному риску. Кроме того,именно эта лекарственная форма относится к наиболеераспространенным формам, которая выгодна как дляпроизводителя лекарственных средств, так и для пациентов, ив первую очередь для пациентов, потому что ее использованиеотличается простотой. Именно поэтому так сильно повысилисьтребования к производству данной лекарственной формы,причем как к технологии, так и к качеству. С этим, естественно,связана и валидация такого процесса, поскольку она расширяетзнание данного процесса и приводит к повышению качестваготовой продукции. Поэтому все чаще поднимается вопросвалидации и нестерильного производства, а это значит – ипроизводства таблеток.

Настоящая лекция исходит из монографии Фила Клауда(Phil Cloud) “Pharmaceutical equipment validation”, где описанавалидация такого производственного оборудования.

Описание оборудования Таблетпресс – это автоматический Х-позиционныйвысокоскоростной вращающийся (роторный) пресс. Прессприводится в ход от двигателя, который сообщает ему скорости,меняющиеся в диапазоне, обусловленном техническимипараметрами установки. Установочный кулачок регулирует вестаблетной массы для каждой таблетки путем волюметрическогорегулирования веса. Таблетка формируется путем прессованиятаблетной массы между двумя пуансонами при их прохождениимежду двумя толкателями. Для выдвижения верхний пуансонподнимается с матрицы и опорожняет наполняющий цилиндр;нижний выдвижной установочный кулачок поднимет нижнийпуансон так, чтобы таблетки вышли из матриц. Направляющиештанги выдают таблетки из пресса. K таблетпрессуподключаются и другие устройства в соответствии соследующей схемой.

Оборудование для производства таблеток

Таблетпресс

Подъемникцилиндров

Пылесос Устройствосортировки

Устройствопроверки прочности

Оборудование для производства таблеток

Таблетпресс

Подъемникцилиндров

Пылесос Устройствосортировки

Устройствопроверки прочности



Подъемник цилиндров работает с фиксированнойскоростью, которая регулируется кнопками для подъема иопускания. Подъемник цилиндра переносит цилиндр,наполненный продуктом из исходной стационарной позициик воронке бункера над производственным оборудованием.Доставка осуществляется на разные уровни без вмешательствачеловека. Транспортировку можно проводить по направлениюнаверх, вниз вперед, назад и поворот.

Пылесос приводится в движение от двигателя и работаетс разными скоростями. Пылесос – отдельная машина, котораяпри установке в помещении с таблетпрессом, работаетнезависимо. Таблетки попадают к вытяжке порошка черезвходной желоб. Система шнекового питателя вращает таблеткисо скоростью, которая регулируется потенциометром,подведенный вакуум отсасывает с таблеток порошок. Уровеньвакуума пользователь может регулировать с помощьюдроссельного клапана на выходной форсунке выброса порошка.

Устройство сортировки таблеток, в которомиспользуются сортировочные валки для сортировки таблетокпо толщине в три бункера. На устройстве существует трикомплекта валков, которые соединены между собой однойрегулировочной рукояткой. Одной наладкой можно выполнитьодинаковую установку верхнего и среднего интервала на каждомкомплекте валков. Валки, которые вращаются впротивоположном направлении, ориентируют таблетки ипередвигают их вдоль сортировочных валков до тех пор, покаотверстие не будет достаточно большим для выпадениятаблетки. Таблетки с недостаточной толщиной падают в первыйбункер, где находятся отбракованные таблетки. Таблеткинужной толщины падают во второй бункер, это качественныетаблетки. Таблетки, толщина которых превышает нужную,падают в бункер на третьем комплекте валков, их такжеотбраковывают. Подающий вибропитатель и скорость валковрегулируются в зависимости от продукта на оптимальнуюрабочую производительность.

Устройство проверки прочности таблетокавтоматически показывает нулевое значение на динамометреперед каждым пользованием. Прижимной вал передвигаетприжимную колодку к таблетке с постоянной скоростью. Кактолько колодка коснется таблетки, измеряется сила надинамометре. Прижимная колодка продолжает постепенноразвивать давление на таблетку до тех пор, пока таблетка неразбивается. С использованием принципа измерениянапряжения деформации проводится расчет, а на компьютереизображается значение силы в точке перелома. Измерениеможно выполнять как отдельную операцию или по сериям.



Аттестация установленного оборудования (IQ)Цель аттестации установленного оборудования – получить

уверенность в том, что производственное оборудованиеправильно установлено. Установка должна соответствоватьуказаниям спецификации производителя вместе с изменениями,проведенными в ходе установки. Такие требования являютсяобщедействующими для всех приведенных ниже установок.

В ходе IQ проверяется:

m комплектность документации и ее доступность(архивирование документации, комплектность поперечню),

m соответствие фактического состояния сзапроектированным состоянием, в случае отклонений –записываются ли последние в документации (контрольфактического состояния оборудования и состоянияоборудования, приведенного в документации),

m наличие руководства по обслуживанию, очистке итехническому обслуживанию,

m наличие запасных частей и их соответствиеспецификации,

m комплектность оборудования по спецификации,m калибровка критических измерительных приборов,

наличие калибровочных табличек на таблетпрессе –калибровка давления прессования и давленияпредварительного прессования,

m контроль правильной обвязки в соответствии со схемойPID (проверяется обвязка оборудования и ее соответствиесо схемой),

m контроль материала отдельных компонентов оборудования(контролируется соответствие отдельных компонентов соспецификацией),

m контроль предохранительных элементов оборудования(предметом контроля предохранительных элементовоборудования является проверка, работают липредохранительные элементы производственногооборудования в соответствии со спецификациейпроизводителя),

m контроль использования смазочных материалов, еслисмазочный материал вступает в контакт с продуктом,

m контроль технической оснастки (требованияспецификации к напряжению [V] и току [A] –сравниваются требования спецификации к напряжению[V] и току [A] с состоянием обнаруженным в ходеаттестации).



Аттестация функционирующего оборудования может бытьначата только после успешного завершения аттестацииустановленного оборудования. По каждой ступени аттестациисоставляются валидационные протоколы, которые до началааттестации должны быть утверждены валидационной группой.

Критерии приемлемости, которые должны бытьприведены в валидационном протоколе, как правило, в случаетаблетпресса исходят из параметров спецификации,приведенных в документации производителяпроизводственного оборудования, например, главное давлениепрессования, давление предварительного прессования,производительность, диапазон проникновения верхнегопуансона, диапазоны глубины наполнения и т.д.

Таблетпресс (OQ) Проводится без плацебо (гранулят), следует доказать, чтооборудование способно работать стандартно в пределах всехвыбранных параметров. Механические параметры таблетпрессапроходят производственные испытания наряду с основнымиоперациями таблетпресса. Таблетпресс валидируется наспособность функционировать на производстве, а не накачество изготовляемых таблеток.

Критерии приемлемости для аттестациифункционирующего оборудования исходят из технических ирабочих параметров таблетпресса , приведенных вспецификации производителя.

В рамках OQ проводятся следующие тесты и проверки:

m контроль наличия СОП- проверяем наличие и срок действия СОП

(стандартные операционные процедуры),m визуальный контроль и обвязка оборудования

- проверяется, если все узлы и детали оборудованияправильно смонтированы, если оборудованиеправильно подключено,

m контроль функций управления оборудования- предметом теста функций управления

производственного оборудования является проверкафакта, что выключатели и кнопки на таблетпрессеработают в соответствии со спецификациейпоставщика.

m тест направляющих кулачка- предметом теста направляющих кулачка является

проверка, если направляющие верхнего и нижнегокулачка соприкасаются с верхними пуансонами всоответствии со спецификацией производителя иесли поверхность кулачка не нарушена,



m глубина проникновения верхнего пуансона- предметом теста верхнего пуансона является

проверка, если глубина проникновения верхнегопуансона соответствует спецификации вмаксимальном и минимальном установленномдиапазоне,Например, по спецификации для глубиныпроникновения предусмотрен диапазон 2мм – 6 ммИзмерение выполняется таким образом, что на местемаксимальной глубины проникновения с помощьюглубиномера измеряется глубина проникновенияверхнего пуансона в матрицу в мм. Замеренноезначение сравнивается с показаниями, которыеизображаются на регуляторе или на компьютере.

m тест наполняющего цилиндра- предметом теста наполняющего цилиндра является

проверка, если расстояние наполняющего цилиндраот головки ротора соответствует спецификациипроизводителя,

m тест глубины наполнения- измеряется максимальная глубина наполнения,

которую сравнивают с кривой наполнения поспецификации,

m тест функции сенсоров контроля и управления- предмет теста – проверка правильной работы всех

сенсоров контроля и управления. Тест выполняетсятаким образом, что создаются такие модельныесостояния установки , которые вызываютадекватную реакцию проверяемых сенсоров,

m тест выдвижной штанги- предметом теста выдвижной штанги является

проверка, если выдвижные штанги несоприкасаются с нижними пуансонами,

m тест направления вращения таблетпресса- предметом теста направления вращения является

проверка, если головка ротора вращается вправильном направлении,

m тест скорости таблетпресса- предметом теста скорости является проверка, если

замеренные скорости находятся в пределах ± 10%минимальной и максимальной скорости,приведенной в спецификации производителя,

Например, минимальная скорость таблетпресса поспецификации = 9 rpm ± 10%± 10% от 9 = ± 0,9; 9 + 0.9 = 9,9; 9 - 0,9 = 8,1,



т.е., диапазон от 8,1 rpm до 9,9 rpmМаксимальная скорость таблетпресса по спецификации= 36 rpm± 10%± 10% от 36 = ± 3,6; 36 + 3,6 = 39,6; 36 - 3,6 = 32,4т.е., диапазон от 32,4 rpm до 39,6 rpm

m тест предохранительных элементов (защитные крышки,аварийные выключатели)- предметом теста является контроль всех защитных

и предохранительных элементов установки.Моделируются условия, когда такие элементыактивированы. Контролируется правильностьреакции таблетпресса

m тест затрудненного хода верхнего пуансона- предметом теста является проверка правильной

реакции таблетпресса, если за счет внешнеговмешательства вызвана невозможность гладкогохода верхнего пуансона.

m контроль сигналов тревоги- с помощью метода A (модификация заданной точки

сигнала тревоги - set point alarm), B (отключение илиподключение сигнального кабеля), C(моделирование реальных условий на отдельныхдатчиках) или D (использование сигнала генератора)вызывают или имитируют критические состояния,которые могут повлиять на процесс, проходящийаттестацию. Ведется наблюдение за тем, правильноли реагирует система управления установки навызванные критические состояния.

Все полученные результаты заносятся в бланки-формы поOQ. Каждое отклонение или расхождения записываются вбланк отклонений, в котором отклонение описано. В нем такжеприводится порядок и срок устранения.

Таблетпресс (PQ) После проверки правильной установкипроизводственного оборудования (IQ) и его функционированияв пределах допусков параметров по спецификации (OQ),следует доказать, что таблетпресс способен надежно работатьв рутинных условиях, а также при верхних и нижнихдопустимых пределах в эксплуатации с использованиемплацебо.

Критерии приемлемости при аттестации в эксплуатацииобычно исходят из технических и рабочих параметровоборудования и процесса таблетирования в целом:



m вес и прочность таблеток- предметом теста веса и прочности таблеток является

проверка факта, что вес и прочность таблеток можнопоследовательно поддерживать по всему диапазонурегулирования веса и твердости, причем будетизмеряться состояние при минимальной,максимальной и рабочей скоростях вращениятаблетпресса,

m тест скорости таблетпресса- предметом теста скорости является

документирование рабочей производительноститаблетпресса с использованием плацебо. Предметомтакже является проверка, способен ли таблетпрессподдерживать консистентную скоростьтаблетирования по всему диапазону скоростейтаблетирования. Проверяется, если средняя скоростьподдерживается в пределах 10% для каждойустановленной скорости таблетирования.

Например, расчет минимальной скорости таблетпресса:0 мин: rpm x 45 = 19,77 x 45 = 890 tpm10 мин: rpm x 45 = 19,75 x 45 = 889 tpm20 мин: rpm x 45 = 19,77 x 45 = 890 tpm30 мин: rpm x 45 = 19,93 x 45 = 897 tpmСредняя минимальная скорость величиной 891,5 лежитв пределах ± 10% для каждой установленной скороститаблетирования, (45 – количество пуансонов).Расчет максимальной скорости таблетпресса:0 мин: rpm x 45 = 37,68 x 45 = 1696 tpm10 мин: rpm x 45 = 37,88 x 45 = 1705 tpm20 мин: rpm x 45 = 37,93 x 45 = 1707 tpm30 мин: rpm x 45 = 37,93 x 45 = 1707 tpmСредняя максимальная скорость величиной 1703,7 лежитв пределах ± 10% для каждой установленной скороститаблетирования.Расчет рабочей скорости таблетпресса:0 мин: rpm x 45 = 25,10 x 45 = 1130 tpm10 мин: rpm x 45 = 25,10 x 45 = 1130 tpm20 мин: rpm x 45 = 25,15 x 45 = 1132 tpm30 мин: rpm x 45 = 25,10 x 45 = 1130 tpm

Средняя рабочая скорость составляет 1130,5 и находитсяв диапазоне допуска ± 10% для каждой установленной скороститаблетирования.



m тест функции дозировки- предметом теста является проверка дозировки на

кривой наполнения и на сегменте части наполненияпресса при разной установке засыпания,

m тест выгрузки бункера- предметом теста является проверка реакции

наполнительного устройства после нажатия кнопкивыгрузки бункера для разных скоростейнаполнительного устройства,

m тест регулирования толщины таблеток- предметом теста является проверка реакции

таблетпресса при регулируемой установке толщинытаблеток,

m тест установки перегрузки давления предварительногопрессования- выполним запуск оборудования и отрегулируем

таблетпресс так, чтобы получить таблеткиприемлемой толщины, прочности и веса. Будемимитировать условия перегрузки за счет того, чтоустановим усилие предварительного прессованиятак, чтобы оно находилось ниже приводимогозначения главного усилия нажима.

m тест установки перегрузки давления прессования- выполним запуск оборудования и отрегулируем

таблетпресс так, чтобы получить таблеткиприемлемой толщины, прочности и веса. Будемимитировать условия перегрузки за счет того, чтоперегрузка будет задана таким образом, чтобы еговеличина была ниже приводимого значенияглавного усилия нажима.

m тест остановки выдачи таблеток- выполним запуск оборудования и будем

имитировать остановку выдачи таблеток стаблетпресса.

m тест передачи данных- предметом теста передачи данных является

проверка, если данные, изображенные накомпьютере правильно передаются на принтер.

Все полученные результаты заносятся в бланки по РQ.Каждое отклонение или расхождения записываются в бланкотклонений, в котором отклонение описано. В нем такжеприводится порядок и срок устранения.

В связи с разной модификацией отдельных устройствтаблетпрессов некоторые перечисленные тесты для аттестации



можно опустить, так как оборудование, проходящее аттестацию,по техническим причинам не позволяет их провести.

Подъемник цилиндров (OQ) Механические параметры подъемника цилиндровпроходят производственные испытания наряду с основнымиоперациями подъемника цилиндров.


производственного оборудования является проверкафакта, что выключатели и кнопки на подъемникеработают в соответствии со спецификациейпоставщика.

m тест эксплуатации подъемника- тест эксплуатации подъемника цилиндров

предназначен для проверки, если подъемникработает в соответствии со спецификациейпроизводителя. Этот тест выполняется сподъемником без загрузки.

Подъемник цилиндров (PQ) Необходимо получить подтверждение тому, что подъемникцилиндров способен надежно работать в рутинных условиях,а также при верхних и нижних допустимых пределах вэксплуатации.m эксплуатация подъемника цилиндров

- тест эксплуатации подъемника цилиндровпредназначен для документирования рабочейпроизводительности подъемника с использованиемплацебо. Плацебо используется при верхнихдопустимых пределах нагрузки.

Пылесос (OQ) Механические параметры пылесоса проходятпроизводственные испытания наряду с основными операциямипылесоса.m контроль функций управления

- предметом теста функций управленияпроизводственного оборудования является проверкафакта, что выключатели и кнопки на пылесосеработают в соответствии со спецификациейпоставщика.

m тест направления вращения пылесоса- предметом теста направления вращения является

проверка, если двигатель пылесоса вращается вправильном направлении.



Пылесос (PQ) Необходимо получить подтверждение тому, что пылесосспособен надежно работать в рутинных условиях, а также приверхних и нижних допустимых пределах в эксплуатации.

m тест работы пылесоса- тест проводится с использованием таблеток

плацебо. Таблетки подаются к пылесосу и в течениене меньше 2 минут с них отсасывается пыль. Тествыполняется при скорости 10% и 100%.

Устройство сортировки таблеток (OQ)Механические параметры устройства сортировки

таблеток проходят производственные испытания наряду сосновными операциями устройства сортировки таблеток,которые будет использовать оператор.


производственного оборудования является проверкафакта, что выключатели и кнопки на устройствесортировки таблеток работают в соответствии соспецификацией поставщика.

m тест направления вращения двигателя валков ивиброгенератора- предметом теста направления вращения является

проверка, если двигатели для привода валков ивиброгенератора вращаются в правильномнаправлении. Этот тест выполняется с устройствомсортировки таблеток без загрузки.

Устройство сортировки таблеток (PQ)Необходимо получить подтверждение тому, что

устройство сортировки таблеток способно надежно работать врутинных условиях, а также при верхних и нижних допустимыхпределах в эксплуатации.

m тест эксплуатации устройства сортировки таблеток- эксплуатация устройства сортировки таблеток

подлежит тестированию, чтобы документальноотразить его рабочую производительность стаблетками плацебо . Отрегулируемпроизводственное оборудование на нормальныйрежим работы и наполним приводной бункернаполовину смесью плацебо (50 таблетокнедостаточного размера обозначим краснымцветом; 50 таблеток слишком большого размераобозначим синим цветом и сбалансированноеколичество таблеток приемлемого размера без



цветного обозначения). Оцениваем способностьустройства сортировки таблеток правильнорассортировать валидируемую загрузку.

Устройство проверки прочности таблеток (OQ)Механические параметры устройства проверки

прочности таблеток проходят производственные испытаниянаряду с основными операциями устройства проверкипрочности таблеток.


производственного оборудования является проверкафакта, что выключатели и кнопки на устройствепроверки прочности таблеток работают всоответствии со спецификацией поставщика.

m тест передачи данных- предметом теста передачи данных является

проверка, если данные, изображенные компьютереправильно передаются на принтер. Для этого тестапонадобятся таблетки плацебо. Установим силу изапустим устройство проверки твердости таблетокв автоматическом режиме на 15 таблеток. Накомпьютер выводятся показания усилияраздробления для каждой таблетки. Проверяется,если усилие раздробления равняется распечатаннойвеличине усилия раздробления.

m ручной тест- предметом ручного теста является проверка ручного

управления работой устройства проверки прочноститаблеток,

m автоматический тест- предметом автоматического теста является проверка

автоматического режима работы устройствапроверки прочности таблеток.

Устройство проверки прочности таблеток (PQ)Необходимо получить подтверждение тому, что

устройство проверки прочности таблеток способно надежноработать в рутинных условиях, а также при верхних и нижнихдопустимых пределах в эксплуатации.

m рабочий режим устройства проверки прочности таблеток- предметом теста устройства проверки прочности

таблеток является сравнение данных на компьютерес независимым расчетом изображенных данных.



Устанавливается единица силы, устройствопроверки прочности таблеток запускаем вавтоматическом режиме на 100 таблеток. Для каждойтаблетки получаем на компьютере значение силыперелома. Для проверки расчетов силы переломаустройства проверки прочности таблетокиспользуется калькулятор.

Заключение До настоящего время не был принят ни одиннормативный документ по валидации таблетпрессов. Поэтому,как правило, исходят из опыта и литературы, в которойприведены основные методы валидации. Сами производителитаблетпрессов, как правило , поставляют вместе соборудованием так называемый валидационный пакет, которыйобычно представляет собой сочетание IQ, “commissiong” и OQ.Критерии приемлемости в большинстве случаев приведены вспецификации на оборудование. Поэтому следует присоставлении валидационного протокола собрать данныекритерии из нескольких источников информации.

© G.M.Project Инж. Мартин Грживняцки

Лекция V. Валидация процесса нанесения покрытия на таблетки


V. Валидация процесса нанесенияпокрытия на таблетки

Введение Оборудование для нанесения пленочного покрытиятаблеток - коутинг (Film Coating) относится к высокоспециализированным установкам, состоящим из несколькихподсистем. Сам по себе этот факт уже создает предпосылки длядовольно сложного процесса валидации. Речь идет осовременном оборудовании, на котором выполняетсякритическая операция, влияющая на финишное качествопродукта, но также и на его внешний вид. Поскольку процедурананесения покрытия на таблетку сама по себе – технологическийорешек, в ходе валидации совершенно необходимосотрудничество валидационной группы с технологами.Особенно это важно на сложных и многослойных покрытияхпродуктов, которые играют особую роль и при терапевтическомприеме. Автор монографии ”Pharmaceutical Equipment Validation”– господин Фил Клауд в разделе по валидации процессананесения покрытия не отказал себе в удовольствии привестишуточное замечание, что валидацию необходимо шить на заказ(tailored) по меркам каждого типа коутера. Ниже по тексту будетпредставлен наш взгляд на валидацию подобногооборудования.

Нормативные документы и библиографияm Institute of Environmental Sciences - IES, Handbook of

Recomended Practices, April 1994, IESm Pharmaceutical Engineering Guide, Volume 2, Oral Solid Dosage

Form, February 1997, ISPEm Pharmaceutical Equipment Validation, The Ultimate Qualification

Guidebook, Phil Cloud, Interpharm Press, 1998m Guide for Validation of Automated Systems, Good Automated

Manufacturing Practice - GAMP4, December 2001, ISPE

Экспозиция продукта Методика ISPE вводит в инженерную практику понятие”степень экспозиции продукта” (Degree of Product Exposure -DPE). Под этим понимается время или интенсивностьвоздействия окружающей среды на незащищенный продукт.Введены три следующие ступени классификации экспозициипродукта:

m закрытыйm открытыйm кратковременно экспонированный (на короткое время






m Система считается критической и ее следуетвалидировать, если она находится в прямом физическомконтакте с продуктом или использует измерительноеприборы , приборы для мониторинга либорегистрирующие приборы для наблюдения закритическими параметрами.

Проводить валидацию следует во всех случаях если:

m продукт при переработке в течение всего времени либократковременно экспонируется

m используются приборы для измерений, мониторингалибо регистрации параметра, которые с позиции GMPявляются критическими, т.е. могут повлиять наэффективность, безопасность и качество лекарства, а темсамым имеют отношение и к здоровью пациента

Описание принципа оборудованияУстановка для нанесения покрытия на таблетки - коутер

(Coater, Coating Pan) – это типичное составное оборудование,которое с точки зрения валидации объединяет несколькодисциплин. Основу всех коутеров образуют следующие части:

m барабан для нанесения пленочного покрытияm система распыленияm кондиционерm система CIP (на современных машинах)m система управления (на современных машинах)

Цель процедуры – нанести один или несколько слоевпленки на таблетку. Пленка выполняет различные функции взависимости от спецификации разработанной прописитаблетки и результатов клинических испытаний.

Принцип работы оборудования – нанесение растворапокрытия на таблетки, которые перемешиваются вовращающемся горизонтальном барабане. Барабанперфорирован таким образом, чтобы через него мог проходитьвоздух для сушки. Размеры отверстий в перфорацииестественно меньше, чем размеры таблеток, на которыенаносится покрытие. Барабан установлен в герметическомшкафу, который защищает процесс от воздействия окружающейсреды и предотвращает выбросы аэрозоля раствора покрытияв окружающую среду. Раствор покрытия форсункамивпрыскивается в центральную часть барабана. Процесс сушкиобеспечивает воздух для сушки, подготовленный накондиционере. Во избежание утечки аэрозоля раствора



покрытия из барабана система кондиционированияподдерживает вакуум в камере, в которой установленвращающийся барабан.

С точки зрения валидации следует рассматривать впервую очередь следующие критические операции:

m собственно нанесение покрытия и сушкаm воздействие сушильного воздуха на продукт (экспозиция)m мойка и очисткаm температурные условия (только в некоторых случаях)m система управления

С точки зрения валидации в данном случае пересекаютсянесколько разных ваидационных методов:

m воздух для сушки подготавливается на кондиционере,который должен выполнять подобные функции каккондиционер для чистых помещений. Продуктподвергается длительному воздействию воздуха длясушки, который не должен его контаминировать. Длявалидации такой подсистемы используем такую жепроцедуру и методы , как для валидации чистыхпомещений. Критическими считаются следующиепараметры:

• наличие механических частиц • температура, относительная влажность • перепад давления • объем воздуха или инертного газа • микробная нагрузка

m мойка и очистка – общая проблематика валидации этихпроцессов, выполняем ее также, как для других процессов

m если нужно изучить температурные условия в барабанедля нанесения пленочного покрытия, воспользуемсяадекватным методом для измерения температурного поля

m при валидации системы управления используем методикуGAMP4

Предпосылки успешной валидацииОсновная предпосылка – правильно составленная

спецификация, которая исходит из требований заказчика иопирается на правильную технологическую информацию.Поскольку речь идет об оборудовании с несколькимиподсистемами, необходимо эффективное сотрудничество спроизводителем.

Сотрудничество особенно важно при:

m определении критических параметров и критериевприемлемости

m выборе технического решения критического оборудованияm выборе метода будущей валидации



m определении объема документации

Объем валидации Валидация оборудования для нанесения покрытия натаблетки выполняется в полном объеме всех шагов повалидации.


m спецификация (на воду, элементы системы, методыконтроля)

m аттестация проекта - DQ (Design Qualification)m аттестация установленного оборудования -IQ (Instalation


(Operation Qualification)m аттестация в эксплуатации – аттестация продукта - PQ

(Performance Qualification)m проект мониторинга и ревалидацииm порядок профилактического техобслуживания

Подготовительные шаги валидацииПри подготовке валидации, главным образом – фазы

аттестации функционирующего оборудования, следует иметь ввиду необходимость разделения шагов по валидации поотдельным видам валидации. Постепенно выполняетсяаттестация подсистем, после чего следует аттестацияоборудования как целого.

Следующая важная часть подготовки валидацииустановки для нанесения покрытия на таблетки – это валидацияисточников энергии и вспомогательных систем, необходимыхдля работы машины.

В связи с тем, что рабочая часть установки для нанесенияпокрытия на таблетки связана с чистыми помещениями, следуетсначала выполнить валидацию чистых помещений. Чистыепомещения выполняют функцию защиты экспонированногопродукта. Растворы для покрытия таблетки часто бывают особочувствительными к контаминации. Чистые помещения такжезащищают раствор для покрытия таблетки от излишнейконтаминации.

Для фазы валидации процесса совершенно необходимабезошибочная работа и проведенная валидация системыприготовления растворов для покрытия таблеток. Правильнаярецептура раствора для покрытия – основное условиеуспешного выполнения операции по нанесению пленочногопокрытия на таблетки.

Для фазы валидации системы CIP следует заранеепровалидировать установку для подготовки моющих растворови систему подготовки очищенной воды, которая используетсядля последнего ополаскивания в процедуре CIP.



Спецификация Спецификация часто составляется на стадии разработкипроекта или даже независимо от него. К основной обязанностивсех членов валидационной группы относится следить за тем,чтобы спецификация была правильно составлена и сталасоставной частью условий контракта на закупку оборудования.

На этом месте следует вновь подчеркнутьпринципиальное значение спецификации в форме письменногодокумента. Такой документ предназначен:

m для определения предмета закупки в контрактеm для определения условий сдачи-приемкиm как исходная информация для проектаm как исходный документ для валидации, главным

образом IQ

С практической точки зрения следует также иметь в виду,что спецификация принципиально влияет на ценуоборудования. В настоящее время принято, что общая ценакалькулируется с учетом отдельных позиций и дополнений(option) по ”желанию” заказчика. Обычно практика такова, чтопри снижении цены некоторые позиции опускаются безисследования, повлияет ли этот факт на будущуюфункциональность оборудования.

Спецификация на установку для нанесения пленочногопокрытия на таблетки должна содержать, по меньшей мере,следующие параметры и информацию:

q технологические требованияm информация о перерабатываемом материалеm требования к производительностиm рабочие условия (температура, давление, и т.п.)m критические технологические параметрыm критерии приемлемостиm требования к погрузочно-разгрузочным работам

(засыпание, высыпание)m требования по очистке и мойке (CIP)m требования к управлению процессомm требования к составлению документации по ходу

процессаm особые технологические требования

q технические требованияm геометрические габариты оборудования (чертеж)m связь с другими системамиm исполнение - материалm электрическая системаm соблюдение национальных правил техники

безопасностиm измерительные приборы и их калибровкаm спецификация пользователя по системе управления

по GAMP4



m система единиц (система SI)m обвязочные габаритыm требования к транспортуm требования к периферийным и обслуживающим

устройствамm требования по энергоносителямm запасные части и их доступностьm сервисное обслуживание и ремонт

q остальные требованияm документацияm способ валидации (лучший вариант –

валидационный мастер-план)m обучение персоналаm порядок приемкиm решающие для приемки параметры и критерииm гарантииm сервисное обслуживание и доступность запасных

частейm порядок и организация приемочных испытаний на

заводе-производителе (Factory Acceptance Tests - FAT)m порядок приемки оборудования у производителяm порядок сдачи-приемки оборудования у заказчика

(Commissioning)m объем участия поставщика в валидации

Из круга параметров спецификации должна быть четковидна потребность заказчика получить не только нужнуюмашину, но и как можно больше информации для успешногопроведения следующих шагов валидации.

Общепринято определять технические параметры. Нопока еще не стало достоянием текущей практики требоватьдокументацию на оборудование в такой форме, чтобыиспользовать ее как часть документов для валидации.

При этом важно располагать информацией по системеуправления, измерительным приборам и всем остальнымэлементам, которые важны с точки зрения влияния:

q на качество продукцииq на стандартность процессов

Информация по системе управления не должна оставатьсязасекреченной для пользователя, поэтому необходимо наличиедокументации, которая полностью описывает системууправления, ее функции и алгоритм используемых программ.Пользователь принимает решение по вопросу, останется ли онполностью зависимым от поставщика при измененияхпрограмм, либо обучит своего специалиста. Спецификациядолжна в таком случае гарантировать достаточный объеминформации, которая будет этому специалисту предоставлена.



Аттестация установленного оборудования - IQАттестация установленного оборудования служит для

проверки основных параметров спецификации до монтажа, входе монтажа либо непосредственно по окончании монтажа.

Главное назначение и цель аттестации – констатировать,что установлено действительно такое оборудование, котороебыло на предшествующей стадии определено в спецификации,спроектировано и заказано по контракту, а также документальноотразить все отклонения.

Рекомендуется объединить физическую приемку машиныот производителя (Commissioning) с аттестацией установленногооборудования. В таком случае документ по IQ составляется вформе двухстороннего протокола, в котором обе стороныподтверждают, был ли параметр выдержан, или нет.

Для таких сложных установок, как предметная,рекомендуется выполнить первую часть IQ у производителя настадии окончания комплектации машины. Таким путем можнолегко проверить все элементы, которые позже будут закрыты вконструкции машины. Можно также проконтролироватьдокументацию по субподрядным поставкам и, тем самым,предотвратить несоответствия, которые могут наступить послеокончания монтажа на производстве у заказчика. Попроведенной таким образом части IQ составляется надлежащийотчет, который затем станет частью отчета о валидации по IQ.

Также весьма рекомендуется привязать определеннуючасть цены по контракту к выполнению условий по отдельнымшагам валидации. IQ как раз и представляет собой такой шаг,когда имеется возможность убедиться в комплектностипоставки.

Составление протокола и проведение IQ представляетследующий круг работ в рамках IQ:

a) Составление документацииm Цели IQm Объем аттестацииm Ответственность (фирм, сотрудников)m Нормативные документы - стандарты, правилаm Описание системы, главные технические параметры и

параметры производительностиm Собственно процедура валидации

• метод проведения IQ• протоколы по IQ• Критерии приемлемости• Калибровочная документация и контроль срока

действия калибровки• Контроль документации и проекта• Контроль отдельных элементов машины и

документации по ним



• Контроль руководства по обслуживанию иэксплуатации

• Контроль предпосылок по соблюдению главныхпараметров

• Контроль документации по материалам и сварнымшвам оборудования

• Контроль схемы трубопроводов и контрольныхсистем - P&ID (Process & Instrumentatuin Diagrams)

• Контроль пробоотборников• Контроль подключения к энергоносителям и

вспомогательным системам• Контроль элементов КиПа и связанная документация• Контроль электроподключения и связанная

документации• Контроль системы как целого• Контроль очистки системы• Контроль оборудования для CIP• Контроль кондиционера для сушильного воздуха• Контроль системы управления• Контроль комплектности принадлежностей,

специального инструмента и запасных частей,необходимых для эксплуатации

• Контроль обучения обслуживающего персонала• СОП по обслуживанию системы, пробоотбору и т.п.

m Документальное отражение измененийm Заключенияm Рекомендации

б) Пуск системы в эксплуатацию и ее подготовка к OQm Испытания всех механических и электрических функцийm Ввод в эксплуатацию всех измерительных приборов и

системы управленияm Проведение первого цикла CIPm Разработка главных СОПов по работе оборудованияm Подготовка к началу текущего производства

Аттестация функционирующего оборудования - OQАттестация функционирующего оборудования

представляет собой ввод машины в эксплуатацию и проведениеваидационныц тестов без загрузки, с имитациями загрузки либопрямо с продуктом, если последний доступен по цене, а еголиквидация не составляет сложности. Не предполагается, чтопродукция, изготовленная в рамках OQ, подойдет дляреализации на рынке.

Цель этого шага – отладка всех функций машины ииспытание ее функций “вхолостую”. Очень важной частью OQявляется полная наладка элементов регулирования иуправления, контроль измерительных приборов и изыскание



мелких недостатков, которые появились при монтаже либо всвязи с непоследовательностью отдельных операций покомплектации.

Для процесса нанесения пленочных покрытий натаблетки очень важную часть представляет приготовлениерастворов покрытия, их доставка на установку и собственновпрыскивание в рабочий барабан.

Аттестация функционирующего оборудования должнабыть разделена на следующие отдельные валидационныеоперации:m собственно нанесение покрытия

• движение таблетки в барабане (смешивание)• нанесение раствора покрытия распылением• сушка

m кондиционер (воздухоподготовка)m температурное поле в сушильной камере (если это важно

для процесса)m система фильтрации на выходе из барабанаm CIP системаm система управления

Для отдельных операций можно использовать методику,применяемую для валидации других видов оборудования, гдепроцессы валидации стандартизированы практически во всеммире:

m для тестирования кондиционера (воздухоподготовка)можно воспользоваться методикой тестирования как длячистых помещений. То же самое действует и для системысепарации. Можно использовать одинаковые методы дляизмерения:• производительности воздуха• скорости потока• температуры, относительной влажности, перепада

давления• целостности HEPA фильтров и герметичности

монтажа• числа механических частиц за HEPA фильтром• микробиологического мониторинга

m для тестирования сушильной камеры можновоспользоваться той же методикой, которая используетсядля исследования температурного поля, например, спомощью валидационного прибора KAY

m тестирование системы CIP представляет собойиспользование такого же универсального метода, как длятестирования систем CIP и рецептурных реакторов настерильном и других производствах, и т.п. Можно свыгодой использовать метод тестирования, которыйзаключается в искусственной контаминации рабочего



барабана контрастным веществом и оценке наличия ееостатков по окончании процедуры CIP

m для валидации системы управления можновоспользоваться методом по GAMP4

Очень важным условием успешного проведения OQявляется валидация источников энергии и носителей. Беззнания того, что можно полагаться на распредсети отдельныхэнергоносителей вряд ли можно успешно завершить даннуюфазу валидации. Очень часто именно недостатки источниковэнергии, неправильное подключение и т.п. приводят кнарушениям в работе машины и неприемлемым результатамOQ.

Валидационный протокол по OQ и собственно OQвключает следующие основные области:

a) Составление документацииm Цели OQm Объем аттестацииm Ответственность (фирм, работников)m Нормативные документы - стандарты, правилаm Описание машины, главные технические параметры и

параметры по производительностиm Описание собственно процедуры валидации

• последовательность OQ по отдельным шагаматтестации

• OQ протоколы по отдельным шагам аттестации• Критерии приемлемости• Документальное отражение изменений и

отклоненийm Заключенияm Рекомендации

б) Тесты по аттестации• Тесты отдельных основных функций машины• Тесты машины в разных рабочих режимах• Тесты машины для разных видов таблеток• Нагрузочные тесты и стрессовые ситуации• Тесты системы блокировки и предохранительных

элементов• Тесты системы управления и регистрирующего


Аттестация в эксплуатации -PQАттестация в эксплуатации – это практическая

демонстрация производства регламентированных серийпродукта. Продукт можно заменить плацебо по экономическимили гигиеническим соображениям. Плацебо не может бытьэквивалентным заменителем продукта по всем параметрам.



Поэтому к испытаниям с использованием плацебо в ходеаттестации в эксплуатации следует приступать только в техслучаях, когда можно считать плацебо достоверной имитациейдействительного продукта.

Общепринято, что испытание оборудования на трехсериях, изготовленных без нарушений или сбоя оборудования,можно считать достоверным проведением аттестации вэксплуатации. Если предполагается переработка сильноотличающихся материалов по разным технологиям, следуетвыполнить тестирование, по меньшей мере, трех серий длякаждого типа материала.

Валидационный протокол PQ и собственно PQ включаетследующие основные области:

a) Составление документацииm Цели PQm Объем аттестацииm Ответственность (фирм, работников)m Нормативные документы - стандарты, правилаm Описание машины или линии в целом, главные

технические параметры и параметры попроизводительности

m Спецификации для межоперационного контроля изаключительного контроля продукта

m Перечень используемых аналитических методов и СОПовm СОП по пробоотборуm Описание собственно процедуры валидации

• Последовательность PQ для производстваотдельных серий

• протоколы PQ для отдельных серий• План отбора проб• Критерии приемлемости• Документальное отражение изменений и


б) Аттестация в эксплуатацииm Изготовление не меньше трех идущих подряд серий в

соответствии с письменной процедуройm В качестве альтернативы можно выполнить

ретроспективную оценку не меньше 20 изготовленныхподряд серий

Заключительный отчет Заключительный отчет предназначен для ведущихменеджеров фирмы, инспекций и аудиторов как сводныйинформационный материал. Он также может служить какокончательное подтверждение правильной поставки машиныи освободить заставу по контракту.



Отчет должен быть составлен следующим образом:

m Описание системы и главные спецификацииm Обзор всей документации по валидацииm Краткое описание валидацииm Главные заключения по валидацииm Совокупность рекомендаций

По практическим соображениям объем заключительногоотчета о валидации не должен превышать 10 - 20 страниц. Егоназначение – позволить ориентироваться в главнойспецификации, критических параметрах и шагах валидации. Ондолжен обеспечить и ориентировку в валидационнойдокументации и облегчить ее отслеживание. Если валидацияописывает какие-либо серьезные отклонения, то иззаключительного отчета должно быть ясным, как последниебудут расследованы и решены при текущих операциях.

Мониторинг, профилактическое обслуживание, ревалидацияОт валидации установки для нанесения покрытия на

таблетки предполагается также и предоставление информациидля составления плана контроля за важнейшими параметрами(мониторинг) или параметрами, которые оказались в ходевалидации неустойчивыми или нестабильными.

Валидация должна показать те точки и частиоборудования, которые следует регулярно заменять илипроводить их сервисное техобслуживание в режимепрофилактического ремонта. Источник такой информации – это,в первую очередь, документация по IQ и практические сведенияиз следующих шагов по валидации.

Ревалидацию следует проводить не меньше одного разав год или в случае замены какой-либо из критических частейоборудования.

Заключение На примере процесса валидации установки для нанесенияпокрытия на таблетки показана необходимость комплексногоподхода к валидации. Для успешной подготовки машины ктекущему стандартному производству необходимо хорошо знатьотдельные валидационные процедуры, которые затемиспользуются для валидации сложных машин. Надеемся, чтоиз лекции стало очевидным, что валидировать оборудование,спецификация на которое была плохо составлена, без привязкик знаниям по технологии – бессмысленно. Валидация установкидля нанесения покрытия на таблетки относится к сложнымпроцессам валидации.

G.M.Project Инж. Иржи Монинец

Лекция VI. Валидация капсулонаполняющей машины


VI. Валидация капсулонаполняющеймашины

Введение Цель настоящей лекции – ознакомить слушателей спроблематикой валидации капсулонаполняющей машины.Несмотря на то , что речь пойдет об оборудовании,предназначенном для наполнения в твердые желатиновыекапсулы для нестерильного производства, схема работ повалидации такое же, как для стерильного производства.Действует правило, что правильно и подробно составленнаяспецификация на оборудование, четкий проект для монтажаоборудования и правильный монтаж оборудования – главныепредпосылки для успешного выполнения работ по валидации.Последние выполняются в следующей очередности: аттестацияустановленного оборудования (IQ), аттестацияфункционирующего оборудования (OQ), аттестация вэксплуатации (PQ) и валидация процесса (PV). Посколькуперечисленные работы по валидации не описываются ни водном нормативном документе, валидационные группы,которые осуществляют работы по валидации, должны исходитьиз доступной литературы и собственного опыта с подобнымитехнологиями. Одним из помощников при определенииконцепции работ по валидации может быть монография ФилаКлауда (Phil Cloud) „The Ultimate Qualification Guidebook“ изиздания „Pharmaceutical equipment validation“, где описанавалидация такого оборудования. При написании данной лекциимы также исходили из данной монографии.

Предметом валидации является капсулонаполняющаямашина в соответствии со следующей схемой:

Установка производства капсул

Капсулонаполняющая машина

Устройствополировки капсул

Устройствонанесения печати

Детекторметаллов

Установка производства капсул


Устройствополировки капсул

Устройствонанесения печати

Детекторметаллов

Капсулонаполняющая машинаКапсулонаполняющая машина, валидация которой

описана в данной лекции, используется для заполнениятвердых желатиновых капсул таблетками, порошковымисубстанциями и микрогранулами.



Производительность установки составляет 6.000, 12.000,24.000 и 48.000 капсул/час. Этого можно добиться за счетизменения скорости или добавления элементов к рабочемуоборудованию. На установке имеется семь станций длядозировки продуктов: одна для капсул, одна для порошковыхсубстанций, три для таблеток и две для микрогранул. В магазинекапсул ряды капсул перемещаются вниз, где осуществляется ихориентировка посредством специальных ориентирующихнаправляющих, с последующей установкой их в форматныеотверстия. Здесь корпуса капсул отделяются от крышек капсул.Крышки капсул остаются в верхней секции сегмента иперемещаются прямо на станцию надевания крышек и выдачикапсул. Корпуса капсул перемещаются по несущей ленте кстанции дозировки порошковой субстанции, где с помощьюдозировочных штырей наполняются продуктом из бункера дляпорошковой субстанции либо микрогранулами из дозировочнойкамеры один, либо один и два. Как только корпуса капсулнаполняются, они сразу же передвигаются к станции надеваниякрышек на корпуса капсул и выдачи капсул, где на нихнадвигаются соответствующие крышки, которые передвигалисьпо передающей станции для крышек. После закупориваниякапсулы выдавливаются из установки. Установка оборудованавытяжной и вакуумной системой в шкафах, которыеустановлены в комнате с производственным оборудованием.Система вакуума поставляет необходимый вакуум, которыйнужен для работы машины , раскрытия, передачи изакупоривания капсул при их прохождении через различныестанции машины. Шкаф вакуумной системы содержит такжеметаллические канистры для отходов продуктов. Машинасоединена с модулем управления PLC, в котором находится всяэлектроника и программируемый логический управляющийавтомат.

Аттестация установленного оборудования (IQ)Подтверждает, что производственное оборудование

правильно установлено. Установка должна соответствоватьспецификации производителя и изменениям, проведенным примонтаже. Информация, необходимая для оценки аттестацииустановленного оборудования, - это идентификацияпроизводственного оборудования, документация, требованияпо технической оснастке производственного оборудования,спецификация на основные компоненты, калибровка приборов,которые используются для управления капсулонаполняющеймашины, материал компонентов, смазочные материалы ипредохранительные элементы производственногооборудования.



IQ


Идентификация

Документация

Техническая оснастка

Главные компоненты

Материал

Смазочные материалы

Безопасность

Аттестация функционирующего оборудования (OQ)Подтверждает, что производственное оборудование

способно работать в рамках допусков и пределовсоответственно спецификации. Механические возможностикапсулонаполняющей машины проходят производственныеиспытания вместе с ее основными операциями, с которымибудет работать оператор. Информация, необходимая для оценкиOQ:

m функции управления (выключатели и кнопки),m технические параметры,

• тест определения технических параметровнаполняющих штырей и устройства закупориваниякапсул,

• предохранительные элементы,m рабочий режим производственного оборудования,

• направление вращения и скорость главногодвигателя,

• направление вращения и скорость двигателявакуумного насоса,

• скорость капсулонаполняющей установки



OQ


Функцииуправления

Техническиепараметры

Режим работыоборудования

Выключателии кнопки

Наполняющиештыри

Направлениевращения

Устройствоукупорки

Предохранительныеэлементы

Скоростьдвигателя

Скорость устройстванаполнения капсул

OQ


Функцииуправления

Техническиепараметры

Режим работыоборудования

Выключателии кнопки

Наполняющиештыри

Направлениевращения

Устройствоукупорки

Предохранительныеэлементы

Скоростьдвигателя

Скорость устройстванаполнения капсул

Функции управления Предметом тестирования функции управления являетсяпроверка того , если выключатели и кнопки накапсулонаполняющей машине работают в соответствии сиспецификацией поставщика (паспортом). Тесты проводятся накапсулонаполняющей машине без загрузки. Постепенновключаются все функции управления, и проверяетсяправильность их работы.

Технические параметры Тест определения технических параметров наполняющихштырей и устройства закупоривания капсул.

Предмет теста – проверка соответствия размеровнаполняющих штырей и устройства закупоривания капсул состандартными размерами, необходимыми для наполнениягранулята по спецификации в капсулы. Измеряются все штыри(глубина наполнения и диаметр отверстия наполнения), всеустройства закупоривания капсул (расстояние между верхними нижним устройством закупоривания капсул), которыеопределяют размер (длину) капсулы.

Предохранительные элементыПредмет данного теста – контроль всех защитных и

предохранительных элементов установки путем имитацииусловий, в которых элементы активированы. Проводитсяконтроль функции крышек смотровых отверстий и контрольфункции аварийных выключателей.



Работа производственного оборудованияТест направления вращения главного двигателя и двигателя

вакуумного насоса.В ходе теста направления вращения проверяется, если

главный двигатель и двигатель вакуумного насоса вращаютсяв правильном направлении Тесты проводятся накапсулонаполняющей машине без загрузки (включениевхолостую). В ходе работы главного двигателя и двигателявакуумного насоса проверяется, вращаются ли они в правильнонаправлении, если смотреть сзади от двигателей.

Тест скорости главного двигателя и двигателя вакуумногонасоса.С помощью теста скорости двигателя проверяется

скорость главного двигателя и двигателя вакуумного насоса приработе капсулонаполняющей машины без загрузки (вхолостую).

Скорость главного двигателя и двигателя вакуумногонасоса измеряется с помощью калиброванного тахометра.Замеренная скорость должна находиться в пределах ± 10% отскорости по спецификации.

Тест скорости капсулонаполняющей машины.С помощью теста скорости капсулонаполняющей машины

проверяется переменная скорость наполнения капсул приработе без загрузки (вхолостую) на соответствие спецификациипроизводителя. Скорость измеряется с помощьюкалиброванного тахометра.

Производственное оборудование устанавливается наминимальное и максимальное значение скорости поспецификации производителя. Проверяется, находится лизамеренная скорость в пределах допуска ± 10% от скорости поспецификации.

Аттестация в эксплуатации (PQ)После проверки правильной установки

производственного оборудования и его функционирования впределах допусков параметров по спецификации, следуетдоказать, что капсулонаполняющая машина способна надежноработать в рутинных условиях, а также при верхних и нижнихдопустимых пределах в эксплуатации.

Аттестация в эксплуатации проводится для заполнениятаблетками, микрогранулами и порошковой субстанцией.

Аттестация в эксплуатации проводится в объеме всоответствии со следующей схемой.



PQ


Работа машины капсул

Таблетки и капсулы

Микрогранулы и капсулы

Порошковые субстанции икапсулы

Скорость двигателя

Скорость главного двигателя

Скорость двигателявакуумного насоса

Скорость капсулонаполняющеймашины

Работа капсулонаполняющей машиныТаблетки/ капсулы

В ходе эксплуатации капсулонаполняющей машиныпроверяется способность машины заполнить капсулынеобходимым количеством таблеток в соответствии соспецификацией. Машина работает в условиях текущих рабочихпараметров, например, 30 000 капсул/час - 35 000 капсул/час.

Машина настраивается на наполнение капсулопределенного размера по спецификации одной таблеткой. Спомощью периодического отбора пробы капсул, наполненныхтаблетками, берется проба, количество капсул которойсоответствует стандарту ISO 2859-1. Например, для 35.000капсул в час берется проба из 315 капсул, что соответствуетсоблюдению стандартного уровня качества AQL = 0,025%.

После взятия пробы проверяется, если в каждой капсуленаходится по одной таблетке. Во всех капсулах должно бытьобнаружено необходимое число таблеток.

Подобный тест выполняется для двух и трех таблеток вкапсуле. Результаты тестов приведены в следующей таблице.



Размер капсулЧисло капсул

Заполнено 1 таблетка



Приемлемо да/нет

3 315 315 - - да3 315 - 315 - да3 315 - - 315 да

Микрогранулы - капсулыВ ходе эксплуатации капсулонаполняющей машины

проверяется способность машины заполнить капсулымикрогранулами. Машина настраивается так, чтобы можнобыло заполнять капсулы данного размера, и проводятсяследующие тесты для соответствующей дозировочной камеры.

Машина запускается при скорости по спецификации,например, 48 000 капсул в час. С помощью периодическогоотбора пробы капсул, заполненных гранулами, отбирается такоеколичество капсул, которое соответствует количеству,необходимому для статистической оценке по стандарту ISO2859-1 Например, для 48.000 капсул в час отбирается 500 капсул,чтобы выдержать стандартный уровень качества AQL = 0,025%.Для каждой пробы определяем вес содержимого каждойкапсулы. После выполнения взвешивания образцов проводитсяоценка стандартности процесса наполнения путем расчетаиндекса возможностей процесса Cpk. Значение индекса должнобыть больше, чем 1, в таком случае процесс считаетсястандартным. Результаты теста приведены в следующейтаблице:

Тестированная функция Ожидаемые результаты Полученные результатыПриемлемо да/нет

Скорость машины 48.000 капс./час 48.000 капс./час даПоток материала Без остановки, застревания Без остановки, застревания да

Количество отобранных капсул 500 шт. 500 шт. даВес содержимого капсулы мин.0.180г, макс.0.195г мин.0.182г, макс. 0.194г даСтандартность процесса Cpk > 1 Cpk = 1.56 да

По результатам очевидно, что индекс возможностейпроцесса больше, чем 1, процесс наполнения стандартный.

Микрогранулы, окрашенные в один цвет, помещаются вдозировочную камеру 1, а микрогранулы, окрашенные в другойцвет, - в камеру 2. Берется проба 500 капсул и визуальнопроверяется, если капсулы наполнены микрогранулами двухцветов.

Порошковая субстанция - капсулыКапсулонаполняющая машина в ходе эксплуатации

проверяется на способность заполнения капсул порошковойсубстанцией.



Машина отрегулируется так, чтобы в бункер можно былозасыпать капсулы нужной величины, после чего проводятсяследующие тесты для дозировочной камеры. С помощьюпериодического отбора пробы капсул, заполненныхпорошковой субстанцией, отбирается такое количество капсул,которое соответствует количеству, необходимому длястатистической оценке по стандарту ISO 2859-1 Например, для48.000 капсул в час отбирается 500 капсул, чтобы выдержатьстандартный уровень качества AQL = 0,025%. Для каждойпробы определяем вес содержимого каждой капсулы. Послевыполнения взвешивания образцов проводится оценкастандартности процесса наполнения путем расчета индексавозможностей процесса Cpk. Значение индекса должно бытьбольше, чем 1, в таком случае процесс считается стандартным.Результаты теста приведены в следующей таблице:

Тестированная функция Ожидаемые результаты Полученные результатыПриемлемо да/нет

Скорость машины 48.000 капс./час 48.000 капс./час даПоток материала Без остановки, застревания Без остановки, застревания да

Количество отобранных капсул 500 шт. 500 шт. даВес содержимого капсулы мин.0.170г, макс.0.185г мин.0.172г, макс. 0.194г нетСтандартность процесса Cpk > 1 Cpk = 0.76 нет

По результатам очевидно, что индекс возможностейпроцесса меньше, чем 1, поскольку был обнаружен вессодержимого капсулы, превышающий максимальнодопустимый. Процесс наполнения нельзя считать стандартным.

Тест скорости главного двигателя и двигателя вакуумного насосаЦель проведения теста скорости двигателей – установить

скорость главного двигателя и двигателя вакуумного насоса входе работы капсулонаполняющей машины с капсулами иплацебо порошковой смеси. Для проведения этих тестовнеобходим тахометр.

Тест скорости главного двигателяВ ходе работы машины измеряется скорость главного

двигателя с помощью калиброванного тахометра. Проверяется,находится ли замеренная скорость в пределах ± 10% скоростипо спецификации.

Тест скорости двигателя вакуумного насосаС помощью калиброванного тахометра измеряется

скорость двигателя вакуумного насоса. Проверяется, находитсяли замеренная скорость в пределах ± 10% скорости поспецификации в диапазоне минимальной и максимальнойскорости.



Тест скорости капсулонаполняющей машиныПредметом теста скорости капсулонаполняющей машины

является установление изменяющейся скорости машины скапсулами и плацебо порошковой смеси. Для выполненияданного теста нужен калиброванный тахометр.

Производственное оборудование устанавливается наминимальную скорость – производительность (например,29.000 капсул/час) и проверяется, находится ли замереннаяскорость в пределах ± 10% скорости по спецификации.Измеряется скорость бункера-накопителя с помощьюкалиброванного тахометра, результаты измеренийзаписываются.

Например, замеренная скорость = 30 rpmчисло станций = 16капс./час. = rpm x (60) x (число станций)капс./час = 30 x (60) x (16) = 28.787

Производственное оборудование устанавливается намаксимальную скорость (например, 50.000 капс./час) ипроверяется, если замеренная скорость находится в пределах ±10% скорости по спецификации. Измеряется скорость бункер-накопителя с помощью калиброванного тахометра, результатыизмерений записываются.Например, замеренная скорость = 52 rpm

число станций = 16капс./час = rpm x (60) x (число станций)капс./час = 52 x (60) x (16) = 49.925

Устройство полировки капсул Устройство полировки капсул приводится в движение отдвигателя и работает с возможностью изменения скорости.Устройство полировки капсул – отдельная машина, и, привключении в систему, работает с капсулами независимо.Капсулы попадают в устройство полировки капсул черезвходную загрузочную воронку. Система шнекового питателявращает капсулы со скоростью, которая регулируетсяпотенциометром, подведенный вакуум отсасывает с капсулпорошок. Уровень вакуума пользователь может регулировать спомощью дроссельного клапана на выходной форсунке выбросапорошка.

Аттестация установленного оборудования (IQ)Выполняется в соответствии со схемой

капсулонаполняющей машины.

Аттестация функционирующего оборудования (OQ)Оценка OQ должна определить, что производственное

оборудование способно работать в пределах допусков илимитов, приведенных в спецификации. Механическиепараметры устройства полировки капсул проходят



производственные испытания наряду с основными операциямиустройства. Устройство полировки капсул валидируется наспособность функционировать на производстве, но ни в коемслучае не на качество полировки капсул.

Функции управления производственного оборудованияПредметом теста функций управления производственного

оборудования является проверка факта, что выключатели икнопки на устройстве полировки капсул работают всоответствии со спецификацией поставщика. Тестывыполняются на устройстве без загрузки.

Тест направления вращения двигателяВ ходе теста направления вращения проверяется, если

двигатель вращается в правильном направлении. Тестпроводится на устройстве полировки капсул без загрузки(включение вхолостую).


производственного оборудования и его функционирования впределах допусков параметров по спецификации, следуетдоказать, что устройство полировки капсул способно надежноработать в рутинных условиях, а также при верхних и нижнихдопустимых пределах в эксплуатации.

Эксплуатация устройства полировки капсулПредметом теста эксплуатации устройства полировки

капсул является проверка возможности удаления порошка скапсул.

В чистый контейнер помещают 200 капсул и всыпают вконтейнер порошковую субстанцию плацебо. Затем капсулы на2 минуты помещают в устройство полировки капсул, котороеработает на 10 % скорости и на 2 минуты при 100 % скорости.Проверяется, если на выходе поверхность капсул полностьюочищена от порошка.

Устройство нанесения печати на капсулыЗдесь описывается валидация устройства нанесения

печати на капсулы, которое приводится в движение от двигателяи работает с различными скоростями. Устройство нанесенияпечати на капсулы снабжается из цилиндрического бункера,оборудованного принтером глубокой офсетной печати, которыйпредназначен для нанесения печати на капсулы с одной или собеих сторон. Печать выполняется с помощью материалов,которые отвечают требованиям к типографской краске дляпищевых и фармацевтических продуктов.






оборудование способно работать в пределах допусков илимитов, приведенных в спецификации. Механическиепараметры устройства нанесения печати на капсулы проходятпроизводственные испытания наряду с основными операциямиустройства. Устройство нанесения печати на капсулывалидируется на способность функционировать напроизводстве, но ни в коем случае не на качество нанесенияпечати на капсулы. Информация, необходимая для оценки OQ– функции управления производственного оборудования(выключатели и кнопки) и производственное оборудование вэксплуатации (направление вращения двигателя устройствананесения печати на капсулы, регулирование скоростиустройства, операции по сборке системы диска и цилиндра).


оборудования является проверка факта, что выключатели икнопки на устройстве нанесения печати на капсулы работаютв соответствии со спецификацией поставщика. Тестывыполняются на устройстве без загрузки.

В следующей таблице приведен пример возможныхтестов функций управления производственного оборудования.



Тестируемые функции Предполагаемые результаты Приемлемо

да/нет

При повороте кнопки управления по часовой стрелке давление воздуха повышается. да

При повороте кнопки управления против часовой стрелки давление воздуха снижается. да

После замыкания контактора воздух движется по направлению ко всем трем форсункам, а при размыкании останавливается. да

При повороте регулировочной кнопки по часовой стрелке поток воздуха падает. да

При повороте регулировочной кнопки против часовой стрелки поток воздуха растет. да

После замыкания выключателя воздух подается на эжектор, при размыкании выключателя поток воздуха останавливается да

При повороте кнопки по направлению часовой стрелки поток воздуха падает да

При повороте кнопки против часовой стрелки поток воздуха увеличивается да

При замыкании выключателя двигателя и нажатии кнопки „запуск” производственное оборудование: да

- остановится при нажатии на кнопку „стоп”

- запускается/останавливается, если нажать на кнопку перемещения и отпустить ее

- двигатель не запускается и даже медленно не перемещается, если выключатель двигателя установить в положение. да

да

Кнопка регулировки воздуха

Форсунка воздуха

Кнопка эжектора

Выключатель двигателя

Тест направления вращения Предметом теста направления вращения являетсяпроверить, вращается ли устройство нанесения печати накапсулы в правильном направлении. Устройство запускаетсябез загрузки. Нажимаем на кнопку пуска и наблюдаем занаправлением вращения устройства – вид спереди.

Тест регулирования скорости Предметом теста регулирования скорости являетсядокументирование регулирования скорости устройства беззагрузки. Для выполнения этого теста необходим тахометр.

С помощью калиброванного тахометра измеряетсяскорость устройства нанесения печати. Проверяется, еслизамеренная скорость находится в пределах ± 10% минимальнойдо максимальной скорости (от 0 до 100 %).

Тест эксплуатации для сборки с помощью диска и цилиндраПредметом теста сборки является проверка факта, если

система диска и цилиндра работает в соответствии соспецификацией производителя. Наблюдаем за работой диска втечение 3 минут в начале, посредине и в конце каждого теста.Записывается число собранных капсул и периодов, когда пазна диске был порожним.




производственного оборудования и его функционирования впределах допусков параметров по спецификации, следуетдоказать, что устройство нанесения печати на капсулы способнонадежно работать в рутинных условиях, а также при верхних инижних допустимых пределах в эксплуатации.

Эксплуатация устройства нанесения печати на капсулыПредметом теста эксплуатации устройства нанесения

печати на капсулы является документирование рабочейпроизводительности и скорости устройства с загрузкой капсул.Для проведения перечисленных ниже операций необходимтахометр:

Проводится визуальный контроль 100 капсул в начале и вконце рабочего цикла устройства, чтобы убедиться в нанесениипечати на капсулы.

Измеряется также и скорость устройства с помощьюкалиброванного тахометра. Проверяется, находится лизамеренная скорость в диапазоне ± 10% от максимальнойскорости.

Детектор металлов Детектор металлов – высокопроизводительный детекторметаллов, который применяется для определения черных ицветных металлов, а также контаминации цветными металламив широкой шкале неметаллических продуктов. Прибор состоитиз контрольной головки и релейного блока подвода тока,который можно смонтировать в любом положении. Продукт,который подлежит проверке, проходит через детектор в головкепо наклонному желобу. Внутри детектора создаетсяпроникающее электромагнитное поле, а металл, который можетнаходиться на любой глубине в массе продукта, деформируетполе и может быть таким образом обнаружен. Одновременнос детектированием включается контрольная лампочка изапускается релейный блок подвода тока. Релейные контактыиспользуются для закрытия улавливающих дверок на наклонномжелобе.




оборудование способно работать в пределах допусков илимитов, приведенных в спецификации. Механическиепараметры детектора металлов проходят производственныеиспытания наряду с основными операциями детектора.



Детектор металлов валидируется на способностьфункционировать на производстве, но ни в коем случае не накачество детектирования металлов. Информация, необходимаядля оценки OQ – функции управления производственногооборудования (выключатели и кнопки) и производственноеоборудование в эксплуатации (работа модуля электронногоуправления, работа релейного блока подвода тока.

В следующей таблице приведены примеры образцов,используемых при аттестации.

Материал Размер образца мгХолоднокатанная сталь 1,064Холоднокатанная сталь 0,667Нержавеющая сталь 0,369Нержавеющая сталь 0,054

алюминий 0,017алюминий 0,075латунь 0,032латунь 0,089медь 0,442медь 0,0735


оборудования является проверка факта, что выключатели икнопки на детекторе металлов работают в соответствии соспецификацией поставщика. Тесты выполняются на устройствебез загрузки.

Функции управления, которые подлежат тестированию:выключатель “включен/выключен”, кнопка регулированиячувствительности, механизм регулирования желоба. Для этоготеста необходим образец металла:

- Нажать на выключатель “включен/выключен” ипроверить, если устройство включается и выключается.

- Нажать на кнопку регулирования чувствительности ипроверить, если чувствительность увеличивается приповороте кнопки с 0 до 10 и уменьшается при повороте с10 до 0.

- Провести образец металла через детектор и проверить,если механизм регулирования желоба закроетулавливающие дверцы для улавливания металла.

Тест работы модуля электронного управленияПредметом теста работы модуля электронного управления

является проверка, если модуль электронного управленияработает в соответствии со спецификацией производителя.Включить детектор и проверить, если включаются контрольные



лампочки ПИТАНИЕ (POWER) и БАЛАНС/ОТКАЗ (BALANCE/FAULT), после чего проверить, если лампочка БАЛАНС/ОТКАЗчерез две минуты выключится. Время продолжения тестазаписывается.

Тест релейного блока подвода токаПредметом теста релейного блока подвода тока является

проверка, работает ли релейный блок подвода тока всоответствии со спецификацией производителя.

В процессе работы устройства кнопка компенсаторапродукта устанавливается в положении „0“, выключатель“включен/выключен” – в положение “выключен”, а кнопкачувствительности устанавливается на 5. Проведем черездетектор тестер - полоску шириной 0,5мм, дверцы –улавливатели закрываются. Использованное количествозаписывается.


производственного оборудования и его функционирования впределах допусков параметров по спецификации, следуетдоказать, что детектор металлов способен надежно работать врутинных условиях, а также при верхних и нижних допустимыхпределах в эксплуатации.

Эксплуатация детектора металловПредметом теста эксплуатации детектора металлов

является проверка, если детектор металлов работает всоответствии со спецификацией производителя.

В процессе работы устройства кнопка компенсаторапродукта устанавливается в положении „0“, выключатель“включен/выключен” – в положение “выключен”, а кнопкачувствительности устанавливается на 1. Проведем черездетектор тестер - полоску шириной 0,5мм.

Предыдущий тест повторяем для каждого материаластандартных тестеров и для всех позиций чувствительностиот 1 до 10.

Заключение Из приведенного выше вытекает, что валидацияподобного оборудования не предъявляет высокие требованияни к технической вооруженности валидационной группы, ни ксобственно проведению тестов. Во всех случаях, однако,необходима здравомыслящая оценка объема и выполнениясоответствующей операции по валидации.

© G.M.Project Инж. Иржи Спачил

Лекция VII. Валидация процесса упаковки

CO03-XR-A-SK03 - VAL36_V2_R 100

VII. Валидация процесса упаковки

Введение Валидация процесса упаковки вышла на первый план впервую очередь в связи с технической разработкойвысокопроизводительных упаковочных автоматов. В отличиеот традиционной валидации, где стимулом является давлениегосударственных надзорных органов в связи с охраной здоровьяпациента, стимул для валидация процесса упаковки - это ещеи большая экономическая заинтересованность производителя.Именно этот момент связан со способностью новых машин втечение короткого времени уничтожить невероятноеколичество материалов. Этот очевидный с первого взгляда факти заставляет производителей интенсивно заниматьсядостижением стандартности процесса. Производительностьмашин исключает возможность текущего контроля со сторонычеловека. На оборудовании возрастает число электронныхэлементов и, параллельно, - возможность их сбоя. Ночнойкошмар всех работников, ответственных за упаковку лекарств,- выпуск серии с дефектом, который обнаруживается, когда ужеслишком поздно что-либо исправить. Не имеет значения о какойошибке идет речь – то ли о грубом браке на первичной упаковке,то ли о грамматической ошибке в печатном тексте на упаковке.Современное производство представляет собой серии объемомв сотни тысяч упаковок с огромной ценой и без учетавозможных дальнейших потерь на рынке.

Валидация может внести определенную надежность вэтот процесс и, тем самым, оказать бесценную услугупроизводителю.

Нормативная документация и библиографияПо валидации упаковки существует весьма ограниченное

количество нормативных документов и библиографии. Этовызвано в первую очередь тем, что в прошлые годы валидациябыла сосредоточена главным образом на стерильноепроизводство и ту часть остальных производств, гдеоборудование вступает в непосредственный контакт спродуктом. В качестве главного источника информации былииспользованы следующие документы:

m Pharmaceutical Equipment Validation, The Ultimate QualificationGuidebook, Phil Cloud, Interpharm Press, 1998

m Pharmaceutical Enginering Guide, Volume 2, Oral Solid DosageForms, February 1997

m Institute of Environmental Sciences - IES, Handbook ofRecomended Practices, April 1994, IES

m Guide for Validation of Automated Systems, Good AutomatedManufacturing Practice - GAMP4, December 2001, ISPE

m ISO 2859 - Статистическая приемка путем сравнения


CO03-XR-A-SK03 - VAL36_V2_R 101

Виды упаковки С позиции фармацевтического обеспечения качествапринципиально важно разделение видов упаковки на двеследующие группы:m упаковка в первичную упаковку (продукт в контакте с

упаковочным материалом)m упаковка во вторичную упаковку

В настоящей лекции мы будем рассматривать следующиетипы машин по упаковке в первичную упаковку:m упаковка в блистерыm упаковка во флаконы бутылки и пластиковые емкости

Лекция не рассматривает наполнение стерильных инестерильных жидкостей, мазей, кремов и суппозиториев.Данная область в связи с масштабностью и специфическимхарактером рассматривается самостоятельно.

С позиции процесса упаковки в наружную упаковкурассмотрим валидацию следующих машин:m этикетирование (наклеивание этикеток либо их нанесение

на упаковку посредством печати)m вкладывание инструкций - вкладышейm упаковка в пачкиm групповая упаковка

Предпосылки успешной валидацииОснова успешного проведения валидации –

сотрудничество группы, обеспечивающей составлениеспецификации и поставки упаковочного материала спроизводителем упаковочной машины. Современныеупаковочные машины требуют наличия четко изготовленныхупаковочных материалов в соответствии с четко разработаннойспецификацией и неизменно стандартного качества.

Перед группой, которая занимается проблематикойпервичной упаковки, стоит кроме этого еще одна задача. Ейнеобходимо обеспечить совместимость упаковочного материалаи продукта, которая проверяется с помощью составления таблицстабильности. Возможности дополнительных измененийупаковочного материала весьма ограничены.

Спецификация на упаковочный материал – незаменимыйдокумент для успешной подготовки валидации. Кромеписьменной спецификации должно быть в наличии идостаточное число образцов упаковок для спецификациимашины, заводских испытаний и последующих испытаний врамках валидации. Образцы должны соответствовать будущимпоставкам упаковочных материалов.

Выбор поставщика упаковочного материала – высокоответственный шаг, от которого, как правило, зависит и успехвалидации. Надежность поставщика должна быть проверена


CO03-XR-A-SK03 - VAL36_V2_R 102

посредством аудита либо подтверждена многолетнимудовлетворительным сотрудничеством.

Экспозиция продукта Методика ISPE вводит в инженерную практику понятие”степень экспозиции продукта” (Degree of Product Exposure -DPE). Под этим понимается время или интенсивностьвоздействия окружающей среды на незащищенный продукт.Введены три следующие ступени классификации экспозициипродукта:m закрытыйm открытыйm кратковременно экспонированный (на короткое время




m Система считается критической и ее следуетвалидировать, если она находится в прямом физическомконтакте с продуктом или использует измерительноеприборы , приборы для мониторинга либорегистрирующие приборы для наблюдения закритическими параметрами.

Проводить валидацию следует во всех случаях если:

m продукт в ходе упаковки открыт либо кратковременноэкспонируется

m используются приборы для измерений, мониторингалибо регистрации параметра, которые с позиции GMPявляются критическими, т.е. могут повлиять наэффективность, безопасность и качество лекарства, а темсамым имеют отношение и к здоровью пациентаЧто это означает на практике для упаковочных машин?

Защита экспонированного продуктаГлавная задача – заниматься проблематикой защиты

продукта, который подвержен воздействию окружающейсреды. Современная практика – это использование чистыхпомещений для защиты экспонированного продукта. Частьупаковочной машины или вся машина установлена в чистыхпомещениях.

Другой метод, который используется для продуктов скратковременной экспозицией – это встроенная прямо вмашине местная защита с помощью потока отфильтрованноговоздуха. Речь, собственно, идет об использовании элементовчистых помещений в небольшом масштабе.


CO03-XR-A-SK03 - VAL36_V2_R 103

Чистые помещения определяются параметрами поспецификации, которые гарантируют достаточную защитуэкспонированного продукта. Эти параметры становятсякритическими и подлежат валидации. Решение проблематикизащиты экспонированного продукта с помощью такого метода– задача для групп разработчиков:

m проектной группы, которая занимается проблематикойчистых помещений для упаковочной машины

m группы производителя упаковочной машины, котораядолжна разработать машину таким образом, чтобы ееможно было поместить в чистых помещениях либоцеликом, либо ту часть, где продукт экспонирован

m группы будущего пользователя, которая составляетвалидационный мастер - план (Validation Master Plan) идолжна решить вопрос валидации не только упаковочноймашины, но и защиту критической операции посредствомчистых помещений.

Критические элементы упаковочных машинВторая задача – правильный выбор элементов

упаковочной машины, которые измеряют, выполняютмониторинг или записывают критические параметры,имеющие отношения к качеству, эффективности илибезопасности лекарства. Как правило, речь идет о следующихпараметрах и элементы их контроля:

m контроль содержания лекарственного препарата вупаковке (объем, вес, количество и т.п.)

m правильность закупоривания упаковкиm использование правильной этикеткиm правильность маркировки серии и срока годностиm проверка вкладывания правильной инструкции -

вкладышаm помещение в правильную вторичную упаковкуm дополнение какой-либо печатной информации прямо на

упаковочной машинеm контроль этикеток на вторичной упаковке и групповой

упаковке

Кроме перечисленных критических элементоврекомендуется правильно выбрать другие элементыупаковочной машины, которые имеют техническое значение иважны для правильной работы машины. Обычно имеются ввиду следующие контрольные элементы:

m состояние (количество) упаковочного материала иинструкций-вкладышей в бункерах-питателях

m правильная ориентировка предмета, подлежащегоупаковке


CO03-XR-A-SK03 - VAL36_V2_R 104

m износ некоторых из ключевых частей машиныm скорость и производительность машиныm состояние и параметры энергоносителей и

вспомогательных системm работа вспомогательных и периферийных устройств и т.п.

Валидация таких элементов важна для достижениястандартной работы оборудования и, тем самым, проектнойпроизводительности. Частые сбои в работе упаковочных машинэкономически неприемлемы и приводят к трудно возместимомуущербу. В этом случае валидация приобретает несколько инойхарактер и может принести пользователю непосредственныйпрофит.

Объем валидации Валидация упаковочного оборудования выполняется, какправило , в ограниченном объеме шагов валидации посравнению с валидацией других видов оборудования.


m спецификация на оборудование и упаковочный материалm аттестация установленного оборудования -IQ (Instalation


(Operation Qualification)m аттестация в эксплуатации – PQ (Performance Qualification)m проект профилактического техобслуживания

Подготовительные шаги валидацииДля начала валидации необходимо, чтобы упаковочная

машина или линия были пущены в режиме наработочногопроизводство. Опыт показал, что не всегда удается с первойпопытки запустить относительно сложное оборудование,приходится часто проводить мелкие изменения в системемашины или линии.

Составной частью подготовительных шагов должно бытьобучение персонала, главное, механиков, отвечающих за наладкумашины. Для современных машин, оборудованных большимчислом электронных элементов, следует подготовить персоналпо аппаратным средствам и, по возможности, программномуобеспечению.

Спецификация Спецификация на упаковочные машины разрабатывается,как правило, на этапе подготовки закупки машины. Солидныйпоставщик способен в сотрудничестве с заказчиком составитьподробную спецификацию, включая четкое определениерешающих параметров. Что считается в спецификациипринципиальным:

m четкая спецификация на весь упаковочный материал,который будет использован на упаковочной машине

m способ решения защиты продукта с учетом его экспозиции


CO03-XR-A-SK03 - VAL36_V2_R 105

m критические параметры процесса упаковки и критерииприемлемости для них

m способ контроля критических параметровm решающие технические параметрыm способ контроля технических параметровm спецификация на систему управления и используемое

программное обеспечениеm предохранительные элементы, блокировка и сигналы

тревогиm производительность машины или линииm требования к подключению энергоносителей и

вспомогательных системm комплект машины , включая шкафы управления,

распредщиты и т.п.m чертеж комплекта машины с основными габаритами и

обвязкойm масштаб документации, поставленной с машинойm место для персонала и требования к обслуживающему

персоналуm спецификация форм для всех специфицированных

упаковочных материаловm спецификация расходного материала для текущей работы

машиныm спецификация запасных частей, необходимых для

текущего ремонтаm порядок сервисаm порядок и организация приемочных испытаний на

заводе-производителе (Factory Acceptance Tests - FAT)m порядок приемки оборудования у производителя

порядок сдачи-приемки оборудования у заказчика(Commissioning)

m объем участия поставщика в валидации

Аттестация установленного оборудованияАттестация установленного оборудования выполняется

для всех упаковочных машин. Ей придается большее значение,чем у другого оборудования.

По какой причине? Упаковочные машины и линии –автоматы специального назначения с очень низкойвозможностью гибкости. Тем не менее, это сложные помеханике и современные машины, оборудованныеэлектронными системами. Спецификация – отправная точкадля конструкции и производства оборудования. Как толькопроизводство начинается, уже практически ничего нельзяизменить (по крайней мере, не бесплатно). Машинаизготовляется в соответствии со спецификацией, а задача IQ –проверить все, что имеет значение с позиции:


CO03-XR-A-SK03 - VAL36_V2_R 106

m GMP (критические параметры, защита продукта,документация и т.п.)

m технической (использованные материалы, комплектностьмашины и т.п.)

m контракта (комплектность поставки, принадлежности ит.п.)

По упаковочным машинам в ходе остальных шагов повалидации (OQ, PQ) можно выполнить только ограниченноечисло тестов, которые приносят практическую пользу. Поэтомустоль велико значение IQ, поскольку здесь проверяется основнаячасть всех параметров машины.

Для проведения IQ следует подготовить стандартныйвалидационный протокол, согласованный валидационнойгруппой и утвержденный ответственными лицами.

Очень выгодно объединить приемку машины отпроизводителя (Commissioning) с аттестацией установленногооборудования. В рамках обеих процедур, проведенныходновременно, можно выполнить удовлетворительныйконтроль и документальное отражение всех значительныхфактов. В случае объединения процедур следует подготовитьрасширенный протокол, который будет утвержден ипоставщиком, а в форме документа будет выделена часть,документирующая собственно факт сдачи-приемки, признанияи приемки отдельных частей машины и полного комплектапоставки.

Процедура сдачи – приемки связана одновременно и сусловиями платежа по контракту. В случае объединения обеихпроцедур заказчик может быть уверен, что ему была поставленамашина в соответствии со спецификацией. Уверенностьподтверждается отчетом по IQ. Если в ходе IQ неподтверждается соответствие со спецификацией, приемка неможет быть завершена, а тем самым – и платежи по контракту.Это инструмент заказчика по принуждению поставщикасоблюдать условия контракта и спецификации.

В этом вновь проявляется чрезвычайное значениеспецификации.

Аттестация функционирующего оборудованияЦель аттестации функционирующего оборудования

упаковочной машины или линии проверить путемспецифических тестов:

m критические элементы и соблюдение критериевприемлемости по критическим параметрам

m отдельные критические параметры, имеющие важноезначение для работы машины или линии

Для подготовки OQ выбираем стандартную процедуру вформе составления и утверждения валидационного протокола.


CO03-XR-A-SK03 - VAL36_V2_R 107

Валидационный протокол по OQ включает следующиеосновные области:

a) Составление документацииm Цели OQm Объем аттестацииm Ответственность (фирм, работников)m Нормативные документы - стандарты, правилаm Описание машины, главные технические параметры и

параметры по производительностиm Собственно процедура валидации

• последовательность OQ• OQ протоколы• Критерии приемлемости• Документальное отражение изменений и


б) Тесты по аттестации• Тесты отдельных основных функций машины• Тесты машины при разных рабочих скоростях• Тесты машины для разных видов упаковочного

материала• Нагрузочные тесты и стрессовые ситуации• Тесты блокировки и предохранительных элементов• Тесты системы управления и записывающего


Аттестация в эксплуатации Проведение аттестации в эксплуатации для упаковочныхмашин всегда вопрос проблематичный. Если исходить изглавного требования к аттестации в эксплуатации –продемонстрировать изготовление не меньше трех (3) идущихподряд серий без отклонений, сбоя или сигналов тревоги приперспективной валидации либо большего числа изготовленныхподряд серий при ретроспективной валидации, валидационнаягруппа стоит перед сложной задачей.

На практике не представляется реальным, особенно нановой машине или линии, продемонстрировать безошибочноепроизводство без мелких сбоев, отклонений или сигналовтревоги.

Метод статистической приемкиДля оценки факта, была ли изготовлена серия (упакована

– проверяется только процесс упаковки) с допустимым уровнемкачества (Acceptable Quality Level - AQL), можно с выгодойвоспользоваться ISO 2859 – Статистическая приемка путемсравнения. Этот метод позволяет использовать стандартную


CO03-XR-A-SK03 - VAL36_V2_R 108

процедуру для оценки серий различной величины (единиц вдозе).

При работе с методом статистической приемкиприходится работать со следующими исходными понятиями:

m соответствующая единица (соответствует спецификации)m несоответствующая единица (не соответствует

спецификации)m AQL (число несоответствий на 100 единиц)m объем дозы (размер серии)m объем выбора (число единиц в образце из серии)m индекс приемки Ae (максимально допустимое число

несоответствующих единиц из образца)m индекс отказа Re (число несоответствующих единиц,

которое исключает серию из требуемого уровня AQL)

Для наглядности приведем конкретные примеры, которыеможно использовать для определения числа образцов привалидации процесса:

Пример 1:ЗаданиеРазмер серии: 200 000 шт. (единиц)Требуемая AQL: 0,1 % (1 несоответствующая упаковка на

1000 изготовленных)Контроль приемки по одному выбору

По ISO 2859Кодовое обозначение выбора: MОбщий уровень контроля: I.Масштаб выбора: 315Ae: 0Re: 1

Обсуждение результатаПо заданию из серии следует отобрать 315 штук упаковок.

Не допускается наличие ни одной несоответствующейупаковки. Обнаружение одной несоответствующей упаковки ввыборе означает несоблюдение требуемого AQL.

Заданный AQL статистически предполагает возможноепоявление одной несоответственной упаковки на 1000 (тысяча)изготовленных штук упаковок.

Пример 2:ЗаданиеРазмер серии: 200 000 шт. (единиц)Требуемый AQL: 1 % (1 несоответствующая упаковка на

100 изготовленных)Контроль приемки по одному выбору

По ISO 2859


CO03-XR-A-SK03 - VAL36_V2_R 109

Кодовое обозначение выбора: MОбщий уровень контроля: I.Масштаб выбора: 315Ae: 7Re: 8

Обсуждение результатаПо заданию из серии следует отобрать 315 штук упаковок.

Допускается наличие 7 несоответствующих упаковок.Обнаружение 8 несоответствующих упаковок в выборе означаетнесоблюдение требуемого AQL.

Заданный AQL статистически предполагает возможноепоявление одной несоответствующей упаковки на 100 (сто)изготовленных штук упаковок.

Такое значение AQL вряд ли приемлемо дляфармацевтического производства, а наличие брака, пустьприемлемого статистически, поставило бы под угрозурепутацию фармацевтической фирмы.

Практическое проведение PQ Практическое проведение PQ может опираться на:

m перспективный процесс (оцениваются минимально триидущих подряд серии) или

m ретроспективную оценку (оцениваются минимально 20изготовленных подряд серий)

При использовании метода статистической приемки, вкачестве основного критерия приемлемости устанавливаетсяAQL.

Из каждой изготовленной серии следует отобрать пробыв количестве, определенном методикой по ISO 2859. Дляретроспективной валидации необходимо запланироватьколичество отбираемых образцов. Поэтому при планированиивалидации следует помнить об отборе пробы из серий, которыебудут подлежать оценке в ходе ретроспективной валидации.

Образцы следует оценивать на соответствие соспецификациями.

Заключительный отчет Заключительный отчет предназначен для ведущихменеджеров фирмы, инспекций и аудиторов как сводныйинформационный материал.

Отчет должен быть составлен следующим образом:

m Описание системы и главные спецификацииm Обзор всей документации по валидацииm Краткое описание валидацииm Главные заключения по валидацииm Совокупность рекомендаций


CO03-XR-A-SK03 - VAL36_V2_R 110

По практическим соображениям объем заключительногоотчета о валидации не должен превышать 10 - 20 страниц. Егоназначение – позволить ориентироваться в главнойспецификации, критических параметрах и шагах валидации. Ондолжен обеспечить и ориентировку в валидационнойдокументации и облегчить ее отслеживание.

Заключительный отчет о валидации может также бытьдокументом, в котором сосредоточена вся информация одокументации на машину или линию, необходимая дляпоследующего заказа расходного материала, запасных частей,сервисного обслуживания и т.п. Обычно через определенноевремя эксплуатации документация (особенно техническая)рассеивается между множеством пользователей. Если неудастся вовремя составить перечень документов и ихархивации, то позже будет очень мало шансов навести порядокв этом вопросе. Это опять-таки возможность аннулироватьнедействительные версии документов управляемым способом.

Мониторинг, профилактическое обслуживание, ревалидацияРезультатом валидации должен быть, кроме

доказательства стандартности производства, и проектмониторинга, требования по профилактическомутехобслуживанию и возможной ревалидации всегооборудования или его части.

Наиболее важный момент – хорошо составленный планпрофилактического техобслуживания, чтобы избежать выходамашины из строя в ходе текущих операций. Имеет также смыслвключить в состав валидационной группы механика иэлектронщика, занимающимися обслуживанием. Рольправильного технического обслуживания, как показывает опыт,один из важнейших факторов бесперебойной работыоборудования.

Заключение Программа валидации упаковочных машин показываетвсю широту проблем, связанных не только с валидацией, но иправильным пониманием и введением GMP на завершающемэтапе производства. Отдельно показана выгодная возможностьиспользовать идею валидации при контроле техническихпараметров, которые важны скорее из экономическихсоображений.

Надеемся, что настоящая лекция предоставила основаниедля правильного формирования подхода не только к валидации,но и к пониманию пользы правильно составленныхспецификаций для закупки соответствующей упаковочноймашины. Такие машины относятся к наиболее дорогостоящемуоборудованию в фармации. Срок службы таких машинотносительно длительный, поэтому ответственность за ихзакупку действительно высока.

G.M.Project Инж. Иржи Монинец-

Лекция VIII. Перспективная валидация производства капсул

CO03-XR-A-SK03 - VAL28_R 111

VIII. Перспективная валидацияпроизводства капсул

Введение В 1987 году FDA издала „Guideline on General Principles ofProcess Validation“ (Указания по общим принципам валидациипроцесса), которые в течение многих лет были основополагающейинструкцией для проведения валидации. В данных указаниях поперспективной валидации приведено:

„Перспективная валидация проводится перед реализациейлибо новой продукции, либо после изменений процессапроизводства, которые могут повлиять на характеристикипродукции.“

Общее требование по проведению перспективнойвалидации – доказательство воспроизводимости процесса. Напрактике используется прогноз по воспроизведению процесса засчет проведения по крайней мере трех следующих подряд цикловпроцесса (например, изготовление трех серий), несмотря на то,что не существует статистического обоснования для именно такогоподхода.

Собственно проведение перспективной валидации вбольшинстве случаев не представляет сложности, но требуетоднако четкой координации работы разных экспертов фирмы.Обычно принимается следующая последовательность шагов:

q анализ процессаq анализ критических этаповq подготовка валидации (эксперимента)q собственно проведение валидацииq обработка результатовq утверждениеq введение

С точки зрения собственно проведения необходимо такжепринять во внимание, что серия продукции, выпущенная в рамкахперспективной валидации, не должна получить разрешение нареализацию раньше, чем будет данная валидация успешнозавершена, а QP не получит документальное доказательство тому,что воспроизведение процесса производства было подтверждено.Такая процедура отличается от ретроспективной или параллельнойвалидации, когда серии продукции в рабочем порядке отпускаютсяна реализацию и продажу.

Практический пример В фирме “G.M.Pharma” ряд лет выпускаются лекарственныесредства в форме таблеток и капсул. В прошлом году былапроведена масштабная реконструкция всего производства твердых


CO03-XR-A-SK03 - VAL28_R 112

лекарственных форм. По данной реконструкции был уже заранееразработан подробный Валидационный Мастер План.

В ходе собственно монтажа оборудования были выполненывсе необходимые квалификации установки (IQ) по всемтехнологическим и вспомогательным системам. Квалификацииопераций (OQ) были проведены по важнейшему технологическомуоборудованию (и с помощью плацебо) и по вспомогательнымсистемам способом мониторинга средней длительности ипроверки различных рабочих состояний системы.

Перед фирмой, однако, стоит еще задача провести полнуювалидацию процесса всей реконструированной производственнойединицы. Одну часть и составляет перспективная валидацияпроизводства капсул.

В следующем примере будет разобран один из возможныхпутей для проведения перспективной валидации. Посколькуописание всех операций по валидации и полученных результатоввыходит за рамки настоящей лекции, ниже по тексту будетприведен обзор операций по валидации в такой степени, котораядаст возможность получить достаточное представление обиспользованных методах.

A. Протокол валидации Этот документ был подготовлен как план операций, которыебудут выполнены в рамках перспективной валидации процесса(кроме очистки).

Содержание протокола валидацииI. Назначение и объемII. Валидационная комиссияIII. Описание процесса

l среда и оборудованиеl производственные процедурыl контроль (IPC, QC)

IV. Критические шаги и параметрыl среда и оборудованиеl производственные процедурыl контроль (IPC, QC)

V. Методы оценкиVI. Критерии приемлемости


VII. План - графикVIII. Оформление протоколов

Ниже по тексту будут разобраны отдельные разделыпротокола валидации в той степени, которая даст возможность


CO03-XR-A-SK03 - VAL28_R 113

понять их значение и объем для данного примера производствакапсул в фирме “G.M.Pharma”.

I. Назначение и объем Перспективная валидация будет проведена для производствакапсул, которое проходит на универсальном оборудовании.

Назначение перспективной валидации – показать, что:

l производство капсул на данной производственнойединице проходит в соответствии с действующейдокументацией

l в ходе процесса производства постоянно получаютпараметры в соответствии со спецификацией:§ среды и оборудования§ производственных операций§ контроля (IPC, QC)

l регистрационная документация по производству серииполная и правильная

l любые отклонения расследуются и обосновываются

Объем перспективной валидации:

l проведение валидации на по меньшей мере 3следующих подряд сериях

l оценка надежности производственной среды иоборудования

l оценка критических параметров процессаl оценка результатов контроля (IPC, QC)l оценка всех изменений и отклонений

II. Валидационная комиссия Для перспективной валидации производства капсул быланазначена валидационная комиссия в составе:

q оператор (О)q мастер (M)q технолог производства (ТП)q технолог, выполняющий IPC (CT)q аналитик QC (S, статистик)

III. Описание процесса Для производства капсул была установлена однатехнологическая линия, однако отдельные установки (например,для подготовки смеси твердых веществ) используются и дляпроизводства таблеток. В общей сложности выпускается 5 разныхтипов капсул (не содержащих пенициллины, цитостатики и т.п.),которые получают в результате процесса одного типа с различнымимодификациями.

Для перспективной валидации был выбран наиболее


CO03-XR-A-SK03 - VAL28_R 114

комплексный процесс производства капсул как наиболее тяжелыйвариант всего производства. Речь идет о капсулах средней массы217 мг с содержанием 30 мг действующего вещества (API). Капсулыупакованы в бутылочки по 20 штук. Серия продукта (смеси передфасовкой в капсулы) составляет около 160 кг, что соответствуетприблизительно 50 000 упаковок конечной продукции.

a) Среда и оборудование Весь технологический процесс производства капсулпроходит вплоть до их упаковки в чистых помещениях классачистоты „D“. Для операций с сыпучим материалом, кроме того,используются специальные вытяжки.

Кроме приведенного производственного оборудованияиспользуется и непроизводственное оборудование для очисткиконтейнеров, а также вспомогательные системы очищенной воды,сжатого воздуха и обычные энергоносители (проверяются в ходедругих валидаций).

Для транспортировки сырья, полупродукта илинерасфасованной продукции используются специальныенержавеющие контейнеры (тип Mыллер).

б) Производственные процедурыОписание производства капсул нагдо изобразить на „схеме

процедур“. Если по отдельным параметрам процесса отсутствуютлимиты, принимается, что их значение не меняется больше, чемна ±10% от значения по спецификации.

Просеивание сырья (API, связующие, увлажнители, и т.п..)l Заранее взвешенное сырье подвергается дроблению и

просеиванию перед собственно переработкой с помощьюдробилок с ситом S1, S2, S3.

l Скорость дробления и просеивания устанавливается (еенельзя регулировать), ее значения специфицированы впроизводственных инструкциях по каждому продукту.

Взвешивание сырья (API, связующие, увлажнители, и т.п.)l Перевешивание раздробленных и просеянных сырьевых

материалов проводится на калиброванных системахвзвешивания W1, W2.

l После взвешивания проводится также контроль массы(выхода) просеянного сырья.

Растворение сырья l Растворение сырья для приготовления раствора гранулята вэтаноле проводится в подсобном сборнике T1 при обычнойрабочей температуре.

l Контроль растворения только визуальный.

Мокрая грануляция l Подготовленные сырьевые материалы (API, связующие)и раствор гранулята смешиваются в грануляторе G1 (см.производственные инструкции).


CO03-XR-A-SK03 - VAL28_R 115

l Скорость грануляции устанавливается (ее нельзярегулировать), ее значения специфицированы впроизводственных инструкциях по каждому продукту.

l Период грануляции 25 - 35 минут.

Сушка гранулята l Сушка мокрого гранулята проводится в течение 6 часов вфлюидной сушилке D1 при температуре 45 ± 5oC.

l В ходе сушки проводится контроль влажности (потери отвысушивания).

Просеивание гранулята l Просеивание выполняется в помощью дробилки с ситомS3.

l Скорость дробления и просеивания устанавливается (еенельзя регулировать), ее значения специфицированы впроизводственных инструкциях по каждому продукту.

l Время просеивания < 30 минут.l После просеивания проводится контроль выхода продукта

(перевешиванием), влажности и распространения частиц.

Смешивание l Смешивание высушенного гранулята с увлажнителямипроводится в течение 40 - 50 минут в гомогенизаторе(гранулятор-смеситель) B1.

l Скорость смешивания устанавливается (ее нельзярегулировать), ее значения специфицированы впроизводственных инструкциях по каждому продукту.

l Полученная смесь контролируется на гомогенность API. Тестпроводится на 10 пробах из каждого контейнера (смесь передзагрузкой не проходит пробоотбор в гомогенизаторе).

Фасовка в капсулы l Капсулы заполняются на капсулонаполняющей машинеF1.

l Скорость заполнения устанавливается (ее нельзярегулировать), ее значения специфицированы впроизводственных инструкциях по каждому продукту.

l Время заполнения < 7 часов.l В ходе заполнения капсул проводится 100% контроль массы.

Блок управления регистрирует массы, генерируетгистограммы и главные статистики всегда для 1000 капсул.

Обеспыливание капсул l Обеспыливание капсул (удаление пыли с их наружнойповерхности) проводится на установке E1.

l Скорость вращения барабана с капсулами постоянна. Процесспроходит под максимальным давлением 5 кПа (т.е. вакууме)в течение 4 часов.

l После заполнения и обеспыливания капсул проводитсяконтроль выхода продукта и межоперационный контрольпараметров капсул, который по своему объему соответствуетокончательному контролю физико – химических параметров.


CO03-XR-A-SK03 - VAL28_R 116

Упаковка капсул l Упаковка капсул проводится на линии P1 (затем вбутылочки, в будущем предполагается упаковка и вблистеры).

l Скорость упаковки устанавливается (ее нельзя регулировать),ее значения специфицированы в производственныхинструкциях по каждому продукту.

l Время упаковки < 5 часов.l В ходе упаковке капсул проводится 100% контроль массы и

штрихового кода. Кроме того, проводится контрольправильности упаковки и печати на этикетках (номера серий,срок хранения).

l По окончании упаковки проводится контроль выходапродукта и полный окончательный контроль продукции.

в) Контроль (IPC, QC) Контроль всех исходных материалов, полупродуктов иготовой продукции проводится путем сравнения качества сериис соответствующими спецификациями.

В ходе производства проводится контроль процессов (IPC,QC).

Контроль A1, A2, B1, B2, B6 проводится непосредственноработниками производственных участков, остальной контрольпроводится в отделе QC.

IV. Критические шаги и параметры

a) Среда и оборудование В процессе производства полупродукта (заполненныхкапсул) должна быть обеспечена среда класса чистоты „D“.

Для оборудования в первую очередь критической являетсяправильная установка измеряемых параметров процесса (T, P, ит.п ), которые затем обозначаются как критические. Поэтому всеизмерительные приборы, которые служат для регулирования иликонтроля за критическими параметрами, также считаютсякритическими.

б) Производственные процедурыКритические производственные шаги были оценены

валидационной комиссией. Параметры процесса, которые в этихкритических шагах специфицированы, были далее разделены сточки зрения их влияния на проведение данной процедуры .

В рамках перспективной валидации будут оцениватьсятолько критические параметры процессов. Следующий обзорприводит как критические шаги, так и критические параметры:

q мокрая грануляцияl скорость грануляцииl время грануляции

q сушка (гранулята)


CO03-XR-A-SK03 - VAL28_R 117

l распределение температурыl время сушки

q просеивание (гранулята)l скорость просеиванияl время просеивания

q смешиваниеl скорость смешиванияl время смешивания

q заполнение (капсул)l скорость заполненияl время заполнения

q обеспыливаниеl давление (вакуум)l время обеспыливания

q упаковкаl скорость упаковкиl время упаковки

в) Контроль (IPC, QC) К критическим параметрам контроля сырьевого материала(QC), полупродукта (QCa) и готовой продукции (QCabc) относятсявсе их специфицированные параметры.

Критические параметры IPC приведены в соответствующихпроизводственных инструкциях.

V. Методы оценки В этом разделе приведены процедуры, которые будутиспользованы в рамках перспективной валидации.

Сравнение со спецификацией (С) Метод используется для параметров качества. Он исходитиз простого сравнения действительных (записанных) значений сих спецификацией, которая приведена в инструкциях поопределенному шагу производства.

Статистическая приемка (СП) Метод используется для параметров качества штучнойпродукции. Он основан на простом сравнении параметров соспецификацией. Для данного множества подконтрольных единицпродукции и выбранного уровня приемлемости (AQL) с помощьютаблиц (см. стандарт ИSN ISO 2859-1,общий уровень контроля II)угадывается число тестированных единиц продукции и критерииприемлемости.

Пример: Для 50 000 единиц готовой продукциииспользуется выбор „N“. Для AQL = 0,1 в таком случае выходит,что необходимо отобрать на пробу по крайней мере 500 единиц.По таблицам можно допустить, что одна единица не будетсоответствовать спецификации. Этот метод не допустим дляфизико – химических параметров.


CO03-XR-A-SK03 - VAL28_R 118

T-test (тест Студента) Этот тест служит для статистической оценки разницысредних значений двух выборок (mean1, mean2) значений одного итого же подконтрольного параметра:

Нулевая гипотеза: mean1 = mean2

Альтернативная гипотеза: mean1 ≠ mean2

mean1 > mean2

mean1 < mean2

Для этих тестов необходимо рассчитать величину toраспределения Студента (при условии действия нулевой гипотезыи неравенстве стандартных отклонений обеих выборок) иззависимости:

_ _(X1 - X2) − (mean1 - mean2)

to = __________________________________

SD . (1/n1 + 1/n2)1/2

SD = [(n1 - 1) . SD12 + (n2 - 1) . SD2

2]1/2

_ _где X1; X2 средние значения выборки 1 и 2

SD1; SD2 стандартные отклонения выборки 1 и 2n1; n2 число индивидуальных значений выборки 1 и 2

Расчетное значение to распределения по студентусравнивается с критическим табулированным значением tKрассчитанным для (n1 + n2 - 2) степеней свободы на уровнезначимости α = 0,05. Если будет to < tK,, то принимается нулеваягипотеза.

Альтернативно можно рассчитать вероятность, что значениеt распределения по Студенту будет больше, чем значение to длянулевой гипотезы. Если значение такой вероятности Pr(t>to) ≥0,05, то принимается нулевая гипотеза о равенстве среднихзначений.

F-test (тест Фишера) Этот тест служит для статистической оценки разницыстандартных отклонений двух выборок (sigma1, sigma2) значенийодного и того же подконтрольного параметра.

Нулевая гипотеза: sigma1 = sigma2

Альтернативные гипотезы: sigma1 ≠ sigma2

sigma1 > sigma2

sigma1 < sigma2

Для этих тестов необходимо рассчитать значение Foраспределения по Фишеру для (n1 -1; n2 - 1) степеней свободы науровне значимости α = 0,05:

Fo = SD12 / SD2

2


CO03-XR-A-SK03 - VAL28_R 119

Рассчитанное значение Fo распределения Фишера либосравнивают с критическим табулированным значением FK, либовычисляют вероятность Pr(F>Fo). Если значение вероятностиPr(F>Fo) ≥ 0,05, то принимается нулевая гипотеза о равенствестандартных отклонений.

Регулировочный график (RG) Регулировочный график будет построен для критическихколичественных параметров.

Если подконтрольные параметры записываются только какиндивидуальные значения (Xi), то для построениярегулировочного графика используются следующие статистики:

Общее среднее значение подконтрольного параметра (Centerline)

Centerline = Σi Xi / n

Среднее арифметическое абсолютных индивидуальныхинтервалов двух следующих подряд значений

MR(2) = Σi | Xi - Xi-1 | / (n-1)

Оценка стандартного отклонения процесса

σ = MR(2) / d2

где: Xi i-тое значение параметра Xn число значений параметра Xd2 табулированное значение (1,13)

Контрольные лимитыВерхний контрольный лимит подконтрольного параметра (UCL,Upper Control Limit)

UCL = Centerline + 3 . σ

Нижний контрольный лимит подконтрольного параметра (LCL,Lower Control Limit)

LCL = Centerline - 3 . σ

Остальные лимиты

Лимит, требующий действия = Centerline ± 2 . σПредупреждающие лимиты = Centerline ± 1 . σ

Регулировочный график строится нанесениеминдивидуальных значений подконтрольного параметра взависимости от серии (или числа повторений). На график такженаносят прямые по Centrline, UCL и LCL (представляют прогноздля > 99,7 % всех значений) , лимиты, превышение которых требует


CO03-XR-A-SK03 - VAL28_R 120

действий, (представляют прогноз для > 95,4 % всех значений) и/или предупреждающие лимиты.

График средних значений с 95 % интервалом надежности (CI)Этот график строится для количественных параметров,

которые показывают зависимость от степени обработки. Дляпостроения всегда используется среднее значение, рассчитанноедля подконтрольного параметра (X) на данном этапе производстваи конфиденциальный интервал CI индивидуальных значенийэтого параметра на данном этапе производства. Расчетприведенных статистических значений на каждой ступенипроизводства проводится из зависимости:

Среднее значение подконтрольного параметра___

X = Σi Xi / n

95 % интервал надежности индивидуальных значений

CI = X ± tn-1,α/2 [ Σi (Xi - X )2 / n (n - 1) ]1/2

где: Xi i-тое значение параметра Xn число значений параметра Xtn-1,α/2 табулированное значение распределения

по Студенту

Индекс пригодности процесса (CPK)Индекс пригодности процесса рассчитывают для

специфицированных количественных параметров следующимспособом:

Среднее значение подконтрольного параметра___

X = Σi Xi / n

Стандартное отклонение значений подконтрольного параметра (S) ___

SD = [ Σi (Xi - X )2 / (n - 1) ]1/2

Верхний индекс пригодности ___

CPK(upper) = ( USL - X ) / 3 . SD

нижний индекс пригодности ___

CPK(lower) = ( X - LSL ) / 3 . SD

где: USL верхний специфицированный лимитподконтрольного параметра (UpperSpecification Limit)


CO03-XR-A-SK03 - VAL28_R 121

LSL нижний специфицированный лимитподконтрольного параметра (LowerSpecification Limit)

Индекс пригодности определен как минимальное значение:

CPK = min [ CPK(lower), CPK(upper) ]

Способ обработки данных Все статистические расчеты будут проводиться с помощьюпрограммы Statgraphics Plus (for Windows, v. 3).

VI. Критерии приемлемости

a) Среда и оборудование l среднее число микроорганизмов в воздухе в ходепроцесса должно быть меньше, чем 200 CFU/м3

l число частиц размером 0,5 мкм и больше в воздухе в ходепроцесса не должно превысить 10 000 000 на м3

l все измерительные приборы для измерения и регулированиякритических параметров процесса должны бытькалиброваны

l все изменения на оборудовании должны быть утверждены,а отклонения – расследованы и утверждены

б) Производственные процедурыДля оценки критических параметров процессов были

приняты следующие критерии приемлемости:

параметры качества процесса (QLc)l должны соответствовать спецификацииl все отклонения должны быть надлежащим образом

расследованы

количественные параметры процесса (QNc)l должны соответствовать спецификацииl контрольные лимиты регулировочного графика должны

соответствовать спецификацииl регулировочные графики без значимых тенденцийl все отклонения должны быть надлежащим образом


в) Контроль (IPC, QC)QC – исходные материалы, промежуточная и готовая продукция

параметры качества (QLc)l должны соответствовать спецификацииl все отклонения должны быть надлежащим образом



CO03-XR-A-SK03 - VAL28_R 122

количественные параметры (QNc)l должны соответствовать спецификацииl соответствие средних значений и стандартных отклонений

двух выборок одного и того же параметраl все отклонения должны быть надлежащим образом


IPC – измеряемые и контролируемые параметрыПараметры качества процесса (QLc)l должны соответствовать спецификацииl все отклонения должны быть надлежащим образом


количественные параметры процесса (QNc)l должны соответствовать спецификацииl контрольные лимиты регулировочного графика должны

соответствовать спецификацииl регулировочный график без значимых тенденцийl соответствие средних значений и стандартных отклонений

двух выборок одного и того же параметраl CPK ≥ 1,33l все отклонения должны быть надлежащим образом


Процесс можно считать валидированным, если будутвыдержаны все приведенные выше критерии

приемлемости.

VII. План - график Для приведенного объема перспективной валидации былпредложен следующий план – график, т.е. операции, число днейи исполнители:

l производство не меньше 3 валидационных серий и сборданных 25 д (O, M)

l оценка отклонений и изменений 2 д (VT,CT,M)l обработка данных по качеству 3 д (S, VT)l обработка количественной информации 10 д (S, VT)l составление валидационного отчета 10 д (VT,CT,S)

VIII. Оформление протоколов Для сбора данных были разработаны формы протоколов:

a) среда и оборудованиеA1 мониторинг средыA2 калибровка измерительных приборов

б) производственные процедуры и IPC


CO03-XR-A-SK03 - VAL28_R 123

B1 мокрая грануляцияB2 сушкаB3 просеиваниеB4 смешиваниеB5 заполнениеB6 обеспыливаниеB7 упаковка

в) контроль (QC)C1 результаты по исходным материаламC2 результаты по промежуточной продукцииC3 результаты для готовой продукции

Б. Ход валидации Собственно проведение перспективной валидации прошлобез серьезных осложнений, т.е. ни один из процессов не нужнобыло повторять и для доказательства воспроизведения былодостаточно произвести 3 серии.

l производство не менее 3 валидационных серий и сборданных 28 д- все 3 серии были постепенно изготовлены до стадии

заполнения капсул и перед собственно упаковкойхранились 14 дней

- после этого все серии прошли упаковку и контроль- формы протоколов заполнялись в рабочем порядке и

вместе с производственными протоколамииспользовались для оценки валидации

l оценка отклонений и изменений 1 д- в ходе производства всех 3 серий не были проведены

какие-либо отклонения процедур, оборудования илиматериалов

l обработка данных по качеству 1 д- собственно обработка параметров была порведена без

проблем- все параметры удовлетворяли требованиям

спецификацийl обработка количественных данных 14 д

- собственно обработка параметров была трудоемкой,но без осложнений

- все параметры удовлетворяли требованиямспецификаций

l составление валидационного отчета 10 д- составление и утверждение без проблем- наконец был еще подготовлен план внедрения

результатов и обучения персонала


CO03-XR-A-SK03 - VAL28_R 124

В. Валидационный отчет Назначение валидационного отчета – документироватьвесь процесс перспективной валидации и представить четкиезаключения по достигнутым критериям приемлемости.Представляется полезным, если валидационный отчетсодержит также и рекомендации.

Ниже по тексту приведены отдельные частивалидационного отчета по перспективной валидации капсул вфирме “G.M.Pharma”.

Содержание валидационного отчетаI. Описание валидацииII. Результаты и дискуссия


III. Заключенияl сред и оборудованиеl производственные процедурыl контроль (IPC, QC )

IV. Рекомендации

I. Описание валидации В этом разделе должен быть приведен ход всехвалидационных процедур (см, „B. Проведение валидации“) вформе, которая будет приемлемой для инспекторов компетентныхорганов.

В первую очередь должна быть приведена следующаяинформация:

m ход во времениm описание отдельных процедурm отклонения от протокола валидации

II. Результаты дискуссии Представляется весьма полезным, если все значения(вручную заполненные формы протоколов) приводятся вприложении к валидационному отчету.

Все результаты, полученные в рамках перспективнойвалидации (т.е. рассчитанные статистические показатели илиграфики) также рекомендуется приводить в приложении к отчету.

В текстовой части описываются полученные результаты,включая подробный анализ и отклонения. Если расчеты или другаяобработка полученных величин были проведены иначе (чемприведено в протоколе валидации), должен быть приведен точныйспособ обработки результатов.

В текстовой части всегда должно быть приведено ясноезаключение о том, удовлетворяет параметр требуемому критериюприемлемости или нет.


CO03-XR-A-SK03 - VAL28_R 125

Ниже по тексту будут рассмотрены только выбранныерезультаты отдельных критических параметров (соответствующиепримеры приведены в приложении).

a) Среда и оборудование ПомещенияВо всех помещениях в ходе валидации была достигнута

стандартная среда класса чистоты „D“.Число частиц в ходе производственных операций ни разу

не вышло за пределы класса „D“ в режиме покоя, что показываетвысокую эффективность блока воздухотехники.

Число микроорганизмов в производственных помещенияхвсегда было на порядок ниже, чем требуемое среднее значениедля класса чистоты „D“.

Условия среды в ходе процесса валидации всегдавоспроизводимо достигали нужного уровня.

ОборудованиеОборудование, включая его взаимное соединение,

измерительные приборы и все системы поддержки в ходевалидации не менялись (только текущее обслуживание).

Оборудование показало себя надежным в ходе всегопроцесса валидации.

Калибровка измерительных приборовВсе критические измерительные приборы имели

действительный сертификат калибровки.Критические измерительные приборы были в ходе

валидации доказательно калиброваны.

б) Производственные процессыПроизводственный процесс проходил в ходе валидации без

изменений и отклонений. Ни одна из серий не была переработанаспециальным способом или ликвидирована.

Влажная грануляция скорость v метод Sl по всем сериям была выдержана одинаковая скорость

грануляции, которая была рекомендована на основанииOQ

Параметр удовлетворяет требуемому критериюприемлемости.

время t метод Sl время грануляции отдельных серий составило 28, 31

и 29 минут, что соответствует требуемому интервалу25 - 35 минут


Сушка температура T метод RGl температура выдержала требования - 40 - 50°C


CO03-XR-A-SK03 - VAL28_R 126

l рассчитанные значения контрольных лимитов всегдавыдерживали требования по лимитам 40 - 50°C


время t метод Sl время сушки по отдельным сериям всегда составляло

6 часовПараметр удовлетворяет требуемому критерию

приемлемости..

Обеспыливание давление P метод RGl давление выдержало требование < 5 кПаl рассчитанные значения контрольных лимитов всегда

соответствовали требованию < 5 кПаПараметр удовлетворяет требуемому критерию


время t метод Sl время обеспыливания для отдельных серий всегда

составляло 4 часаПараметр удовлетворяет требуемому критерию


Подобным образом была проведена оценка всех критическихпараметров процесса для остальных производственных процедур.

в) Контроль (IPC, QC)

QC (исходные материалы, промежуточная и готовая продукция)Исходные материалы метод S

l все использованные исходные материалы прошликонтроль, их качество во всех случаях соответствовалоспецификации


полупродукт метод Sl все физико – химические параметры (т.е подлинность,

вид, изменчивость массы и объема, содержание API инечистот и распадаемость) всех изготовленных серийзаполненных капсул соответствовали требуемойспецификации


Готовая продукция метод S


CO03-XR-A-SK03 - VAL28_R 127

l все физико – химические параметры всехизготовленных серий соответствуют требуемойспецификации

l все микробиологические параметры всехизготовленных серий соответствуют требуемойспецификации

l упаковка всех изготовленных серий соответствуеттребуемой спецификации

Параметры удовлетворяет требуемому критериюприемлемости.

Сравнение полупродукта и готовой продукции метод S,T,Fl параметры подлинность и вид всегда удовлетворяют

требованиям спецификацииl использование T-теста и F-теста по параметрам

изменчивость массы и объема, содержание API инечистот и распадаемость не показали статистическизначимой разницы между результатами пополупродукту и готовой продукции на уровнезначимости α = 0,05

Результаты по полупродукту и готовой продукциистатистически тождественны на уровне значимости α = 0,05.

IPC (измерения и тесты) взвешивание: выход API метод Sl выход продукта после просеивания был всегда выше,

чем 99,5 %Параметр удовлетворяет требуемому критерию


взвешивание: выход вспомогательных веществ метод Sl выход продукта после просеивания был всегда выше,

чем 99 %Параметр удовлетворяет требуемому критерию


сушка: потери от сушки метод CIl потеря от сушки снижалась воспроизводимо по всем

сериямl в конце сушки всегда среднее значение и интервал

надежности находились в требуемом диапазоне 2,5 -3,2 %


заполнение: масса капсулы метод RGl массы отдельных капсул всегда попадали в лимит 217

мг ± 10%


CO03-XR-A-SK03 - VAL28_R 128

l рабочие контрольные лимиты (для 1000 капсул) всегдапопадали в интервал 217 мг ± 10%


заполнение: масса капсулы метод CPKl значения измерений в рабочем порядке CPK (для 1000

капсул) всегда были >1,33l общее значение CPK = 1,56Параметр удовлетворяет требуемому критерию


Подобным способом была проведена оценка всех остальныхподконтрольных параметров.

Разница по сравнению с протоколом валидацииПо сравнению с протоколом валидации было проведено

также сравнение результатов контроля изменчивости массы дляготовой продукции и результаты IPC для массы капсул (100 %контроль, который проводит прямо капсулонаполняющая машина).

IPC, QC: масса капсул, изменчивость массы метод T,Fl приложение T-теста и F-теста к результатам массы всех

капсул (IPC) и к результатам изменчивости объемаготовой продукции (QC) не показало статистическизначимой разницы между результатами дляполупродукта и результатами готовой продукции науровне значимости α = 0,05

Результаты массы всех капсул и результаты изменчивостимассы готовой продукции статистически тождественны (науровне значимости α = 0,05).

III. Заключения

a) Среда и оборудование Среда и оборудование, использованное на производствекапсул, в ходе валидации воспроизводимо выдерживалитребования к их эксплуатации. Критические измерительныеприборы были калиброваны.

б) Производственные процедурыВсе критические параметры процесса на всех критических

шагах (производственных процедурах):

m влажная грануляцияm сушкаm просеиваниеm смешиваниеm заполнениеm обеспыливание


CO03-XR-A-SK03 - VAL28_R 129

m упаковка удовлетворяют требуемым критериямприемлемости.

в) Контроль (IPC, QC) QC – исходные материалы, промежуточная и готовая продукцияm все материалы соответствовали своим спецификациямm между результатами физико – химических параметров

полупродукта (заполненных капсул) и готовой продукциине было обнаружено статистически значимой разницы (α =0,05) ни одного из подконтрольных параметров

IPC – прямой контрольm все параметры, оценка которых проводилась в рабочем

порядке, выдержали требуемые критерии приемлемостиm между результатами по массе полупродукта (заполненных

капсул) и изменчивостью массы готовой продукции не былообнаружено статистически значимой разницы (α = 0,05)

IPC - тестированиеm все результаты тестов выдержали требуемые критерии

приемлемости

IV. Рекомендации q Результаты физико – химических параметров полупродукта(заполненных капсул) можно использовать дляокончательного контроля (14 дней).

q Результаты 100% контроля массы капсул можно использоватьдля доказательства изменчивости массы готовой продукции.

q Мониторинг среды на число микроорганизмов проводить синтервалом не больше месяца.

q Провести параллельную валидацию всего производствакапсул для первых 20 серий каждого продукта. На основаниирезультатов параллельной валидации представить проектмониторинга технологического процесса.

q Ревалидацию процесса проводить только в случаезначительных изменений среды, оборудования илииспользуемых или производимых материалов.


Лекция VIII. - Пример Перспективная валидация производства капсул

CO03-XR-A-SK03 - VAL28p_R 130

Температура в ходе процесса сушки

X Chart for T1

Centerline = 45,68UCL = 48,48

LCL = 42,88

0,010,0

20,030,0

40,050,0

60,070,0

80,090,0

100,0110,0

120,0130,0

140,0150,0

160,0170,0

180,0190,0

200,0210,0

220,0230,0

240,0250,0

260,0270,0

280,0290,0

300,0310,0

320,0330,0

340,0350,0

360,040

45

50

Потеря от сушки в ходе процесса сушки

Means and 95,0 Percent Confidence Intervals (internal s)

min

ZS1

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 36005

1015202530

Давление в ходе процесса обеспыливания

X Chart for P1


LCL = 3,25

0,010,0

20,030,0

40,050,0

60,070,0

80,090,0

100,0110,0

120,0130,0

140,0150,0

160,0170,0

180,0190,0

200,0210,0

220,0230,0

240,03

3,5

4

4,5

5

Лекция VIII. - Пример Перспективная валидация производства капсул


Сравнение результатов изменения массы

Summary Statistics MMP MFP------------------------------------------------------------Count 20 20Average 218,225 218,94Standard deviation 7,27185 5,68325

Comparison of Means--------------------------------------------------------------------95,0% confidence interval for mean of MMP: 218,225 +/- 3,4033495,0% confidence interval for mean of MFP: 218,94 +/- 2,65985

T-tests to compare means

Null hypothesis: mean1 = mean2

(1) Alt. hypothesis: mean1 NE mean2 assuming equal variances: t = -0,346461 P-value = 0,730908 not assuming equal variances: t = -0,346461 P-value = 0,731019

(2) Alt. hypothesis: mean1 > mean2 assuming equal variances: t = -0,346461 P-value = 0,634546 not assuming equal variances: t = -0,346461 P-value = 0,634491

(3) Alt. hypothesis: mean1 < mean2 assuming equal variances: t = -0,346461 P-value = 0,365454 not assuming equal variances: t = -0,346461 P-value = 0,365509

Comparison of Standard Deviations MMP MFP---------------------------------------------------------------------Standard deviation 7,27185 5,68325Variance 52,8799 32,2994Df 19 19Ratio of Variances = 1,6371895,0% Confidence Intervals Standard deviation of MMP: [5,53018;10,6211] Standard deviation of MFP: [4,32206;8,3008] Ratio of Variances: [0,648016;4,13625]

F-tests to Compare Standard Deviations

Null hypothesis: sigma1 = sigma2

(1) Alt. hypothesis: sigma1 NE sigma2 F = 1,63718 P-value = 0,291356

(2) Alt. hypothesis: sigma1 > sigma2 F = 1,63718 P-value = 0,145678

(3) Alt. hypothesis: sigma1 < sigma2 F = 1,63718 P-value = 0,854322

MP FP221,4 217,7221,3 218,5207,6 212,6205,4 214,3215,8 215,6224,5 214,2205,8 218,1222,0 220,2222,6 215,1227,3 219,1208,6 209,6208,2 213,7214,1 227,9223,5 227,5226,8 212,8218,6 214,0209,9 218,6216,0 225,4205,7 227,8212,4 217,6

Mean,Std. dev.218,225,7,27185218,94,5,68325

190 200 210 220 230 240

Лекция IX. Перспективная валидация процесса производства таблеток

CO03-XR-A-SK03 - VAL45_R 132

IX. Перспективная валидацияпроцесса производства таблеток

Введение Европейские директивы GMP в приложении № 15требуют, чтобы валидация процесса (PV) проводилась для новыхпроцессов производства и для ревалидации. Перспективная PVпроводится перед оптовой реализацией и продажейлекарственного средства, а до начала ее осуществления следует:

• выполнить соответствующие аттестации всехединиц оборудования и систем жизнеобеспечения

• выполнить валидацию всех аналитических методов• все производственные системы должны быть

полностью под контролем• производственные процедуры должны быть

освоены

Цель перспективной PV – доказательствовоспроизводимости процесса, поэтому необходимо принять вовнимание следующие аспекты:

• описание процесса• обзор критических шагов процесса• перечень оборудования и систем и состояние

калибровки измерительных приборов• спецификация на готовую продукцию• перечень всех аналитических методов• предусмотренные типы контроля процесса и

критерии приемлемости• дополнительное тестирование с критериями

приемлемости и валидацией аналитическихметодов

• план пробоотбора• методы записи и оценки результатов• должности, задействованные в валидационной

группе, и распределение ответственности• план-график

GMP требует, чтобы доказательство воспроизводимостибыло выполнено путем производства по меньшей мере трехидущих подряд серий, несмотря на то, что не существует какое-либо статистическое обоснование такого подхода. Размервалидационных серий должен соответствовать рутинномупроизводству. Воспроизводимость в рамках PV доказываетсясоблюдением всех требований GMP, регистрированныхтребований по данному продукту и специфическихвалидационных требований.


CO03-XR-A-SK03 - VAL45_R 133

Проведение перспективной PVСобственно проведение перспективной валидации в

большинстве случаев не сложное, но тем не менее оно требуетчеткой координации действий различных экспертов фирмы.Обычно принимается следующая последовательность:

• анализа процессов• анализ критических шагов и параметров• подготовка валидации (проект эксперимента)• производство и контроль валидационных серий• обработка результатов• утверждение• введение результатов валидации на практике• контроль изменений

В настоящей лекции будет показан один из возможныхпутей проведения перспективной валидации процесса напримере производства таблеток. Будем исходить изпредположения, что в данной производственной единицевыпускаются как таблетки с пленочным покрытием, так и безпленочного покрытия. К задействованным технологическимоперациям относятся:

• развеска• просеивание сырья• смешивание сырья (API, вспомогательные вещества)• влажная грануляция*• сушка*• добавление вспомогательных веществ

(опудривание)*• таблетирование• нанесение пленочного покрытия или дражировка*• упаковка в блистеры*• наполнение во флаконы*• окончательная упаковка

Операции, помеченные “*” выполняются только длянекоторых продуктов, в то в время, как остальные операциииспользуются для всех продуктов. Перед началом PVнеобходимо разделить продукты на группы. В данном случаеметоды изготовления будут отличаться в зависимости способомпроведения трех следующих операций:

• грануляция (сухая, влажная)• нанесение покрытия (выполняется, не выполняется)• фасовка (в блистеры, во флаконы)

Поскольку для каждой из перечисленных выше операцийсуществуют во всех случаях 2 альтернативы, то можно, исходяиз комбинации всех возможных альтернатив, разделитьпродукты в общей сложности на восемь групп (23).


CO03-XR-A-SK03 - VAL45_R 134

Group Wet granulation Coating Blister filling

1 + + +2 + + -3 + - +4 + - -5 - - -6 - - +7 - + -8 - + +

На практике не всегда обязательно наличие представителяпо каждой группе. Для перспективной валидации PV обычновыбирается один или несколько представителей из каждойзадействованной группы.

Анализ процесса производстваВ качестве примера валидации был выбран процесс

производства таблеток без пленочного покрытия путемвлажной грануляции; таблетки будут упакованы в блистеры.Средняя масса таблеток составляет 300 мг, содержаниедействующего вещества (API) - 5 мг. Таблетки расфасованы вблистеры по 10 штук и упакованы в финишную упаковку по 2блистера. Серия гранулята содержит 150 кг (± 15 кг), чтоотвечает 500 000 таблеток, 50 000 блистеров и 25 000 единицготовой продукции.

Среда Весь процесс производства таблеток вплоть до стадии ихупаковки выполняется в чистых помещениях класса чистоты„D“. Для работы с сыпучим материалом используются, крометого, специальные пылесосы.

Оборудование Схематическое соединение главных единицоборудования, используемых для данного продукта,представлено на рисунке. К производственным установкамотносятся:

• весы (B, balances)• сита (S, sievers)• бункеры (бины) (Bin)• гомогенизатор содержимого бункеров (бинов) (BT,

bin thumbler)• сушилка с псевдоожиженным слоем (FB, fluid bed)• транспортный реактор - сборник (TT, transport tank)• насос (P, pump)• мельница (M, mill)• таблет-пресс (TP, tablet press)


CO03-XR-A-SK03 - VAL45_R 135

• линия упаковки в блистеры (BL, blister line)• упаковочная линия (PL, packaging line)

BS

Bin

FB

TP

BT

BS

Кроме перечисленных производственных установокзадействована система очищенной воды, сжатого воздуха иобычные энергоносители. Все производственные установкиперед проведением PV прошли аттестацию в полном объеме(т.е., IQ, OQ и PQ).

Производственные и контрольные операции• Развеска и просеивание (Dispensing & Sieving)

· Взвешивание сырья выполняется в специальныхбоксах на откалиброванных весах (B).

· Исходные материалы засыпаются в бункеры (бины)через протирочные сита (S).

· Смесь сырьевых материалов транспортируется всушилку с псевдоожиженным слоем.

• Приготовление раствора гранулята (Solution preparation)· Приготовление раствора гранулята путем

растворения сырьевых материалов в очищеннойводе выполняется транспортном реакторе -сборнике (TT) в отдельной комнате.

· Контроль растворения только визуальный; послеприготовления раствора реактор перевозится ксушилке с псевдоожиженным слоем (FB) иприсоединяется к ней.


CO03-XR-A-SK03 - VAL45_R 136

• Влажная грануляция (Wet granulation)· Смесь сырьевых материалов приводится в сушилке

с псевдоожиженным слоем (FB) во взвешенноесостояния с помощью воздуха, скорость потокакоторого составляет 200 ± 50 м3/час при температуревходящего воздуха 30 ± 5°C.

· Раствор гранулята вводится дозирующим насосом(Р) с постоянной скоростью в течение 90 - 120 минут.

• Сушка в псевдоожиженном слое (Fluid-bed drying)· Сушка мокрого гранулята проводится в течение 4 -

6 часов в сушилке с псевдоожиженным слоем припараметрах установившегося состояния:- температура воздуха: 45 ± 5oC- относительная влажность

воздуха: < 30 %- температура продукта: 45 ± 5oC- скорость потока воздуха: 500±50м3/час

· В ходе процесса сушки проводится контрольгранулята (потеря от высушивания).

· Высушенный гранулят транспортируется черезмельницу в бункер-накопитель.

• Дополнительное взвешивание и перемешивание (Weighing& Blending)· Высушенный гранулят взвешивается и, в

зависимости от выхода годного , подаютсяопудриватели и вспомогательные вещества.

· Смешивание гранулята выполняется в течение 30 -40 минут прямо в бункере с помощьюгомогенизатора (BT) со скоростью 10 - 12 rpm.

· Из гранулята берется проба и выполняется контрольсодержания API, которое должно составлять 1,59 -1,75 %.

• Таблетирование (tabletting)· Прессование таблеток выполняется в течение 10 -

12 часов на таблет-прессе TP при параметрахустановившегося режима:- скорость вращения: 50 - 100 rpm- давление до-прессования: < 12 кН- давление прессования: 20 - 30 кН

· Доводка параметров таблетирования проводится наосновании результатов межоперационного контроля(IPC), который дает оценку параметрам таблеток:- масса: 285 – 315 мг- диаметр таблеток: 7,8 - 8,2 мм- прочность: > 50 Н- время распадаемости: < 15 минут

· После таблетирования проводится контроль весасерии, выход готовой продукции процессатаблетирования должен составлять 98 - 100 %.


CO03-XR-A-SK03 - VAL45_R 137

• Карантин и контроль таблеток (Quarantine & QC)· Таблетки в резервуаре-сборнике (bin) перевозят на

карантин.· После взятия пробы выполняется комплексный

контроль физико -химических параметровизготовленных таблеток. Таблетки должнысоответствовать спецификации:- масса (средняя, индивидуальная) 285 - 315 мг- диаметр таблеток 7,8 - 8,2 мм- высота таблеток 2,4 - 2,6 мм- прочность > 50 Н- время распадаемости < 15 минут- истирание < 1,0 %- подлинность подтверждение- известные загрязнения < 0,5 %- содержание API (среднее,

индивидуальное) 4,5 - 5,5 мг- растворимость > 75 %

• Фасовка в блистеры (Blister filling)· Таблетки удовлетворительного качества перевозятся

из карантина на линию упаковки в блистеры.Упаковка таблеток в блистеры выполняется втечение 20 - 24 часов на блистерной линии BL припараметрах установившегося режима:- скорость: 40 - 60 шт./мин.- температура верхней пленки: 90°C - 110oC- температура нижней пленки: 90°C - 110oC- температура цилиндра: 200°C - 240oC

· В ходе упаковки в блистеры проводитсяавтоматический контроль комплектностирасфасованных таблеток в блистере (с помощьюкамер).

· В ходе упаковки в блистеры выполняется тиснениеномера серии и срока годности, что контролируетсяна взятых образцах.

• Упаковка (Packaging)· Блистеры вместе с инструкциями-вкладышами

пакуют в пачки на упаковочной линии PL.· Скорость упаковки должна составлять 20 - 30 шт./

мин.· В ходе упаковки блистеров в пачки проводится 100%

контроль веса и штрих-кода.· В ходе упаковки выполняется дополнительное

тиснение номера серии и срока годности, чтоконтролируется на отобранных образцах.

· По окончании упаковки проводится контрольупакованной продукции, причем выход готовойпродукции должен составить 97 - 100 %.


CO03-XR-A-SK03 - VAL45_R 138

• Карантин и контроль готовой продукции (Quarantine &QC)· Упаковки готовой продукции перевозятся на

карантин.· Результаты анализов по физико-химическим

параметрам принимаются из контролянерасфасованных таблеток (In-bulk).

· На образцах выполняется контрольмикробиологических параметров готовойпродукции, которые должны соответствоватьспецификации.

Анализ критических точекСреда В ходе производства таблеток должна быть создана среда

класса чистоты „D“.

Оборудование Для оборудования критической является, в первуюочередь, правильное задание регулируемых параметров иизмерение параметров процесса (T, P, и т.п.). Поэтому всесредства измерения, которые служат для регулирования иликонтроля критических параметров, считаются такжекритическими.

К критическим была также отнесена система очищеннойводы PW.

Производственные операции Критические производственные шаги и параметры быливыбраны валидационной группой в зависимости от ихвоздействия на готовую продукцию. На следующей схеметехнологического процесса - PFD (process flow diagram)приведены все производственные и контрольные операции исоответствующие критические параметры процесса.Критические операции обозначены на схеме PFD двойнойрамкой.


CO03-XR-A-SK03 - VAL45_R 139

Raw Materials5 D

Dispensing & SievingB, S m

3-4 D

Wet granulationFB,TT,P Tin, v, t

3-4 D

Fluid-bed dryingFB Tin , Tp r, RHin , v, t

IPC - water

Purified Water

4 D

Solution preparationTT m

2-3 D

Weighing & BlendingBin, BT m, v, t

QC - API

2 D

TablettingBin, TP vd ,pP,pC,YT

IPC - m,d,h,p,tr

2 D

Quarantine & QCBin FCH

1 D

Blister fillingBL v, Tm, Tw g, Tw d

Foils

1 M

PackagingPL v,YP

Packing Material IPC – package

1 M

Quarantine & QCMB, package

В рамках перспективной валидации будет проводитьсяоценка только критических параметров процесса испецифицированных параметров продуктов (т.е., гранулята –таблетмассы, таблеток и готовой продукции).

Подготовка валидации (эксперимента)Все перечисленные операции, методы проведения,

порядок оценки полученных результатов и критерииприемлемости должны быть обработаны в формевалидационного протокола, который обычно содержит:

• назначение и объем• валидационную группу• описание процесса• критические шаги и параметры• методы оценки• критерии приемлемости• план-график• бланки протоколов


CO03-XR-A-SK03 - VAL45_R 140

Ниже по тексту будет приведен предполагаемый объемперспективной валидации PV с минимально достаточнымописанием выполнения отдельных тестов и критерииприемлемости для значений подконтрольных критическихпараметров.

Среда В ходе производства валидационных серий будетпроводиться расширенный мониторинг среды класса чистоты„D“, т.е., в ходе изготовления каждой серии будет проводитьсяотбор проб воздуха там, где продукт подвержен воздействиюокружающей среды (контроль частиц и микроорганизмов). Позавершению производства будут взяты смывы с рабочихплоскостей (контроль микроорганизмов). Все результатыдолжны соответствовать требованиям к классу чистоты „D“.

Оборудование До начала валидации будут проверены все измерительныеприборы на калибровку. В ходе производства валидационныхсерий должны быть задействованы одни и те же средства.

Точно так же будет проводиться и расширенныймониторинг системы очищенной воды (PW), т.е., в ходеизготовления каждой серии будет выполнен пробоотбор из всехточек водозабора (контроль физико-химических имикробиологических параметров). Результаты должнысоответствовать требованиям Европейской Фармакопеи -Eur.Pharm.

Производственные и контрольные операции• критические производственные операции

· в ходе производства валидационных серий будетвыполняться рутинный контроль критическихпараметров процесса- результаты контроль будут заноситься в

протокол производства серии- все подконтрольные критические параметры

должны соответствовать производственнойрецептуре и технологическим инструкциям

· для отдельных операций будут разработаныспецифические тесты- проведение тестов будет записываться на

специальные бланки- оценка должна быть описана в ваидационном

протоколе с указанием соответствующихкритериев приемлемости

• параметры гранулята, таблеток и готовой продукции поспецификации· будут контролироваться с помощью

провалидированных аналитических методов· результаты будут записываться в протоколы контроля

серии


CO03-XR-A-SK03 - VAL45_R 141

· все специфицированные параметры должнысоответствовать спецификациям

Влажная грануляция - рутинный контрольПроверка: Операторы производственного подразделения будут

контролировать:- вес после развески только один раз,- температуру и скорость потока воздуха в

начале, посредине и в конце процесса (трираза),

- время дозировки раствора в конце процессаодин раз.

Оформление: Значения параметров будут записаны впротокол производства серии.

Оценка: Отдельные значения будут сравниваться сдопустимыми пределами.

Допустимые пределы:Все параметры должны соответствоватьпроизводственной рецептуре.

Parametr ID. Check Form Evaluation Limits

weight m routine batch record S 150 kg ± 15 kg

air temperature Tin routine batch record S 30 ± 5°C

air velocity v routine batch record S 200 ± 50 m3/hour

charging time t routine batch record S 90 - 120 min

WET GRANULATION

Сушка в псевдоожиженном слое – рутинный контрольПроверка: Операторы производственного подразделения будут

контролировать:- температуру, влажность и скорость потока

воздуха, а также температуру продукта вначале, посредине и в конце процесса (трираза),

- время высушивания в конце процесса одинраз.





CO03-XR-A-SK03 - VAL45_R 142


air temperature Tin routine batch record S 45 ± 5°C

air humidity RHin routine batch record S < 30 %

product temperature Tpr routine batch record S 45 ± 5°C

air velocity v routine batch record S 500 ± 50 m3/hour

drying time t routine batch record S 4 - 6 hours

loss of drying W ~ 12 samples # F01 S, Gt < 2,0 %; 3,0 %>

FLUID BED DRYING

Сушка в псевдоожиженном слое –специфический тестПроверка: Операторы на производстве будут в ходе сушки брать

пробы гранулята (каждые 30 минут) и будут определятьпотери от высушивания.

Оформление: величина потери от высушивания будетзаписана в форму #F01.

Оценка: Отдельные значения потери от высушивания будутзанесены на график в зависимости от времени.

Допустимые пределы:Через 4 - 6 часов отдельные значения недолжны выходить за рамки допустимых пределов.

Взвешивание и перемешивание – рутинный контрольПроверка: Операторы на производстве будут контролировать:

- вес гранулята и скорость перемешивания толькоодин раз в начале процесса,

- время перемешивания в конце процесса одинраз.

Оформление: Значения параметров будут внесены в протоколпроизводства серии.




weight m routine batch record S 150 kg ± 15 kg

blending time t routine batch record S 30 - 40 min

blending speed v routine batch record S 10 - 12 rpm

blend uniformity A PI 12 samples # F02S; SS;

A NOVAA PI = <1,59%;1,75%>;

RSD < 5 %; NO-H0

WEIGHING AND BLENDING


CO03-XR-A-SK03 - VAL45_R 143

Взвешивание и перемешивание – специфический тестПроверка: Сотрудники отдела контроля в конце процесса

перемешивания возьмут 12 образцов гранулята (из 4 точекпо 3 образца). В каждом образце будет определятьсясодержание действующего вещества (API).

Оформление: Значения содержания API будут записаны вформу #F02.

Оценка: из полученных результатов будут рассчитанысуммарные статистики (SS). Для дисперсионного анализа(ANOVA) будет использована нулевая гипотеза H0:содержание API зависит от точки пробоотбора.

Допустимые пределы: Отдельные значения должны находитьсяв рамках допустимых пределов. Значение относительногостандартного отклонения не должно превысить 5%.Нулевая гипотеза H0 должна быть отклонена.

Таблетирование и QC – рутинный контрольПроверка: Операторы на производстве будут контролировать:

- скорость вращения, давление до-прессованияи давление прессования в регулярныхинтервалах в ходе процесса (шесть раз),

- массу, диаметр, прочность и времяраспадаемости таблеток в тех же интервалах входе процесса (шесть раз),

- выход продукции в конце процесса один раз.Сотрудники отдела контроля качества в концепроцесса таблетирования возьмут пробу таблеток ивыполнят полный контроль физико-химическихпараметров таблеток по спецификации.

Оформление: Значения параметров будут вписаны впротокол производства серии.

Оценка: Все значения сравниваются с допустимымипределами.

Допустимые пределы: Все параметры должны соответствоватьпроизводственной рецептуре и спецификации.


CO03-XR-A-SK03 - VAL45_R 144


rotation speed vd routine batch record S 50 - 100 rpm

precompress PP routine batch record S < 12 kN

compress PZ routine batch record S 20 - 30 kN

tablet weight m routine batch record S 285 - 315 mg

tablet diameter d routine batch record S 7,8 - 8,2 mm

hardness p routine batch record S > 50 N

disintegration tr routine batch record S < 15 min

FCH - routine batch record S specification

yield YT routine batch record S <98%;100%>

tablet uniformity API6 x 10

samples # F03S, SS; CPK;

ANOVA; T-test; F-test

API = <1,59%;1,75%>; CPK>1; RSD< 6%;

NO-H0; T>Tcr; F>Fcr

TABLETTING, QUARANTINE & QC

Таблетирование и QC – специфический тестПроверка: Операторы на производстве в хоте таблетирования

возьмут 60 образцов таблеток (шесть раз по 10 образцов).В каждом образце будет определяться содержаниедействующего вещества (API).

Оформление: Значения содержания API будут записаны вформу #F03.

Оценка: Из полученных результатов будут рассчитанысуммарные статистики (SS) и индекс возможностейпроцесса CPK. Для дисперсионного анализа (ANOVA)будет использована нулевая гипотеза H0: содержание APIзависит от пробоотбора.Статистика (среднее арифметическое и стандартноеотклонение) по содержанию API в таблетках будетсравниваться со статистикой по грануляту с помощью T-теста Стьюдента и F-теста Фишера.

Допустимые пределы:Отдельные значения должны находитьсяв рамках допустимых пределов, индекс возможностейпроцесса CPK>1. Значение относительного стандартногоотклонения не должно превысить 6%. Нулевая гипотезаH0 должна быть отклонена.T-тест Стьюдента должен подтвердить, что не существуетстатистически значимая разница между среднимизначениями таблеток и гранулята (T>Tcr).F-тест Фишера должен подтвердить, что не существуетстатистически значимая разница между стандартнымиотклонениями таблеток и гранулята (F>Fcr).


CO03-XR-A-SK03 - VAL45_R 145

Фасовка в блистеры, упаковка и QC – рутинный контрольПроверка: Операторы на производстве будут контролировать:

- скорость фасовки в блистеры и упаковки,температуры верхней и нижней пленки ицилиндра в регулярных интервалах в ходепроцесса (шесть раз),

- выход готовой продукции в конце процессаодин раз.

Сотрудники отдела QC в ходе упаковки возьмутобразцы готовой продукции и выполнят полныйконтроль микробиологических параметров поспецификации.


Оценка: Все значения будут сравниваться с допустимымипределами.

Допустимые пределы:Все параметры должны соответствоватьпроизводственной рецептуре и спецификации.


speed v routine batch record S 40 - 60 pieces/min

upper temperature Twg routine batch record S 90°C - 110°C

lower temperature Twd routine batch record S 90°C - 110°C

cylinder temperature Tm routine batch record S 200°C - 240°C

package - 315 samples # F04 ISO 2859 (III; 0,15) max. 1 defect

MB - routine batch record S specification

yield - routine batch record S <97%;100%>

BLISTER FILLING & PACKAGING & QC

Фасовка в блистеры, упаковка и QC – специфический тестПроверка: Операторы на производстве отберут в ходе процесса

упаковки 315 образцов и будут контролироватькомплектность и правильность упаковки.

Оформление: Результаты контроля будут записаны в форму#F04.

Оценка: Оценка результатов контроля будет проводиться всоответствии со стандартом ISO 2859 для III-го уровняконтроля (самый строгий) и AQL = 0,15.

Допустимые пределы:Упаковка готовой продукции будетсоответствовать требованию статистической приемки вслучае, если будет обнаружен максимально 1 либо ниодного некритического дефекта упаковки.


CO03-XR-A-SK03 - VAL45_R 146

Производство и контроль валидационных серийСобственно проведение перспективной PV представляет

собой выполнение обычных производственных и контрольныхопераций, которые обычно дополняет специфическийпробоотбор и тестирование. Текущие операции записываютсяв рутинные протоколы производства и контроля серии итребуют обычного надзора мастеров , технологов ируководителей производства. Специфические тесты, в своюочередь, требуют записи в специальные валидационные бланки– формы и специальный надзор членов валидационнойгруппы.

В нашем случае PV прошла без серьезных осложнений.Ни один из процессов не нуждался в повторении, а длядоказательства воспроизводимости оказалось достаточнымизготовление 3-ех серий.

Обработка результатов Все результаты PV обрабатываются в форме отчета овалидации, который обычно содержит:

• описание валидации• результаты и обсуждение• заключения• рекомендации

Ниже по тексту будут приведены примеры отдельныхполученных результатов с соответствующим их обсуждением.

Помещения Во всех помещениях в ходе валидации поддерживаласьстандартная среда класса чистоты „D“:

• число частиц в ходе производственных операций ни разуне вышел за рамки допустимых пределов для класса „D“ воснащенном состоянии

• число микроорганизмов в производственных помещенияхбыло во всех случаях на порядок ниже, чем необходимоесреднее значение для мониторинга класса чистоты „D“

• все смывы с рабочих плоскостей были на порядок ниже,чем требуемое среднее значение для мониторинга классачистоты „D“

Оборудование Установки, включая их соединение, измерительныеприборы и все системы жизнеобеспечения в ходе валидациине менялись (только текущее техобслуживание). По всемкритическим измерительным приборам имелись действующиекалибровочные сертификаты.

Мониторинг системы очищенной воды подтвердилудовлетворительное качество PW по специфицированнымфизико-химическим и микробиологическим параметрам.


CO03-XR-A-SK03 - VAL45_R 147

Производственные и контрольные операцииПроизводственный процесс проходил в течение

валидации без изменений и отклонений. Ни одна из серий небыла отправлена на переработку по специальной методике илиликвидацию. В ходе изготовления валидационных серийсоблюдались все критические параметры процесса. Всявыпущенная продукция соответствовала своимспецификациям. Результаты всех специфических тестовподтвердили также стандартность производства.

Для наглядности ниже будут приведены результаты толькопо некоторым из специфических тестов.

Сушка в псевдоожиженном слое – потеря от высушивания <2,0 %; 3,0 %>

Loss of drying

0123456789

10

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5 6,0 6,5

Tim e [hour]

%

Таблетирование – индекс возможностей процесса CPK > 1

CPK = 1.12CPK = 1.12

LSL = 1,59 %LSL = 1,59 % USL = 1,75 %USL = 1,75 %


CO03-XR-A-SK03 - VAL45_R 148

Таблетирование – однородность таблеток и гранулята

Granulate: 1,665 0,027Tablets: 1,668 0,023Tests: T > Tcr F > Fcr

1,61 1,63 1,65 1,67 1,69 1,71

Granulate: 1,665 0,027Tablets: 1,668 0,023Tests: T > Tcr F > Fcr

1,61 1,63 1,65 1,67 1,69 1,71

Утверждение Утверждение результатов валидации в форме отчета овалидации не представляет собой только формальнуюпроцедуру, но предназначено в первую очередь дляподтверждения заключений валидации и рекомендаций. Имеетсмысл утверждение в отчете о валидации специально выделитьв отдельный раздел, так как обычно оно служит для ускоренияориентации при инспекции государственных надзорныхорганов.

Следующая польза от утверждения отчета о валидациизаключается в подтверждении того, что процесс производствастандартно воспроизводим либо его нужно изменить. В такомслучае необходимо разработать новую руководящуюдокументацию.

Внедрение С результатами валидации или с изменениями в процессепроизводства должны быть ознакомлены операторы и мастерана производстве, которые должны всегда работать(воспроизводить) только в соответствии с валидированнымпроцессом производства.

Выгодным представляется также внедрение регулярногомониторинга качества выпускаемой продукции, который будетзависеть от результатов PV. Такой мониторинг должен исходитьиз результатов рутинного контроля проводимых операций иобычно включает:

• оценку критических параметров процесса в формерегулировочных графиков или анализа трендов

• оценку отклонений от производственных процедур• оценку параметров продуктов по спецификации в форме

индексов возможностей процесса, регулировочныхграфиков или анализов трендов


CO03-XR-A-SK03 - VAL45_R 149

• оценка отклонений от контрольных процедур• оценка корреляции между качеством готовой продукции

и качеством исходных материалов

Результаты такого мониторинга рекомендуется регулярнооценивать в отчетах по качеству продукции (обычно один разв году).

Контроль изменений Провалидированный процесс производства долженнаходиться под постоянным контролем QA. Все изменения,которые могут произойти в ходе регулярного производства иликонтроля, необходимо во всех случаях рассматривать с точкизрения влияния на качество выпускаемой продукции. QA иливалидационная группа должны поэтому во всех случаяхпринимать решение о серьезности проводимых изменений, т.е.,они должны определить характер изменении – критические,главные или остальные. На основании классификациисоответствующего изменения и анализа всех возможныхпоследствий в качестве продукции (например, с помощьюметода анализа рисков - FMEA) должен отдел QA иливалидационная группа принять решение по способу внедрениясоответствующего изменения и способа его контроля и оценки(статистический контроль или валидация).

Заключение Приведенный пример перспективной валидации непредставляет собой обязательный способ проведения, нодолжен служить как методическое руководство при решенииконкретных задач по валидации. Основные требования попроведению PV (т.е., определение критических процессов ипараметров, а также методов их оценки с критериямиприемлемости) следует соблюдать во всех случаях. Форма жепроведения PV полностью зависит от валидационной группыи обычаев на конкретной фирме. Нельзя, однако, забывать отом, что за валидацию всегда отвечает фармацевтическийпроизводитель, который должен обосновать как объем, так испособ проведения и результаты PV перед государственнымнадзорным органом.


Лекция X. Валидация процессов очистки - производство ТЛФ

CO03-XR-A-SK03 - VAL33_V2_R 150

X. Валидация процессов очистки -производство ТЛФ

Введение Процессы чистки – составная часть производственныхопераций. С точки зрения качества продукции они читаютсякритическими и в этой связи на сегодняшний день требуетсяих валидации. Один из документов, в котором описанытребования к валидации процессов очистки - это рекомендацияPI 006-1 организации PIC/S „Validation Master Plan, Installationand Operational Qualification, Non-Sterile Process Validation,Cleaning Validation“. названная рекомендация PIC/S стала такжеосновой для разработки Приложения № 15 „Qualification andvalidation“, в котором расширены общие требования ЕС кнадлежащей производственной практике лекарственныхсредств (Volume IV, „Guide to Good Manufacturing Practice forMedicinal Products“).

В настоящей лекции будет представлен примерприложения названных правил и рекомендации попроведению квалификации функционирующего оборудования(OQ) и квалификации в эксплуатации (PQ) систем очистки,которые используются для очистки транспортных контейнеров(бинов, бочонков). В следующей части будет описан примерперспективной валидации процессов очистки (CV)оборудования для производства твердых лекарственных форм(ТЛФ).

OQ системы очистки Система очистки , которая используется дляавтоматической очистки и сушки транспортных контейнеров(бинов, бочонков), имеет следующие характеристики:

• моечная камера· типы загрузки

- 1 бин (~ 2000 л)- 1 - 4 бочонка (50, 100, 200 л)

· оборудование- подвижная душирующая головка с

орбитальным движением для очисткивнутренних поверхностей бинов

- направленные форсунки – насадки для очисткивнутренних поверхностей бочонков

- жестко закрепленные направленные форсункидля очистки наружных поверхностейконтейнеров

• сушильная камера с направленными сушильнымифорсунками и подогревом


CO03-XR-A-SK03 - VAL33_V2_R 151

• вспомогательные системы· присоединение к резервуару-сборнику с очищенной

водой - PW· насос с регулируемой скоростью потока· система дозировки детергентов· система сушильного азота

• система управления· датчики для мониторинга, контроля и регулирования

(объем , давление, температура иэлектропроводность)

· управляемые вентили и насос· встроенный автомат PLC/SCADA для

регулирования и управления процессом,визуализации, мониторинга и обработки данных

• процессы очистки· задание параметров и управление с помощью

конфигурируемого программного обеспечения - SW· грубая очистка с помощью PW

- регулирование температуры и времени- контроль температуры и давления

· очистка с помощью раствора детергента в PW- регулирование температуры и времени- контроль температуры и давления- контроль электропроводности (концентрация

детергента)· ополаскивание очищенной водой - PW

- регулирование температуры и времени- контроль температуры и давления

· высушивание с помощью азота- регулирование температуры, давления и

времени

Собственно проведение OQ системы очистки никак неотличается от остальных типов OQ. Квалификация проводитсяпосле проверки все элементов конструкции и управления иподсистем данной системы, т.е., по окончании IQ или женекоторые тесты могут быть выполнены в рамках IQ.

Цель OQ – доказать, что моечное оборудование (системаочистки) функционально, работает в пределах допусков ивыполняет все функции в соответствии со спецификацией. Длядостижения данной цели были предложены следующие тестыобщего и специфического характера:

• подтверждение функциональности трубопроводнойсистемы


CO03-XR-A-SK03 - VAL33_V2_R 152

• контроль герметичности• проверка измерительных приборов• подтверждение функциональности системы

Подтверждение функциональности трубопроводной системыПредмет и объем:• подтвердить правильность и функциональность

трубопроводной системы для отдельных ответвленийтрубопровода, включая установленные вентили иэлементы

• тест выполняется для каждого ответвления трубопроводаМетод:• для тестирования будет использована процедура с

постепенным повышением давления• в ходе процесса очистки проводится контроль уменьшения

объема жидкостей в резервуарах-сборниках и утечка вместах установленных элементов и соединений

Критерий приемлемости:• правильное протекание жидкостей без утечки• вентили и элементы системы должны функционироватьПроведение и результаты:• тест был проведен вместе с проверкой измерительных

приборов• все критерии приемлемости были выдержаны

Контроль герметичностиПредмет и объем:• подтвердить герметичность трубопроводной системы

между резервуаром-сборником очищенной воды (PW) имоечным автоматом для заданного давления

• тест проводится по меньшей мере один раз приповышенном давлении (в 1,5 раза больше, чем рабочеедавление)

Метод:• для проведения тестирования будет использован

наружный калиброванный датчик давления,соединенный с компьютером и регистрирующимприбором

• трубопроводная система нагнетается до давления 9 бар(сжатый азот)

• выключение источника давления и запись значенийдавления в течение 30 минут


CO03-XR-A-SK03 - VAL33_V2_R 153

Критерий приемлемости:• точность наружного измерительного прибора составляет

±20 мбар в тестируемом интервале давления• макс. падение давления - 100 мбар/30 мин.Проведение и результаты:• в ходе тестов давление измерялось практически

непрерывно (каждых 10 секунд)• все критерии приемлемости были выдержаны

Pressure

8900

8920

8940

8960

8980

9000

0 10 20 30

Проверка измерительных приборовПредмет и объем:• подтверждение правильности и точности работы

измерительных приборов в системе• предполагается, что система управления уже прошла

квалификацию, в том числе и калибровку измерительныхприборов и соответствующих контуров

• проверка измерительных приборов для измерениядавления, температуры, объема и электропроводностипроводится во время работы

Метод:• проверка внутренних измерительных приборов

проводится путем сравнения значений, замеренныхнаружными измерительными приборами (на меньше 5значений в рабочем интервале)· для проверки давления, температуры и

электропроводности используется специальнаяпроцедура очистки с применением рабочихинтервалов

· измерение объема проводится самостоятельно• проверка датчика давления

· наружный датчик давления устанавливаетсяпоблизости от внутреннего

· в системе нагнетается давление в рабочеминтервале значений


CO03-XR-A-SK03 - VAL33_V2_R 154

· замеренные значения на обоих приборахсравниваются

• проверка датчика температуры· наружный датчик давления устанавливается

поблизости от внутреннего· система нагревается в рабочем интервале

температур· сравниваются замеренные значения на обоих

датчиках• проверка датчика объема

· резервуар - сборник PW заполняется намаксимальный объем, затем PW постепенновыпускают в транспортный контейнер додостижения минимального объема

· воду в транспортном контейнере взвешивают ипересчитывают на объем

· замеренные значения сравниваются с расчетными• проверка датчика электропроводности

· в текущую PW добавляется выбранный детергент· после выхода на стабильный режим по

электропроводности из трубопровода берут пробу,которую измеряют наружным кондуктометром

· замеренные значения обоих датчиков сравниваютсяКритерий приемлемости:• все внутренние и наружные измерительные приборы

должны быть с действующим сертификатом• давление: ±20 мбар от значения наружного датчика в

измеряемом интервале• температура: ±3°C от значения наружного датчика в

измеряемом интервале• объем: ±1% от расчетного значения в измеряемом

интервале• электропроводность: ±10% от значения наружного

датчика в измеряемом интервалеПроведение и результаты:• проверка давления, температуры и электропроводности

была проведена в рамках процедур• проверка объема была проведена самостоятельно• все критерии приемлемости были выдержаны


CO03-XR-A-SK03 - VAL33_V2_R 155

Pressure

500

1500

2500

3500

4500

5500

6500

0 10 20 30

Temperature

25

35

45

55

65

75

85

0 10 20 30

Volume

0

500

1000

1500

2000

2500

0 500 1000 1500 2000 2500

Conductivi ty

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

0 10 20 30

Подтверждение функциональности системыПредмет и объем:• подтверждение правильного и точного выхода на все

заданные параметры в ходе процесса очистки• подтверждение проводится для 3 специфических

процедур очисткиМетод:• будут задействовано не меньше 3 процедур очистки с

разными значениями параметров температуры, давления,электропроводности, времени

• задание параметров должно учитывать ихпредполагаемые допустимые интервалы в ходе работы сиспользованием метода наихудшего случая

• соблюдение отдельных шагов процедур очистки будетконтролироваться по распечатке из системы управления

• величина температуры и давления будет в ходе процедурочистки измеряться с помощью наружных приборов исравниваться с показаниями системы управления

Критерий приемлемости:• соблюдение всех шагов и параметров для каждой

процедуры очистки


CO03-XR-A-SK03 - VAL33_V2_R 156

• макс. разница показаний по давлению ±20 мбар длякаждой процедуры очистки

• макс. разница показаний по температуре ±3°C для каждойпроцедуры очистки

Проведение и результаты:• была подтверждена функциональность на 3 разных

процедурах очистки• все критерии приемлемости были выдержаны

Pressure

3450

3470

3490

3510

3530

3550

0 10 20 30

Temperature

25

35

45

55

65

75

0 10 20 30

PQ моечного автомата Собственно проведение PQ моечного автоматапроводится после OQ (т.е., после проверки функциональностиоборудования), но часто проводится и одновременно с OQ, а внекоторых случаях можно столкнуться также с объединениемPQ и валидации процесса.

Цель PQ – продемонстрировать, что моечный автоматстандартно работает в допустимых пределах по спецификациии позволяет воспроизводимо проводить эффективные процессыочистки. Для достижения такой цели были предложеныследующие тесты:

• проверка стандартной работы системы• подтверждение эффективности очистки

Проверка стандартной работы системыПредмет и объем:• подтверждение стандартности всех параметров в ходе

процессов очистки• подтверждение воспроизводимости работы системы для

по меньшей мере 3 циклов выбранного процесса очисткиМетод:• будет использован рутинный процесс очистки• все величины будут измеряться с помощью только

внутренних измерительных приборов в системе


CO03-XR-A-SK03 - VAL33_V2_R 157

• соблюдение отдельных шагов процессов очистки будетконтролироваться по распечатке из системы управления

Критерий приемлемости:• соблюдение всех шагов и параметров для каждого цикла

очистки• все циклы очистки без сигналов тревоги и сообщений об

ошибкахПроведение и результаты:• было доказано воспроизводимое соблюдение параметров

3 одинаковых процессов очистки со следующим режимом· грубая очистка с помощью очищенной воды - PW

давление: 3,5 ± 0,02 бартемпература: 30 ± 3 °Cвремя: 5 мин.

· очистка с помощью раствора детергента в PWдавление: 3,5 ± 0,02 бартемпература: 60 ± 3 °Cэлектропроводность: 1800 ± 50 мкСм/смвремя: 15 мин.

· ополаскивание PWдавление: 3,5 ± 0,02 бартемпература: 50 ± 3 °Cвремя: 10 мин.

· сушка азотомдавление: 2,0 ± 0,02 бартемпература: 50 ± 3 °Cвремя: 15 мин.

• все критерии приемлемости были выдержаны

Подтверждение эффективности процесса очисткиПредмет и объем:• подтверждение очистки всех внутренних поверхностей

бинов и бочонков• проверка эффективности процесса очистки для всех типов

“бинов” и бочонковМетод:• на внутреннюю поверхность “бинов” и бочонков

наносится минимально 100 мл 1% раствора флуоресцеина(на поверхности по меньшей мере 1 г субстанции)

• с помощью лампы ультрафиолетового света проводитсявизуальный контроль


CO03-XR-A-SK03 - VAL33_V2_R 158

• каждый тип контейнера очищают с помощью выбранногопроцесса очистки (заданные по спецификации параметрытемпературы, давления, времени)

• с помощью лампы ультрафиолетового света проводитсявизуальный контроль чистоты

• из воды последнего ополаскивания берется пробаКритерий приемлемости:• соблюдение всех шагов и параметров для каждого

процесса очистки• на внутренних поверхностях не должен обнаруживаться

флуоресцеин• должно действовать отношение:

C/CT = C/C0 * V/V0 < 10-3

C концентрация флуоресцеина в водепоследнего ополаскивания

CT теоретическая концентрация флуоресцеина,полученная разбавлением исходнойконцентрации флуоресцеина

C0 концентрация флуоресцеина в наносимомрастворе

V0 объем наносимого раствора флуоресцеинаV общий объем ополаскивающих жидкостей

Проведение и результаты:• после процесса очистки на внутренних поверхностях

“бинов” и бочонков флуоресцеин не обнаружен• все значения концентрации флуоресцеина в жидкости

последнего ополаскивания соответствовали критериямприемлемости, например:· для исходных параметров: C0 = 10-2; V0 = 10-1;

V = 102 - критерий приемлемости составляетC < 10-8

· концентрация, определенная по методу DL,т.е., C < 10-9

В качестве альтернативы можно также провести тестэффективности процесса очистки с раствором рибофлавина(относительно безвредный и труднее очищаемый).

Валидация процессов очисткиПри производстве твердых лекарственных форм часто

используется многофункциональное оборудование, так чтоможет наблюдаться передача контаминации посредствомзагрязненного оборудования от одного продукта к другому. Таккак спецификация на продукты не содержит допустимыелимиты по контаминантам, уделяется повышенное внимание


CO03-XR-A-SK03 - VAL33_V2_R 159

определению допустимых лимитов по чистоте оборудованияи валидации процессов очистки.

Лимиты по чистоте оборудования определяются наосновании рекомендаций авторитетных организаций (PIC,FDA) как максимально количество контаминанта наповерхности оборудования (MAC, maximum allowablecarryover), наличие которого допустимо перед началомпроизводства следующего очередного продукта без угрозы длякачества этого продукта.

Цель валидации процессов очистки – доказать, что в ходетекущего производства принятые допустимые лимиты почистоте оборудования не нарушаются. Собственно валидацияпроцессов очистки обычно представляет собой довольносложную процедуру, в ходе которой для каждого выбранногоконтаминанта следует проанализировать и решить следующиеаспекты:

• лимиты чистоты• анализы• отбор проб• критерии приемлемости• подтверждение чистоты

Ниже по тексту мы остановимся на отдельных аспектахвалидации для следующих контаминантов - API,вспомогательные вещества, детергенты.

Активные вещества (API) API представляют серьезную проблему в связи своздействием на человека и должны быть в первую очередьустранены с поверхности оборудования. В следующем примерене будут приниматься во внимание API, требующие особогоподхода с точки зрения GMP (пенициллины, цефалоспорины,цитостатики и т.п.).

Лимиты чистотыДля установления лимитов чистоты по API используется

критерий, исходящий из минимальной терапевтической дозыAPI в максимальной суточной дозе последующего продукта:

MACAPI = TDAPI . SFi . BSi / LDDi ,

где TDAPI - мин. терапевтическая доза APISFi - коэффициент безопасности последующего

продукта (i)BSi - размер серии последующего продукта (i)LDDi - макс. суточная доза последующего

продукта (i)Для установления лимитов чистоты необходимо сначала

собрать информацию по минимальной терапевтической дозе


CO03-XR-A-SK03 - VAL33_V2_R 160

для каждого API, размерам серий и максимальным суточнымдозам всех выпускаемых продуктов. Так как выпускаемыепродукты относятся к пероральным твердым лекарственнымформам, будут коэффициенты безопасности SFi для всехпродуктов равны 1/1000. В следующей таблице приведеныпримеры MACAPI, рассчитанные для 7 API в 7 продуктах,которые производятся в 3 производственных процессах:

Product/Process API TD

[mg]BS

[pieces]LDD

[pieces]SF*BS/

LDDMACAPI

[mg]1/A acetylsalicylic acid 30 3600

codeine 8 9602/A acetylsalicylic acid 30 1100000 2 688 36003/B paracetamol 250 30000

codeine 8 9604/C API 2,5 2400000 15 160 3005/A acetylsalicylic acid 30 3600

coffeine 50 60006/B salicylamid 300 2400000 5 480 360007/C rutine 5 1200000 10 120 600

1250000 4 313

2300000 2 1150

1800000 8 225

Для расчета MACAPI было использовано минимальноезначение произведения SFi . BSi / LDDi =120. Для валидациипроцессов очистки обычно выбирается наихудший продукт извыпускаемых продуктов согласно следующим критериям:

• наиболее сильнодействующий продукт (мин. MACAPI)• самый трудно растворимый продукт• самый трудно очищаемый продукт• новый продукт

В данном случае был для валидации процессов очисткивыбран продукт с минимальным значением MACAPI = 300 мг,т.е., таблетки без пленочного покрытия, содержащие API.Выбранная API может, однако, находиться на внутреннихповерхностях всех задействованных единиц оборудования. Дляопределения MACAPI на каждой единице оборудованиянеобходимо знать их площади и пересчитать общее значениеMACAPI на отдельные единицы оборудования соразмерновеличине их площади, т.е..:


CO03-XR-A-SK03 - VAL33_V2_R 161

EquipmentArea [m2]

Rel. Area [%]

MACAPI

[mg]Granulator 9,50 12,3 37,0Fluid Bed 25,00 32,5 97,4Tablet Press 1,50 1,9 5,8Blister Filler 1,50 1,9 5,8Containers (5 bins) 36,00 46,8 140,3Piping 3,50 4,5 13,6Total 77,00 100,0 300,0

Расчет MACAPI для отдельных единиц оборудованиявыполнен на основании предположения о равномерномраспределении загрязнения на внутренних поверхностяхоборудования. Подобное предположение представляет собойнаихудший случай для оценки чистоты оборудования. Потомучто если при неравномерном загрязнении окажется, что всепробы (особенно те, которые содержат максимум загрязнений)выдерживают строгий лимит, рассчитанный для однородногораспределения загрязнения, то можно считать оборудованиедостаточно чистым.

Следующий текст будет посвящен только очистке “бинов”,для которых было рассчитано значение MACAPI = 28 мг дляодного “бина”.

АнализыДля анализов выбранного контаминанта можно

использовать неспецифические методы (например, TOC),однако такие методы не всегда подходят из-за наличия и другихвеществ (вспомогательных веществ, детергентов) наповерхностях оборудования, а также в связи с введениемстрогих лимитов по API на основании терапевтическогодействия последних. Поэтому обычно для анализа APIприменяются специфические методы, главным образом HPLC.

В данном случае анализы API проводились с помощьювалидированного метода HPLC при соблюдении следующихусловий:

• приготовление пробы· проба растворяется в подвижной фазе· если концентрация API выходит за

валидированный интервал, проба разбавляетсядобавлением подвижной фазы, а анализ повторяется

• приготовление стандарта· раствор стандарта API с концентрацией 1,5 PPM

приготовляется путем ее растворения в подвижнойфазе

• аналитический метод


CO03-XR-A-SK03 - VAL33_V2_R 162

· перед каждым анализом группы образцовпроводится тест возможностей системы - SST

· собственно анализ проводится в соответствии синструкциями (СОП)

• валидация метода· правильность: <92 %; 107 %>· точность: < 7 %· предел количественной оценки: 0,3 PPM· линейность: коэффициент корреляции > 0,995· интервал: <0,3 PPM; 5 PPM>

Отбор пробДля подтверждения чистоты “бина” будет задействован

следующий порядок отбора проб:

• ополаскивающие жидкости· проба (500 мл жидкости) берется из выпускного

вентиля за моечным автоматом в ходе процессаочистки и в конце его

· емкость для хранения проб (чистые бутылки спробкой) маркируют, помещают на хранение вхолодильную камеру, а затем пробы одновременнопоступают на анализ

· приготовление пробы (10-ти кратное разбавление)- к 100 мл пробы добавляют несколько капель

аммиака так, что результирующее значение pHнаходилось в интервале 8,0 - 9,5

- пробу вводят в адсорбционную колонку C18 ипропускают через нее

- API, адсорбированный в колонке,промывается 20 мл очищенной воды - PW

- элюция API из адсорбционной колонкипроводится с помощью 10 мл подвижнойфазы

· перед валидацией процессов очистки проводитсяизучение открываемости (извлечения) метода- на пластинку из такого же материала, как

оборудование, наносят известное количествоAPI, которое на пластинке засыхает

- пластинку погружают в очищенную воду- PWна время продолжительности процессаочистки, после чего проводят анализ пробы

- recovery (открываемость, извлечение) R =обнаруженное количество /нанесенноеколичество


CO03-XR-A-SK03 - VAL33_V2_R 163

- анализ повторяют не меньше 6 раз- окончательное значение извлечения R = 0,5

рассчитывают как нижний контрольныйпредел (LCL)

• смывы· проводится визуальный контроль внутренней

поверхности “бина” и определяются точки отборасмывов

· отбор смывов проводится с площади 25 см2 (т.е.,квадрата со сторонами 5x5 см) с помощью тампоновиз полиуретана, которые смачивают в 5 млподвижной фазы для HPLC

· отобранные пробы маркируют, помещают нахранение в холодильную камеру, а затем пробыодновременно поступают на анализ


оборудование, наносят известное количествоAPI, которое на пластинке засыхает

- с пластинки берут пробу методом смыва также, как с оборудования, и проводят анализпробы


- анализ повторяют 10 раз- окончательное значение извлечения R = 0,8


Смыв Но. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

API 92,3 89,4 87,9 85,2 92,5 89,5 89,0 85,8 86,0 87,4

Box-and-Whisker Plot

Obsah

API

80 85 90 95 100

Box-and-Whisker Plot

Obsah

API

80 85 90 95 100

Критерии приемлемостиКритерии приемлемости для максимально допустимой

концентрации API в ополаскивающих жидкостях и в смывахимеют следующие значения:

• ополаскивающие жидкости· логарифм концентрации API должен уменьшаться с

увеличением объема ополаскивающих жидкостей· макс. концентрация API в пробе, взятой из жидкости

последнего ополаскивания (при объеме моющихжидкостей 100 литров):


CO03-XR-A-SK03 - VAL33_V2_R 164

CAPI = MACAPI * R * ASample/ATotal * FConc/VSample= 28 * 0,5 * 7,2/7,2 * 10/100 = 1,4 [PPM]

• визуальная чистота внутренних поверхностей• смывы

· макс. концентрация API в пробе, полученнойметодом смыва:CAPI = MACAPI * R * ASample/ATotal * FConc/VSample

= 28 * 0,8 * 0,0025/7,2 * 1/0,005 = 1,6 [PPM]· все смывы должны выдерживать критерии

приемлемости· если один смыв будет неудовлетворительным,

однако, не больше, чем 3xCAPI, повторяют отборпробы методом смыва с двух других подобныхучастков на оборудовании, а результаты должнысоответствовать критериям приемлемости

· в случае если неудовлетворительные результатыпокажут больше, чем один смыв, процесс очисткиповторяют и проводят новый отбор проб методомсмыва

Подтверждение чистотыВалидация процесса очистки “бинов” была проведена по

трем циклам автоматического процесса очистки, который былпроверен в рамках PQ. “Бины” были загрязнены во всех случаяхпосле процесса производства выбранного продукта.Демонстрация эффективности процесса очистки иподтверждение чистоты “бинов” было выполнено следующимобразом:

• в ходе процесса очистки· проводился отбор проб методом ополаскивания· в пробах определяли концентрацию API· были построены графики зависимости log C ~ V· все графики подтвердили эффективность процесса

очистки

log C

-1,00

0,00

1,00

2,00

3,00

0 50 100 150 200 250 300


CO03-XR-A-SK03 - VAL33_V2_R 165

• после очистки· в пробе из жидкости последнего ополаскивания для

каждого “бина” определялась концентрация API,которая во всех случаях была ниже пределаобнаружения аналитического метода (< 0,1 PPM),т.е., был выдержан критерий приемлемости C < 1,4PPM

· проводился визуальный контроль внутреннихповерхностей “бинов” и определялись участки дляпрямого отбора пробы с поверхности (метод смыва)

· из каждого “бина“ было отобрано 5 проб смывов, вкоторых установленные значения концентрации API- во всех случаях выдержали критерий

приемлемости C < 1,6 PPM- показали приемлемое рассеяние

Вспомогательные вещества Вспомогательные вещества не представляют серьезнуюпроблему для человека, исходя из их воздействия, но тем неменее их также следует удалить с поверхностей оборудования.

Пределы по чистотеДля определения пределов по чистоте для

вспомогательных веществ используется критерий макс. 10 PPMв последующем продукте, т.е.,: MAC10 PPM = 10. BSi, где BSi –размер серии последующего продукта (i). Для выбранногопримера в приведенной ниже таблице приведены примерыMAC10 PPM, рассчитанные для 7 продуктов:

Product/Process BS [kg]

1/A 6902/A 5503/B 7204/C 4805/A 5006/B 7207/C 360 3600

MAC10 PPM

[mg]690055007200480050007200

Для определения пределов по чистоте длявспомогательных веществ использовано наименьшее значениеиз всех рассчитанных, т.е., MAC10 PPM = 3600 мг, которое былотакже пересчитано по отдельным единицам оборудования взависимости от их площадей:


CO03-XR-A-SK03 - VAL33_V2_R 166

EquipmentArea [m2]

Rel. Area [%]

MAC10 PPM

[mg]Granulator 9,50 12,3 444Fluid Bed 25,00 32,5 1169Tablet Press 1,50 1,9 70Blister Filler 1,50 1,9 70Containers (5 bins) 36,00 46,8 1683Piping 3,50 4,5 164Total 77,00 100,0 3600

Расчет MAC10 PPM для отдельных единиц оборудованиябыл опять выполнен на основании предпосылки равномерногораспределения загрязнения по всей системе. Ниже по текстубудет рассмотрен только процесс очистки “бинов”, для которыхрассчитано значение MAC10 PPM = 337 мг в одном “бине”.

АнализыДля анализа контаминантов вспомогательных веществ

обычно используются неспецифические методы (например,Общий органический углерод - TOC). В данном примереанализы проводились с помощью валидированного методаопределения TOC при следующих условиях:

• приготовление пробы· проба растворялась в воде для проведения анализа

на TOC· в случае если концентрация TOC выходила за рамки

валидированнного интервала, пробу разбавляли иповторяли анализ

• приготовление стандарта· растворы стандартов сахарозы и 1,4-бензохинона с

концентрацией 0,5 PPM были приготовлены в TOCводе

• аналитический метод· перед каждым анализом группы проб проводится

тест возможностей системы - SST· собственно анализ проводится в соответствии с

документацией (СОП)• валидация метода

· зависимость концентрации: CTOC = 1,5 * CПлацебо

· правильность: <90 %; 100 %>· точность: < 10 %· предел количественной оценки: 0,2 PPM· линейность: коэффициент корреляции > 0,99· интервал: <0,2 PPM; 2 PPM>


CO03-XR-A-SK03 - VAL33_V2_R 167







поверхности “бина” и определяются участки отборасмывов

· отбор смывов проводится с площади 25 см2 (т.е.,квадрата со сторонами 5x5 см) с помощью тампонов“Texwipe”, которые смачивают в 10 мл ТОС воды



оборудование, наносят известное количествоплацебо, которое на пластинке засыхает

- с пластинки берут пробу методом смыва также, как с оборудования, и проводят анализпробы


- анализ повторяют 6 раз- окончательное значение извлечения R = 0,6



концентрации вспомогательных веществ в ополаскивающихжидкостях и в смывах имеют следующие значения:

• ополаскивающие жидкости· макс. концентрация вспомогательных веществ в

пробе из жидкости последнего ополаскивания (приобъеме моющих жидкостей 100 литров):


CO03-XR-A-SK03 - VAL33_V2_R 168

CTOC = 1,5 * MAC10 PPM * R * ASample/ATotal * FConc/VSample= 1,5 * 337 * 0,6 * 7,2/7,2 * 1/100 = 3 [PPM]

· так как заданная концентрация выходит за пределыпо очищенной воде - PW, в качестве критерияприемлемости задействовано значение 0,5 [PPM]


· макс. концентрация TOC в пробе из смыва:CTOC= 1,5 * MAC10 PPM * R * ASample/ATotal * FConc/VSample = 1,5 * 337 * 0,6 * 0,0025/7,2 * 1/0,01 = 10 [PPM]

· все смывы должны выдерживать критерийприемлемости

Подтверждение чистотыВалидация процессов очистки проводилась

одновременно с подтверждением чистоты по API послепроизводства выбранного продукта. Демонстрацияэффективности процесса очистки и подтверждение чистоты“бинов” было проведено следующим порядком:

• пробы жидкости последнего ополаскивания для каждого“бина” во всех случаях выдержали критерийприемлемости для PW, т.е., TOC < 0,5 PPM

• был проведен визуальный контроль внутреннихповерхностей “бинов” и установлены участки для отборапробы методом смыва

• из каждого “бина” было отобрано методом смыва по 5проб, в которых во всех случаях была концентрацияTOC < 2 PPM, что означает соблюдение критерияприемлемости

Детергенты Детергенты из-за токсичного действия могутпредставлять серьезную проблему, поэтому необходимо удалитьих остатки с поверхности оборудования.

Пределы по чистотеДля определения пределов по чистоте для используемого

детергента задействован критерий, исходящий из мин.токсичной дозы в последующем продукте:

MACDe = ADIDet * B/R = 0,014 * 360000 / 3,2 = 7875 мг = NOELDet*AAW*SF* B/R = LD50Det* EF*AAW*SF*B/R

NOELDet действующий уровень не обнаруженLD50Det смертельная доза для 50% популяции животных

(2000 мг/кг)EF эмпирический фактор (0,0005)


CO03-XR-A-SK03 - VAL33_V2_R 169

ADIDet приемлемая суточная доза (0,014 мг)AAW средняя масса взрослого индивида (70 кг)SF коэффициент безопасности (0,001)B наименьшая серия произвольного последующего

продукта (360 кг)R максимальная суточная доза произвольного

продукта (3,2 г)

EquipmentArea [m2]

Rel. Area [%]

MACDet [mg]

Granulator 9,50 12,3 972Fluid Bed 25,00 32,5 2557Tablet Press 1,50 1,9 153Blister Filler 1,50 1,9 153Containers (5 bins) 36,00 46,8 3682Piping 3,50 4,5 358Total 77,00 100,0 7875

Расчет MACDet для отдельных единиц оборудования былопять выполнен на основании предпосылки равномерногораспределения загрязнения по всей системе. Ниже по текстубудет рассмотрен только процесс очистки “бинов”, для которыхрассчитано значение MAC10 PPM = 736 мг в одном “бине”.

АнализыДля анализа контаминантов детергентов обычно

используются неспецифические методы (например, TOC,электропроводность). В нашем примере проводились анализыпутем измерения электропроводности при следующих условиях:

• приготовление пробы· проба растворялась в WFI

• приготовление стандарта· использованы растворы стандартов USP

(5 - 50 мкСм/см)• аналитический метод

· перед каждым анализом группы проб проводитсякалибровка

· собственно анализ проводится в соответствии сдокументацией (СОП)

• валидация метода· отношение концентраций: Cond. = 0,5 * CDet

· правильность: <95 %; 105 %>· точность: < 5 %· предел количественной оценки: 1 мкСм/см


CO03-XR-A-SK03 - VAL33_V2_R 170

· линейность: коэффициент корреляции > 0,995· интервал: <5 мкСм/см; 50 мкСм/см>







поверхности “бина” и определяются участки отборасмывов

· отбор смывов проводится с площади 25 см2 (т.е.,квадрата со сторонами 5x5 см) с помощью тампонов“Texwipe”, которые смачивают в 10 мл WFI



концентрации детергентов в ополаскивающих жидкостях и всмывах имеют следующие значения:

• ополаскивающие жидкости· макс. концентрация детергента в пробе из жидкости

последнего ополаскивания (при объеме моющихжидкостей 100 литров):Cond.= 0,5 * MACDet * R * ASample/ATotal * FConc/VSample

= 0,5 * 736 * 1 * 7,2/7,2 * 1/100 = 3,7 [мкСм/см]· так как заданная концентрация выходит за пределы

по очищенной воде - PW, в качестве критерияприемлемости задействовано значение4,3 [мкСм/см]


· макс. концентрация детергента в пробе, полученнойметодом смыва:Cond.= 0,5 * MACDet * R * ASample/ATotal * FConc/VSample= 0,5 * 736 * 1 * 0,0025/7,2 * 1/0,01 = 12 [мкСм/см]


CO03-XR-A-SK03 - VAL33_V2_R 171

· все смывы должны выдерживать критерийприемлемости

Подтверждение чистотыВалидация процессов очистки проводилась

одновременно с подтверждением чистоты повспомогательным веществам после производства выбранногопродукта. Демонстрация эффективности процесса очистки иподтверждение чистоты “бинов” было проведено следующимпорядком:

• пробы жидкости последнего ополаскивания для каждого“бина” во всех случаях выдержали критерийприемлемости для PW, т.е., Cond. < 4,3 мкСм/см

• был проведен визуальный контроль внутреннихповерхностей “бинов” и установлены участки для отборапробы методом смыва

• из каждого “бина” было отобрано методом смыва по 5проб, в которых во всех случаях были Cond. < 4,3 мкСм/см и выдержали критерий приемлемости

Заключение Целью настоящей лекции был о приведениепрактического примера для проведения OQ и PQ системыочистки контейнеров и валидации процесса очистки. Примерыне были описаны как исчерпывающее перечисление всехдеталей, но скорее представили концептуальный подход кпроведению работ по валидации, а слушатели могут, исходя изсобственных потребностей, изменить приведенные методылибо поступать совершенно иначе.

© G. M. Project Д-р Зденек Павелек

Лекция XI. Ретроспективная валидация производства ТЛФ

CO03-XR-A-SK03 - VAL27_R 172

XI. Ретроспективная валидацияпроизводства ТЛФ

Введение FDA опубликовала в 1987 году „Guideline on GeneralPrinciples of Process Validation“ (Руководство по общимпринципам валидации процесса), которое в течение многих летбыло основной инструкцией по проведению валидации.

Ретроспективная валидация определена в даннойпубликации как валидация процесса производства продукта,который был отправлен в реализацию, основанная насобранных данных о производстве и контроле серий.

Речь идет об общем методе для процессов, которые ужеиспользуются на производстве, но в начале не быливалидированы. Ретроспективную валидацию можно проводитьпри соблюдении следующих требований:

q производственный процесс работает, а историяпроизводства и контроля каждой серии последовательноотражается в документах (лабораторные отчеты,протоколы производства серии, информация отизмерительных приборов, как, например, графикитемпературы)

q параметры процесса, а также результаты тестов и контролябыли получены не меньше, чем для двадцати идущихподряд серий (не допускается проводить специальнуюподборку серий или информации по ним),

q процесс контролировался, т.е., были выполнены всенеобходимые контрольные операции адекватнойэффективности, а тестирование готовой продукциипоказало удовлетворительные результаты,

q процесс неизменно проводился в том же цехе(оборудование, оснастка и вспомогательные системы неменялись) при неизменных контрольных операциях,

q измерительные приборы и приспособления длятестирования были калиброваны и привязаны кофициальным эталонам и стандартам,

q аналитические методы были валидированы.

Обзор результатов физических, химических имикробиологических анализов можно без проблем представитькак схему мониторинга. Графическое изображение этихрезультатов дает возможность легко представить стандартностьпроцесса или идентификацию тенденций, которыепроявляются в подконтрольном процессе. Для ретроспективнойвалидации выгодно использовать методы „statistical processcontrol – статистического контроля процессов“ (SPC), которыеслужат для обнаружения проблем в процессе и экономиивремени при установлении причин последних. К главным


CO03-XR-A-SK03 - VAL27_R 173

инструментам, которые используются при решениипроблематики стандартности процесса, относятся:

m математическая статистикаm однородные (регулярные) графыm индексы возможностей процессаm анализ рассеянийm многофакторный анализ

Необходимо, однако, осознавать, что главным условиемдля проведения ретроспективной валидации является в первуюочередь четкое ведение документации (протоколов) озавершенных процессах. Ретроспективная валидация –мощный инструмент для доказательства факта, что процесснаходится под контролем, но при этом она непосредственнозависит от соблюдения рабочих процедур и внутреннейкультуры фирмы.

Пример из практики На фирме “G.M.Pharma” в течение ряда лет выпускаюттвердые лекарственные формы (40 наименований таблеток, 15наименований капсул) в одной многонаправленнойпроизводственной единице. Руководство фирмы принялорешение реконструировать производственную единицу, и вэтой связи все новые единицы оборудования пройдутаттестацию, а процессы - валидацию.

В связи с тем, что новая производственная единица будетпрактически предназначена для проведения неизмененныхпроцессов производства, начальник данного цеха предложилоригинальный метод проведения валидации:

m провести ретроспективную валидацию действующегопроизводства

m после реконструкции выполнить IQ и OQ по всемединицам оборудования и системам

m провести ретроспективную PQ только для тех процессов,которые изменились по сравнению с первоначальнойтехнологией либо для совершенно новых процессов

Руководство фирмы утвердило такой порядок проведениявалидации, поскольку он экономит время и средства и, кромепрочего, предоставляет возможность достаточно подготовитьперсонал.

Для проведения ретроспективной валидации былопринято решение валидировать все наименования продукции.Для валидации будут взяты результаты по сериям, выпущеннымв течение последнего года. Если же число серий не будет больше20 для отдельного наименования продукции, то будутиспользованы и более старые серии таким образом, чтобычисло серий, проходящих валидацию, во всех случаях было неменьше 20. Будут рассмотрены все серии в той очередности, в


CO03-XR-A-SK03 - VAL27_R 174

которой они были изготовлены. От принятого метода пришлосьотказаться только по 8 наименованиям, так как общее числоизготовленных серий за 5 лет не было выше 20, а более стараядокументация не могла быть принята как достаточная дляпроведения ретроспективной валидации.

Ниже по тексту будет рассмотрен один из возможныхметодов проведения ретроспективной валидации для одногонаименования продукции. Поскольку описание всех работ повалидации и полученных результатов выходит за рамкинастоящей лекции, в тексте будут приведены только такиепримеры, которые дают возможность получить достаточноепредставление об использованных методах.

A. Валидационный протокол Этот документ был подготовлен в качестве плана работ,которые будут выполнены в рамках ретроспективнойвалидации.

Содержание валидационного протоколаI. Цель и объем валидацииII. Валидационная группаIII. Описание процесса

l среда и оборудованиеl технологические операцииl контрольные операции (IPC, QC)

IV. Критические шаги и параметрыl оборудованиеl технологические операцииl контрольные операции (IPC, QC)

V. Статистические методы обработки результатовVI. Критерии приемлемости

l оборудованиеl технологические операцииl контрольные операции (IPC, QC)

VII. График работ по валидацииVIII. Форма ведения документации

Настоящий валидационный протокол не включаетпроцессы очистки отдельных единиц оборудования. Несмотряна то, что очистка оборудования проводилась, контрольрезультатов процедуры проводился только визуально.

Ниже по тексту рассматриваются отдельные разделывалидационного протокола в таком объеме, который даетвозможность понять их значение и масштаб для данногопримера производства одного наименования таблеток нафирме “G.M.Pharma”.

I. Цель и объем валидации Ретроспективная валидация будет проводиться попроизводству таблеток, которое проходит на многоцелевомоборудовании.


CO03-XR-A-SK03 - VAL27_R 175

Цель ретроспективной валидации таблеток –демонстрация того, что:

l производство в данном цехе проходит всоответствии с действующей документацией

l в ходе процесса производства последовательнодостигаются параметры по спецификации:§ на оборудование§ на технологические операции§ на исходные материалы и готовую продукцию

l регистрационная документация по производствусерии комплектная и правильная

l все отклонения были расследованы и обоснованы

Объем ретроспективной валидации обусловлен оценкой:

l протоколов производства серии для годового объемапродукции (т.е., 30 серий)

l надежности технологического оборудованияl критических параметров процесса и выхода готовой

продукции на каждой ступени технологическогопроцесса

l результатов контроля (IPC, QC)l всех изменений и отклонений

II. Валидационная группа Для проведения ретроспективной валидации быласоздана валидационная группа в составе:

q технолог производства (VT)q технолог, выполняющий межоперационный

контроль IPC (CT)q аналитик отдела QC (S, статистик)

III. Описание процесса

a) Среда и оборудование Технологический процесс проходил только внеклассифицированной среде (т.е. , без фильтрации испециальной подготовки воздуха). Для операций с сыпучимматериалом специальные пылесосы не использовались.

В приложении представлена простая технологическаясхема отдельных единиц оборудования.

Кроме технологического оборудования былазадействована система подготовки так называемой очищеннойводы (ниже по тексту - PW) и энергоносители для производства.В ходе процесса производства проводились регулярныепроверки только по качеству PW.


CO03-XR-A-SK03 - VAL27_R 176

b) Производственные операцииТехнологический процесс представлен на схеме (см.

приложение). Описание отдельных операций приводится нижепо тексту (подробное описание приведено в технологическомрегламенте). Если по отдельным параметра, отсутствуютдопустимые пределы, то предполагается, что их значения неотклоняются от значения по спецификации больше, чем на±10%.

Влажная грануляцияНа этом шаге к смеси исходных материалов(действующего вещества-API и вспомогательных веществ)добавляется раствор увлажнителя или вода. Окончаниепроцесса грануляции определяет оператор визуально.Скорость вращения смесителя и дробилки задается какфиксированное значение, которое в ходе процесса неменяется. Время грануляции записывается в протоколпроизводства серии. По окончании процесса грануляциисмесь просеивается через сито , которое остаетсянеизменным для всех операций.

СушкаСушка гранулята проходит в сушилке с псевдоожиженнымслоем в течение 4-5 часов. Температура сушкирегулируется в диапазоне 40-50°C. Поток воздуха нерегулируется, но устанавливается на необходимоезначение. Окончательное содержание влаги (потеря отсушки) должно находиться в интервале 1,5 - 2,5 %.

Сухое просеиваниеПросеивание проводится через одни и те же сита сзаданной фиксированной скоростью.

Смешивание (гомогенизация)Опудриватели смешиваются с гранулятом прификсированной скорости вращения гомогенизатора.Время смешивания должно составлять 30 - 40 минут. Поокончании процесса гомогенизации определяетсяоднородность состава и потеря от сушки.

ТаблетированиеПосле гомогенизации следует процесс таблетирования.Параметры скорости таблетирования и давление(предварительное усилие прессования, усилиепрессования) задаются в соответствии с рабочимиинструкциями как фиксированные значения, которые входе процесса не меняются.Для оценки качества таблеток в ходе прессованияпроводится текущий контроль на отдельных образцахтаблеток (один раз в ходе таблетирования на однородность


CO03-XR-A-SK03 - VAL27_R 177

содержания, истираемость и распадаемость, не меньше,чем три раза вес, размеры и прочность).

Упаковка в блистерыПосле проведения межоперационного контроля следуетоперация упаковки таблеток в блистеры (в рабочихинструкциях приводится предел макс. в течение 2 дней).Для упаковки в блистеры параметры температуры искорости задаются как фиксированные. В ходе процессаупаковки в блистеры проводится 100% контроль по весу,визуальный контроль (форма, нанесение печати) иконтроль герметичности.

Упаковка в пачкиОперация упаковки в пачки следует непосредственнопосле упаковки в блистеры. Контроль упаковкивыполняется только визуально за исключением веса,который контролируется опять 100%. По окончаниипроцесса упаковки проводится отбор пробы готовойпродукции на выходной контроль.

c) Операции контроля (IPC, QC)Проводится контроль всех исходных материалов, качество

которых сравнивается с соответствующими спецификациями.В ходе отдельных технологических операций проводится

текущий межоперационный контроль (IPC) выпускаемойпродукции. Масштаб такого контроля всегда приводится всоответствующей рабочей инструкции либо в спецификациина полупродукт, которые утверждает отдел QC.Межоперационный контроль проводят на месте сотрудникипроизводственного участка. В ходе процесса производстватаблеток проводится межоперационный контроль-IPC пошагам, которые приведены в схеме технологического процесса(см. приложение).

IPC: 1 потеря от сушки2 однородность содержания3 вес4 размер5 прочность6 истираемость7 распадаемость8 герметичность9 упаковка10 визуальный контроль

Выходной контроль проводится в лабораториях отдела QCсотрудниками отдела QC на отобранных образцах изокончательной упаковки. Масштаб такого контроля обусловленспецификацией. К нему относятся:


CO03-XR-A-SK03 - VAL27_R 178

QC: 1 физико-химические параметры2 упаковка3 микробиологические параметры

IV. Критические шаги и параметры

q Критические единицы оборудования – это установки,которые задействованы в критическом шаге процесса, илиже регулируют либо измеряют критические параметрыпроцесса или продукта.

q Критический шаг процесса – это такой шаг в процессе,сбой в ходе которого приводит к необратимымпоследствиям, а производимая продукция вероятно небудет соответствовать спецификации. Шаг может бытькритическим с точки зрения физических, химических илибиологических продукта, либо с позиции физической илибиологической контаминации.

q Критический параметр процесса – это такой параметрпроцесса, который непосредственно влияет нахарактеристики продукции в ходе критического шага илипосле него и подлежит идентификации и регулированию.

q Критический параметр продукта – это такой параметр,несоблюдение которого может привести к отбраковкеготовой продукции.

a) Оборудование Так как речь идет о производстве нестерильногопрепарата (таблеток), качество среды не считалось критическим.

Для оборудования было в первую очередь критическимправильное задание измеряемых параметров процесса (T, Р, ит.п.), которые затем будут отнесены к критическим. Поэтому всеизмерительные приборы, которые служат для регулированияили контроля критических параметров, также считаютсякритическими.

b) Производственные операцииК критическим шагам и параметрам были отнесены

следующие шаги и параметры процесса производства таблеток:

влажная грануляцияl времяl скорость

сушкаl времяl температура

сухое просеиваниеl скорость

смешиваниеl времяl скорость смешивания


CO03-XR-A-SK03 - VAL27_R 179

таблетированиеl давление прессованияl скорость таблетирования

упаковка в блистерыl температура формованияl температура термосклеиванияl скорость упаковки в блистерыl контроль веса

упаковкаl контроль веса

Параметры процесса, которые специфицированы вперечисленных критических шагах, были затем разделены сучетом их влияния на выполнение данной процедурыследующим образом:

Параметр качественный количественныйкритический QLc QNcнекритический QLn QNn

В рамках ретроспективной валидации рассматривалисьтолько критические параметры процесса. Примерыклассификации параметров в критических шагах процессапроизводства приведены в приложении.

c) Процедуры контроля (IPC, QC)К критическим параметрам для контроля исходных

сырьевых материалов относятся все параметры поспецификации.

Критические параметры для межоперационного контроля- IPC приведены также в соответствующих рабочих инструкцияхи в спецификациях на полупродукт. Их обзор приведен вприложении. Кроме того, к критическим параметрам относятсяи выходы готовой продукции по каждому шагупроизводственного процесса.

Критические параметры готовой продукции приведеныв спецификации на нее.

V. Статистические методы обработки и оценки результатовВ настоящем разделе приведены методы, которые будут

использованы в рамках ретроспективной валидации.

Сравнение со спецификацией (S)Метод используется для качественных параметров. Он

исходит из простого сравнения фактических (записанных)значений со значениями по спецификации, которое приведенов инструкции по определенному шагу процесса производства.Для подконтрольного параметра наконец рассчитываетсясоотношение числа удовлетворительных значений и общегочисла значений (в %) следующим образом:


CO03-XR-A-SK03 - VAL27_R 180

Число удовлетворительных значенийP = ________________________________ * 100 [ % ]

Общее число значений

Однородный (регулярный) граф (RG)Однородный (регулярный) граф строится для

количественных параметров. Подконтрольные параметрыможно записывать как индивидуальные значения (Xi) либо какмногократные значения <Xi1, Xim>.

a) Индивидуальные значения

общее среднее значение подконтрольного параметра (Centerline– средняя линия)

Centerline = Σi Xi / n

среднее арифметическое абсолютных индивидуальных размаховдвух идущих подряд значений

MR(2) = Σi | Xi - Xi-1 | / (n-1)

оценка стандартного отклонения процесса

σ = MR(2) / d2

где: Xi i-тое значение параметра Xn количество значений параметра Xd2 табличное значение (1,13)

Контрольные пределыВерхний контрольный предел подконтрольного параметра

(UCL, Upper Control Limit)

UCL = Centerline + 3 . σ

Нижний контрольный предел подконтрольного параметра (LCL,Lower Control Limit)

LCL = Centerline - 3 . σ

Уровень действияВерхний и нижний уровни действия для подконтрольного

параметра

уровни действия = Centerline ± 2 . σ

Уровни тревогиВерхний и нижний уровни тревоги для подконтрольного

параметра

уровни тревоги = Centerline ± 1 . σ

b) Многократные значенияиндивидуальное среднее значение подконтрольного параметра

φ i


CO03-XR-A-SK03 - VAL27_R 181

φ i = Σj Xij / m

общее среднее значение подконтрольного параметра (Centerline)

Centerline = Σi φi / n

размах многократных значений

Ri = Xi,max - Xi, min

общий средний размах

R = Σi Ri / n

оценка стандартного отклонения процесса

σ = R / d2

где: n количество многократныхзначений

d2 табличное значение

Контрольные пределыверхний контрольный предел подконтрольного параметра

(UCL, Upper Control Limit)

UCL = Centerline + 3 . σ / √m

нижний контрольный предел подконтрольного параметра (LCL,Lower Control Limit)

LCL = Centerline - 3 . σ / √m

Уровни действияверхний и нижний уровни действия подконтрольного

параметра

уровни действия = Centerline ± 2 . σ / √m

Уровни тревогиверхний и нижний уровни тревоги подконтрольного параметра

уровни тревоги = Centerline ± 1 . σ / √m

Однородный (регулярный) граф строится путем нанесенияиндивидуальных или средних значений подконтрольногопараметра в зависимости от серии (или числа повторений). Награф затем наносятся прямые по средним значениям - Centerline,UCL и LCL (представляют доверительную вероятность для >99,7 % всех значений), уровни действия (представляютдоверительную вероятность для > 95,7 % всех значений) илитакже и уровни тревоги.

95 % доверительный интервал (CI)Такой интервал рассчитывается для количественных

параметров. Для расчета используются во всех случаях среднеезначение (φ), рассчитанное для подконтрольного параметра (X)


CO03-XR-A-SK03 - VAL27_R 182

и стандартное отклонение среднего значения. Доверительныйинтервал CI индивидуальных значений этого параметрарассчитывают затем по зависимостям:

среднее значение подконтрольного параметра (φ)φ = Σi Xi / n

95 % доверительный интервал индивидуальных значений

CI = φ ± tn-1,α/2 [ Σi (Xi - φ )2 / n (n - 1) ]1/2

где: Xi i-тое значение параметра Xn количество значений параметра Xtn-1,α/2 табличное значение распределения

Стьюдента

Индекс возможностей процесса (CPK)Индекс возможностей процесса рассчитывают для

количественных параметров по спецификации с помощьюследующего метода:

среднее значение подконтрольного параметра (φ)

φ = Σi Xi / n

стандартное отклонение значений подконтрольного параметра(S)

SD = [ Σi (Xi - φ )2 / (n - 1) ]1/2

верхний индекс возможностей

CPK(upper) = ( USL - φ ) / 3 . SD

нижний индекс возможностей

CPK(lower) = ( φ - LSL ) / 3 . SD

где: USL верхний допустимый пределподконтрольного параметра поспецификации (Upper Specification Limit)

LSL нижний допустимый пределподконтрольного параметра поспецификации (Lower Specification Limit)

Индекс возможностей процесса определяется как минимальноезначение:

CPK = min [ CPK(lower), CPK(upper) ]

Обработка результатов измеренийВсе статистические расчеты будут выполняться с помощью

программы Statgraphics Plus (for Windows, v. 3).


CO03-XR-A-SK03 - VAL27_R 183

VI. Критерии приемлемости

a) Оборудование l все измерительные приборы для измерения ирегулирования критических параметров процесса должныбыть калиброваны

l любые изменения по оборудованию подлежатутверждению, а отклонения – расследованию иутверждению

b) Производственные операцииДля обработки результатов по критическим параметрам

процесса были приняты следующие критерии приемлемости:

качественные параметры процесса (QLc)l должны соответствовать спецификации не меньше, чем

в 90 % случаев (P > 90 %)l все отклонения должны быть надлежащим образом


количественные параметры процесса (QNc)l контрольные пределы однородного (регулярного) графа

должны соответствовать спецификацииl однородные (регулярные) графы для индивидуальных

значений без значимых тенденцийl все отклонения должны быть надлежащим образом


c) Операции контроля (IPC, QC)Исходные материалыl все исходные материалы должны соответствовать

спецификацииl все отклонения должны быть надлежащим образом


Полупродуктыl все качественные параметры должны соответствовать

спецификации не меньше, чем в 90 % случаев (P > 90 %)l контрольные пределы однородного (регулярного) графа

должны соответствовать спецификацииl однородные (регулярные) графы для индивидуальных

значений без значимых тенденцийl CI (доверительные интервалы) должны соответствовать

спецификацииl все отклонения должны быть надлежащим образом


Готовая продукцияl все качественные параметры должны соответствовать

спецификацииl CPK ≥ 1,33 для количественных параметров


CO03-XR-A-SK03 - VAL27_R 184

l однородные (регулярные) графы для индивидуальныхзначений без значимых тенденций

l все отклонения должны быть надлежащим образомрасследованы

Процесс можно считать валидированным, если будутвыдержаны все приведенные выше критерии приемлемости.

VII. График По приведенному объему ретроспективной валидациибыл составлен следующий график, т.е., работа, количество днейи исполнители:

l сбор информации 5 дней (M)- инспекция протокольной документации, внесение

значений параметров и результатов вподготовленные бланки

l оценка отклонений и изменений 2 дня (VT, CT)l обработка качественных данных 3 дня (S)l обработка количественных данных 15 дней (S)

- статистическая обработка, построение таблиц играфов

l составление отчета о валидации 10 дней (VT, CT, S)

VIII. Форма ведения протоколовДля сбора информации были разработаны следующие

бланки протоколов:

a) оборудованиеA1 калибровка измерительных приборов

b) производственные операцииB1 влажная грануляцияB2 сушкаB3 сухое просеиваниеB4 смешивание (см. приложение)B5 таблетированиеB6 упаковка в блистерыB7 упаковка в пачки

c) IPC, QCC1 результаты QC по исходным материаламC2 результаты IPC по полупродуктам и выходу

продукцииC3 результаты QC по таблеткам

B. Проведение валидации Проведение ретроспективной валидации осуществлялосьв духе принятых на фирме правил:

l сбор информации


CO03-XR-A-SK03 - VAL27_R 185

- вся протокольная документация была в наличии, втом числе и протоколы контроля(межоперационного - IPC и контроля качества – QC)

- примерно 7 % из общего объема данныхотсутствовали либо были неправильно записаны(перечеркивания, исправления, подписи и т.п.)

- в конечном итоге, после определенных доработок инахождения компромиссных решений бланкипротоколов удалось заполнить

l оценка отклонений и изменений- оценка отклонений оказалась более

проблематичной, поскольку большинство из нихлибо вообще не расследовались, либо расследованиеносило чисто формальный характер (обесточивание,забыли следующие факты… и т.п.)

- информация по отдельным отклонениям находиласьтолько в „мозгах“ соответствующих сотрудников,поэтому было необходимо хотя бы формальноотразить ее в документах

l обработка количественных данных- собственно обработка количественных параметров

не составляла трудностей, однако при оценкеполученных результатов появились проблемыряд количественных параметров не соответствовалтребованиям по спецификации

l обработка качественных данных- эта работа проходила практически также, как с

количественными параметрами, т.е., трудоемкая, нопростая обработка и сложности с оценкой

- ряд качественных параметров также несоответствовал требованиям критериевприемлемости

- была открыта масштабная дискуссия оцелесообразности валидации и определениикритериев приемлемости

l составление отчета о валидации- составление отчета о валидации отличалось особым

своеобразием- начальник цеха долго дискутировал с

валидационной группой на тему приоритетовфирмы и ее экономического процветания,стабилизированных и длительно работающихтехнологических процессах, а также о“необходимости” GMP

- после достижения всеобщего консенсуса в конечномитоге был составлен отчет о валидации


CO03-XR-A-SK03 - VAL27_R 186

C. Отчет о валидации Цель отчета о валидации – документальное отражениедействий по ретроспективной валидации, данных по валидациии четких заключений по соблюдению критериев приемлемости.В случае необходимости желательно, чтобы отчет о валидациисодержал и рекомендации по дальнейшей работе.

Ниже по тексту приводятся отдельные части отчета овалидации и результаты, которые были получены в ходеретроспективной валидации процесса производства таблетокна фирме “G.M.Pharma”.

Содержание отчета о валидацииI. Описание валидацииII. Результаты и дискуссия

l оборудованиеl производственные операцииl контроль (IPC, QC)

III. Заключенияl оборудованиеl производственные операцииl контроль (IPC, QC)

IV. Рекомендации

I. Описание валидации В данном разделе следует привести ход всех работ повалидации (см. „B. Проведение валидации“) в форме, котораябудет приемлемой для инспекторов государственных надзорныхорганов.

В первую очередь необходимо привести следующуюинформацию:

m план-график во времениm описание отдельных работ по валидацииm отклонение от валидационного протокола

II. Результаты и дискуссия Представляется весьма полезным привести все результатывалидационных замеров (заполненные вручную бланкипротоколов) в приложении к отчету о валидации.

Все результаты измерений, полученные в ходеретроспективной валидации, (т.е., статистические расчеты илиграфы) также рекомендуется приводить в приложении к отчетуо валидации.

В текстовой части описываются полученные результаты,включая подробный анализ и отклонения. Если расчеты илидругая обработка полученных значений отличаются отприведенных в валидационном протоколе, следует в отчетеописать точный метод обработки результатов.

В текстовой части следует привести четкий вывод пофакту удовлетворяет ли параметр принятому критериюприемлемости, или нет.


CO03-XR-A-SK03 - VAL27_R 187

Ниже по тексту будут рассмотрены результаты только поотдельным критическим параметрам (соответствующиестатистические расчеты всегда приводятся в приложении).

a) Оборудование Изменения по оборудованиюВсе единицы оборудования, в том числе и их взаимноесоединение, измерительные приборы и все системыподдержки в течение года эксплуатации не менялись.В течение годичной эксплуатации проводились толькотекущие исправления, однако, упаковочная машинатребовала особого внимания в связи с необходимостьючастых исправлений и наладки.

В течение всей кампании оборудование было достаточнонадежным за исключением упаковочной машины.

Калибровка измерительных приборовПроконтролировано всего 15 критических измерительныхприборов, которые использовались в течение года напроизводстве. Контроль дал следующие результаты:

l по 12 измерительным приборам имелся в наличиидействующий калибровочный сертификат

l по 2измерительным приборам – просроченныекалибровочные сертификаты

l 1 измерительный прибор вообще не былкалиброван

По 20 % критических измерительных приборов в ходекампании нельзя было доказать их калибровку.

b) Производственные операцииПроцесс производства таблеток проходил в течение

подконтрольного года без изменений, производственныеотклонения решались с помощью обычных средств. Ни однаиз серий не перерабатывалась по специальному методу.

Влажная грануляция: v (скорость) метод Sl все значения скорости грануляции находились в

заданных допустимых пределах, т.е., P > 90 %Параметр удовлетворял критерию приемлемости.

Влажная грануляция: t метод RGl 6 значений вышло за пределы интервала 30 - 40

минутl контрольные пределы вышли за пределы интервала

30 - 40 минутl существует только визуальный способ определения

окончания процесса грануляции


CO03-XR-A-SK03 - VAL27_R 188

Параметр не удовлетворяет критериюприемлемости.

Смешивание: v метод Sl все значения скорости смешивания находились в

заданных пределах, т.е., P > 90 %Параметр удовлетворял критерию приемлемости.

Смешивание: t метод RGl 3 значения вышли за пределы интервала 30 - 40

минутl контрольные пределы вышли за пределы интервала

30 - 40 минутl отсутствует способ определения окончания процесса

смешиванияПараметр не удовлетворяет критериюприемлемости.

Упаковка: v метод Sl все значения скорости упаковки находились в

заданных пределах, т.е., P > 90 %Параметр удовлетворял критерию приемлемости.

Упаковка: M метод RGl в 8 сериях количество отбракованных упаковок

составило больше, чем 0,5 %l упаковочная машина часто выходила из строя;

машину приходилось исправлять чаще, чемостальное оборудованиеПараметр не удовлетворяет критериюприемлемости.

c) Контроль (IPC, QC) Контроль исходных материалов метод Sl все использованные исходные материалы

проходили контроль, а их качество во всех случаяхсоответствовало спецификацииПараметр удовлетворял критерию приемлемости.

IPC: Все подконтрольные параметры удовлетворялипринятым критериям приемлемости.

QC: содержание действующего вещества метод CPKl все полученные значения по содержанию

действующего вещества соответствовалиспецификации на готовую продукцию

l значение индекса возможностей процесса CPK =0,67 было тем не менее ниже, чем принятыйкритерий 1,33


CO03-XR-A-SK03 - VAL27_R 189

l оценка результатов, находящихся за рамкамидопустимыми пределами, составляет 2,58 %Параметр не удовлетворяет критериюприемлемости.

QC: Все остальные подконтрольные параметрыудовлетворяли принятым критериям приемлемости.

III. Заключения

a) Оборудование Оборудование , задействованное на производстветаблеток, в ходе подконтрольной кампании не менялось. Былатолько необходимость в частых исправлениях упаковочноймашины в ходе текущего производства, так что эта машинанедостаточна надежна для данного типа производства.

Один критический измерительный прибор не былкалиброван, а по 2 измерительным приборам был просроченкалибровочный сертификат.

b) Производственные операцииОперации влажной грануляции и смешивания не

удовлетворяли заданным критериям приемлемости по временисмешивания. Данный эффект вызван в первую недостаточнымконтролем процесса, который состоит только в визуальномконтроле перерабатываемых материалов. Другой способконтроля процесса потребовал бы, однако, техническихизменений оборудования.

В ходе упаковки 8 серий был превышен максимальнодопустимый предел - 0,5 % отбракованных упаковок (контрольпо весу), что было вызвано в первую очередь частыми сбоямии исправлениями упаковочной машины.

c) Контроль (IPC, QC) QC – Исходные материалы

m все использованные исходные материалысоответствовали своим спецификациям

IPC - Полупродукты

m параметры по спецификации удовлетворяли принятымкритериям приемлемости

QC – Готовая продукция

m содержание действующего вещества во всех случаяхнаходилось в рамках допустимых пределов, но значениеCPK = 0,67 не удовлетворяло критериям приемлемости

m остальные параметры удовлетворяли критериямприемлемости


CO03-XR-A-SK03 - VAL27_R 190

IV. Рекомендации q Выполнить калибровку всех критических измерительныхприборов.

q Провести IQ и OQ по всем новым и модернизированнымединицам оборудования после реконструкции цеха.

q Провести перспективную ревалидацию (PQ) по меньшеймере для тех операций, которые будут выполняться нановых или модернизированных единицах оборудования.

q Провести перспективную ревалидацию (PQ) дляпроцессов влажной грануляции, смешивания и упаковки.

q Провести перспективную валидацию процесса очисткиновых единиц оборудования.

q Провести текущую валидацию всего производственногопроцесса для по меньшей мере первых 20 серий,выпущенных в реконструированном цехе.

Заключение Приведенный пример демонстрирует только одну извозможностей проведения ретроспективной валидациипроцесса. Общий объем и точность собственно проведениязависит от тщательности составления протокольнойдокументации и возможности обработки информации.

Если будет возможность дать оценку влияния на качествоготовой продукции разных серий (производителей) исходныхсырьевых материалов, то ретроспективная валидации будетзначительно весомей. Для оценки влияния исходныхматериалов можно воспользоваться статистическими методамикорреляции или анализа рассеяний. Данные методы в лекцииподробно не рассматривались по причине ограниченныхусловий временно-пространственного характера.


Лекция XI. - приложение Ретроспективная валидация производства ТЛФ


Грануляция Сушка Смешивание Таблетирование

Хранение

Расфасовка вблистеры иупаковка

ПросеиваниеS1: v

РазвескаW1:

Влажная грануляцияG1: t,v

СушкаD1: t,T


СмешиваниеB1: t,v

ТаблетированиеT2: v,P

Расфасовка в блистерыP3: v,T,M

УпаковкаP3: M

Отгрузка

IPC1

IPC1,2

IPC2,3,4,5,6,7

QCa

IPC8,10

IPC10

Qca,b,c

Наполнители

API

Увлажняющийраствор, PW

Лубриканты


РазвескаW1:

Влажная грануляцияG1: t,v

СушкаD1: t,T


СмешиваниеB1: t,v

ТаблетированиеT2: v,P

Расфасовка в блистерыP3: v,T,M

УпаковкаP3: M

Отгрузка

IPC1

IPC1,2

IPC2,3,4,5,6,7

QCa

IPC8,10

IPC10

Qca,b,c

Наполнители

API

Увлажняющийраствор, PW

Лубриканты



Критические шаги и параметры процесса

Шаг Параметр Обозначение Категория Метод контроля Допустимые пределы

Метод Критерий

Влажная Скорость v QLc задание параметра спецификация S P > 90 %грануляция Время t QNc измерение 30 - 40 мин RG 30 < KL < 40Сушка Температура T QLc измерение specifikace S P > 90 %

Время t QNc измерение 4 - 5 час RG 4 < KL < 5Просеивание Скорость v QLc задание параметра спецификация S P > 90 %Смешивание Скорость v QLc задание параметра спецификация S P > 90 %

Время t QNc измерение 30 - 40 мин RG 30 < KL < 40Таблетирование Скорость v QLc задание параметра спецификация S P > 90 %

Давление P QLc задание параметра спецификация S P > 90 %Скорость v QLc задание параметра спецификация S P > 90 %Температура T QLc задание параметра спецификация S P > 90 %Вес Mb QNc измерение < 0,5 % RG KL < 0,5

Упаковка Скорость v QLc задание параметра спецификация S P > 90 %Вес M QNc измерение < 0,5 % RG KL < 0,5

Расфасовка в блистеры

Шаги процесса и процедуры контроля (IPC)

Шаг Параметр Обозначение Категория Допустимые пределы


Сушка Потеря от сушки ZS QNc 1,5 - 2,5 % S, RG 1,5 < KL < 2,5Смешивание Потеря от сушки ZS QNc 1,5 - 2,5 % S, RG 1,5 < KL < 2,5

Однородность содержания Uo QNc 90 - 110 % S, CI 90 < CI < 110Таблетирование Однородность содержания Uo QNc 90 - 110 % S, CI 90 < CI < 110

Вес Mt QNc 90 - 110 мг S, CI 90 < CI < 110Диаметр R QNc 10 - 12 мм S, CI 10 < CI < 12Высота V QNc 4,8 - 5,1 мм S, CI 4,8 < CI < 5,1Прочность Tv QNc 70 - 120 N S, CI 70 < CI < 120Истирание O QNc < 1 % S, CI CI < 15Распадаемость R QNc < 15 мин S P > 90Герметичность Te QLc спецификация S P > 90Визуальный контроль - QLc спецификация S P > 90

Упаковка Визуальный контроль - QLc спецификация S P > 90

Расфасовка в блистеры

Контроль QC

Контроль Параметр Обозначение Категория Допустимые пределы


FCH Потеря от сушки ZS QNc 1,5 - 2,5 % CPK CPK > 1,33Однородность содержания Uo QNc 90 - 110 % (USP) S, RG 90 < KL < 110Весовоя перемена Mt QNc 90 - 110 мг S, RG 90 < KL < 110Диаметр R QNc 10 - 12 мм S, RG 10 < KL < 12Высота V QNc 4,8 - 5,1 мм S, RG 4,8 < KL < 5,1Прочность Tv QNc 70 - 120 N S, RG 70 < KL < 120Истирание O QNc < 1 % CPK CPK > 1,33Распадаемость R QLc < 15 мин S < 15 минГерметичность Te QLc спецификация S спецификацияВнешний вид - QLc спецификация S спецификацияРастворение D QLc спецификация S спецификацияСодержание A QNc 95 - 105 % CPK CPK > 1,33

Упаковка Комплектность упаковки UB QLc спецификация S SMB Общее число микроорганизмов CFU QNc < 500 CFU/г S < 500 CFU/г

Отдельные микроорганизмы MO QLc отсутствие S отсутствие



Протокол В4: Смешивание

Серия v t Потеря от сушки

Отклонение

[ rpm ] [ мин ] [ % ] 90-110% за пределами f RSD

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

Дата: Составил: Дата: Проверил:

Однородность содержания



Analysis Summary Data variable: Assay

Distribution: Normal 6,0 Sigma Limits sample size = 30 +3,0 sigma = 111,429 mean = 98,608 mean = 98,608 standard deviation = 4,27369 -3,0 sigma = 85,7869

Observed EstimatedSpecifications Beyond Spec. Z-Score Beyond Spec.——————————————————————————————USL = 110,0 0,0000% 2,67 0,3842%Nominal = 100,0LSL = 90,0 0,0000% -2,01 2,1995%——————————————————————————————Total 0,0000% 2,5837%

Cp = 0,78

Cpk = 0,67Cpk (upper) = 0,89Cpk (lower) = 0,67

K = -0,14

Process Capability for AssayLSL = 90,0, Nominal = 100,0, USL = 110,0

85 90 95 100 105 110 115Assay

0

2

4

6

8

10

X Chart for t_blend

Batch

min


LCL = 22,62

0 5 10 15 20 25 3020

30

40

50

60

Результаты по содержанию действующего вещества в таблетках

Результаты по времени смешивания

Documents

CO03-XR-A-SK03 23 - 25 марта 2005 г Москва...2. Программа курса CO03-XR-A-SK03 - 2_Программа курса 2 2. Программа курса Валидация