Commissione Interdisciplinare Biosimilari Task Force Operativa · Costruire un apporto ... proteina desiderata all'interno del genoma di una cellula ospite ... prodotti finali diversi

Commissione Interdisciplinare Biosimilari Task Force Operativa

CIPOMO Commissione Interdisciplinare Biosimilari

II 17% dei rispondenti si dichiara familiare col significato del termine biosimilare il 43% non ne ha mai sentito parlare; Il 70% ritiene che per ogni farmaco ''copia" del biotecnologico originator si debbano effettuare studi di confronto con la molecola originale prima di ricevere l'autorizzazione all'immissione in commercio. Il 50% ritiene che la numerosità della casistica debba essere identica a quella dei farmaci originali. Il 20% è contrario a una decisione che consenta l'impiego del farmaco biosimilare prima dell‘ erogazione di adeguata legislazione in merito (il 20% è favorevole, il 46% "non sa").

Dal sondaggio AIOM del maggio 2008

♦ I brevetti di diversi biotecnologici sono scaduti o stanno per scadere creando una imminente disponibilità , anche in Italia, dei biosimilari, che sono farmaci che, come le versioni generiche dei farmaci di sintesi tradiizonali, nascono con il preciso obiettivo di ampliare l’ offerta e di realizzare risparmi di spesa

♦ Le Società e le Associazioni Scientifiche vogliono portare il proprio contributo per approfondire la conoscenza dei biosimilari (potenzialità, profilo di sicurezza), che sono farmaci destinati nel tempo ad assumere un’importanza sempre maggiore con previsione al 2020 di circa il 50% di farmaci di natura biotecnologica in commercio (dati Intecontinental Marketing Services).

♦ EMEA demanda i singoli Stati Membri della Comunità Europea a esprimersi attraverso provvedimenti normativi specifici.

♦ CIPOMO costituisce la Commissione Interdisciplinare Biosimilari , il 12 maggio 2008, in occasione della tavola rotonda di Forlì, per approfondire le problematiche legate alla commercializzazione dei primi biosimilari.

Scenario attuale


♦ Maria Pia AbbracchioDipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano

♦ Mario Airoldi

Struttura Complessa di Oncologia Medica 2, Azienda Ospedaliera Universitaria San Giovanni Battista, Torino

♦ Francesco Di Costanzo (Coordinatore)Struttura Complessa di Oncologia Medica, Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi, Firenze

♦ Salvatore PalazzoStruttura Complessa di Oncologia medica, Azienda Ospedaliera, Cosenza

Composizione Task Force Operativa



In press

Contribuire all’inquadramento delle problematiche e delle opportunità connesse all’uso di biosimilari, come stimolo alle Autorità regolatorie, ai decisori di spesa e agli stakeholders.

Salvaguardare il paziente oncologico, ponendo le basi per la valutazione dell’accesso alle migliori opportunità terapeutiche individuali, al minor costo di rischio terapeutico e consentendogli di partecipare in modo consapevole alle scelte terapeutiche.

Fornire un contributo all’analisi farmaco-economica

Costruire un apporto valutativo anche per indicazioni diverse da quelle oncologiche.

Scopi del Documento di Indirizzo


♦ Analisi delle evidenze pubblicate e delle legislazioni di altri Stati Membri della CE e internazionali.

♦ Evidenziazione delle principali problematiche emerse nell’uso clinico dei biosimilari.

♦ Condivisione e stesura del documento di indirizzo e presentazione al CIPOMO.

CIPOMO - Commissione Interdisciplinare Biosimilari Task Force Operativa: metodologia di

lavoro


♦ Condivisione ed approvazione del documento presentato dalla task force operativa

♦ Messa on-line del documento sul sito CIPOMO, per la raccolta di commenti ed osservazioni da parte dei Soci

♦ Implementazione del documento

♦ Finalizzazione del documento e divulgazione.

CIPOMO - Commissione Interdisciplinare BiosimilariStep Operativi



FARMACI CHIMICI TRADIZIONALI e FARMACO GENERICOI Farmaci chimici tradizionali sono composti: a basso peso molecolare, a sintesi relativamente semplice e con riproducibilità dei procedimenti produttivi e di analisi a struttura chimica ben definita e facilmente controllabili mediante metodi di analisi standard; con purificazione dai sottoprodotti di reazione basata su procedure standardizzate, costituite da pochi passaggi; con processo produttivo ben definito e facilmente riproducibile.

Tutto ciò consente quindi, allo scadere delle coperture brevettuali, di ottenere copie identiche: i "generici“, che, oltre alla equivalenza fisico-chimica (molecola, formulazione, via di somministrazione, posologia), devono dimostrare una corrispondenza clinica, attraverso studi di farmacocinetica e farmacodinamica - condotti su una casistica clinica limitata - che testimoniano la sovrapponibilità rispetto al farmaco originale ("similarità essenziale"); questa dimostrazione viene assunta a garanzia dell'attività clinica.

FARMACO BIOTECNOLOGICO1- contiene uno o più principi attivi prodotti o derivati a partire da un organismo vivente;2- si caratterizza• per complessa struttura proteica tridimensionale, • per elevato peso molecolare - con pesi fino a 1.000 volte superiori rispetto ai farmaci tradizionali ; 3- prodotto con procedimenti complessi da linee cellulari modificate geneticamente, spesso eterogenei;



A causa della loro complessità strutturale e delle caratteristiche peculiari del processo produttivo (vedi anche oltre), i farmaci

biotecnologici non possono essere "assimilati" ai farmaci chimici tradizionali e, di conseguenza, le loro copie (i biosimilari)

non possono essere "assimilati" ai farmaci generici.


Complessità della produzione di un farmaco biotecnologico• Sviluppo della cellula ospite vivente (ceppo produttivo, procarioti, E. coli; o eucarioti, lieviti),

non disponibile in commercio, attraverso l'inserimento della sequenza umana di DNA codificante per la proteina desiderata all'interno del genoma di una cellula ospite batterica o eucariote, utilizzando un opportuno vettore;

• Selezione e costruzione di una banca di cellule costituita da cellule identiche in grado di produrre la stessa proteina umana ricombinante. Ogni banca di cellule è unica, in quanto in ogni laboratorio le linee cellulari vengono donate e crescono generando ceppi diversi. Ogni ceppo produce proteine biotecnologiche simili ma non identiche.

• Produzione della proteina, attraverso la coltivazione delle cellule su larga scala (l'unicità della banca di cellule si trasferisce alla fase di produzione).

• Purificazione: è una fase costosa, richiede notevole expertise e costituisce l'elemento di massima criticità per l'attività clinica. Proteine naturali, zuccheri, acidi grassi, elettroliti ed elementi più dannosi quali virus, endotossine, prioni sono fra i prodotti cellulari indesiderati e i contaminanti da eliminare attraverso la purificazione. Una delle maggiori difficoltà è rappresentata dal fatto che, diversamente dai farmaci tradizionali, non sempre è possibile prevedere la natura dei contaminanti, i quali spesso costituiscono la quota percentualmente più elevata dei prodotti di reazione di tipo allergico.

• Analisi: si fondano su saggi scarsamente sensibili (rispetto a quelli applicati a un farmaco tradizionale), quali l'elettroforesi e le analisi biologiche; definiscono l'uniformità come struttura e potenza, ma discriminano scarsamente in termini di efficacia e sicurezza.

• Formulazione: la fase di trasformazione del principio attivo in forma farmaceutica somministrabile. La semplice sostituzione di un ingrediente della formulazione con un nuovo ingrediente in grado di interferire con la struttura e/o la biodisponibilità della proteina ricombinante può comportare gravi reazioni indesiderate .

• Conservazione e manipolazione: condizioni adeguate di conservazione e di manipolazione sono essenziali per mantenere le proprietà biologiche e terapeutiche. I farmaci biotecnologici sono più sensibili dei farmaci tradizionali; l'agitazione del prodotto, l'interruzione della catena del freddo sono solo esempi di situazioni che possono portare alla degradazione della proteina con perdita di attività biologica desiderata, o all'aggregazione di particelle proteiche, con gravi rischi di immunogenicità .


Riproducibilità della produzione del farmaco biotecnologico

Una banca cellulare non può essere identica a un'altra. Le modalità e le condizioni di produzione, di purificazione, di conservazione e di manipolazione possono modificare le proprietà biologiche e l'attività clinica; la produzione ottenuta a partire da organismi viventi crea prodotti finali diversi rispetto alla loro struttura tridimensionale, al grado di glicosilazione e alle percentuali delle differenti isoforme: qualsiasi variazione può avere un profondo impatto sull'attività biologica del prodotto finale e influenzare efficacia e sicurezza; le possibili differenze di attività biologica potrebbero non essere evidenziate in modo completo fino a quando non sia stata stabilita un'effettiva esperienza d'uso.

Pertanto i biosimilari, non possono essere considerati copie conformi dell’originator come avviene per le piccole molecole attraverso i generici.


In linea con la denominazione fornita da EMEA (biosimilar), la scelta di impiegare il termine composto “bio-similare” e non l’aggettivo “simile” non è casuale.Sec. il Dizionario Italiano Devoto-Oli (2007) “simile” significa infatti “analogo o affine nell’ aspetto o nei caratteri”: la sua adozione pertanto avrebbe potuto creare equivoci, rispetto all’ evidenza che si tratta di un prodotto ben diverso dal biotecnologico originario. La scelta e l’adozione dell’ aggettivo “similare” - che significa “appartenente alla stessa specie” (ibidem) - sta a indicare invece in modo incontrovertibile e inequivocabile che si tratta di un prodotto con caratteristiche ben diverse dal biotecnologico originario, al quale è legato dall’appartenenza alla stessa categoria farmacologica.

SEMANTICA


Sintesi e definizione di biosimilare: Medicinale biotecnologico che fa riferimento a un farmaco già esistente e che viene sottoposto alle Autorità regolatorie per l'autorizzazione alla commercializzazione dopo la scadenza del brevetto del farmaco biotecnologico originatore. Si tratta di un farmaco similare, cioè non identico al farmaco originale, in quanto le caratteristiche del farmaco biotecnologico e della sua produzione non consentono l'ottenimento di un prodotto "copia" esattamente identico .Ogni farmaco biosimilare è un farmaco nuovo, ma non necessariamente innovativo, diverso sia dal farmaco originale che dagli altri farmaci biosimilari. Trattandosi di un farmaco nuovo, deve essere sottoposto a un'attenta farmacovigilanza e deve essere pienamente caratterizzato in clinica.

the process is the product



GLI ASPETTI REGOLATORI EUROPEI E ITALIANIL'Unione Europea ha già approvato cinque biosimilari (di cui due soli già in distribuzione in alcuni Paesi). I primi due biosimilari sono stati approvati dall'EMEA in aprile e maggio 2006 e "lanciati" in Germania e Austria: sono prodotti biosimilari della somatropina per disturbi della crescita in pediatria e come terapia di sostituzione ormonale per gli adulti con marcato deficit dell'ormone della crescita. Nel giugno 2007 il CHMP (Comitato EMEA) ha dato parere positivo a tre prodotti biosimilari deteritropoietina alfa per il trattamento dell'anemia. Eritropoietine biosimilari sono già disponibili in Croazia, Romania e altri Paesi UE, ma senza che vi sia una regolamentazione unica di tali prodotti.In Italia, con determinazione dell'Agenzia Italiana del Farmaco, lo scorso febbraio (Gazzetta Ufficiale n. 79 del 03.04.2008, Supplemento Ordinario n. 78, pag. 72) sono stati assegnati regime di rimborsabilità e prezzo di vendita a una delle tre epoietine biosimilari sopra considerate, e cioè la specialità medicinale BINOCRIT di Sandoz. Non risultano provvedimenti analoghi per le epoietine Hexal e Abseamed. L'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO DEI BIOSIMILARI IN EUROPACome per ogni farmaco, anche per i biosimilari la commercializzazione deve essere autorizzata da un ente regolatorio. In Europa è I'EMEA che effettua una valutazione scientifica di efficacia, sicurezza e qualità del prodotto, con l'obiettivo di rendere disponibile una nuova opzione terapeutica. In anticipo sui tempi rispetto alle Autorità statunitensi - dove ancora non sono scaduti brevetti - I'EMEA ha realizzato Linee Guida che consentono di valutare e di autorizzare l'immissione in commercio di farmaci biosimili (Tab. 1). Questa legislazione prevede un processo di approvazione differente da quello dei farmaci generici e in parte sarà differenziato sulla base di ogni biosimile considerato.Nello sviluppo di una Linea Guida, gli aspetti terminologici sono di estrema importanza: la discussione si è centrata su comparabilità e similarità: per comparabilità si intende la costanza delle caratteristiche di due lotti prodotti dalla stessa azienda; per similarità si intende la "rassomiglianza" di un biosimilare al farmaco originale di riferimento (2).


LA POSIZIONE DELL'EMEA La definizione delle regole amministrative locali e delle misure educazionali per una gestione appropriata non rientra infatti tra i compiti delle Autorità regolatone centrali (EMEA) ma è demandata a ogni Stato membro. Dalle Linee Guida promulgate emerge la posizione dell'EMEA:1- i biosimilari non sono uguali ai farmaci biotecnologici originatori;2- vengono tuttavia approvati per l'immissione in commercio sulla base di uno studio di non inferiorità sulla prima delle indicazioni approvate; 3- il programma clinico registrativo imitato deve essere integrato con l'impegno del produttore a condurre una farmacovigilanza post-marketing efficace.E su questa base la Francia per prima, seguita da altri Stati Membri Europei - Germania, Slovenia, Spagna e Svezia - hanno già normato la materia recependo le Linee Guida europee. In particolare Francia e Spagna vietano l'inserimento dei biosimilari nella lista dei farmaci sostituibili, senza una richiesta esplicita del prescrittore.


In Italia, le Autorità non hanno ancora emesso disposizioni al riguardo, anche se è stato presentato al Senato nel dicembre 2007 un progetto su interventi urgenti in materia di spesa sanitaria e nuove disposizioni in materia di farmaci biosimilari. A questo riguardo, va ricordato che già nel 2006, la XII Commissione permanente Affari sociali aveva avuto modo di esprimersi affermando: "con riferimento, infine, ai medicinali prodotti da biotecnologie, appare opportuno sostituire il termine "biogenerici", ovunque ricorra, con il termine "biosimilari", in modo da uniformare le espressioni comprese nello schema di decreto legislativo con quelle già utili77ate nel diritto comunitario".

Un parere è quello espresso nel febbraio 2008 dal Consiglio di Stato alla Regione Molise, che aveva chiesto chiarimenti su come comportarsi in caso di acquisto dei medicinali ottenuti da proteine o anticorpi monoclonali: l'equivalenza terapeutica non vale per i farmaci biotecnologici (una posizione in linea con quella dell'EMEA). Per questo parere, il Consiglio di Stato è ricorso al Ministero della Salute, che a sua volta ha interpellato l'Istituto Superiore della Sanità e l'Agenzia Italiana del Farmaco. Molte regioni hanno risparmiato decine di milioni di euro dando per acquisito il principio di equivalenza per queste cure. Per l'AIFA però i "processi produttivi alla base delle cure biotecnologiche rendono molto complessa la messa a punto di farmaci biosimilari".

In modo ufficioso, ma autorevole, in occasione di un convegno AIOM tenuto a Roma nel maggio 2008 su "Farmaci biotecnologici e similari", il Direttore dell'AIFA ha ribadito il principio della non sostituibilità per alcune categorie di farmaci - compresi i biotecnologici - principio che ribadisce il ruolo chiave del prescrittore.


CONCLUSIONIL'imminente disponibilità dei biosimilari - farmaci nuovi, diversi dai biotecnologici di riferimento - vede una forte attenzione delle Società e delle Associazioni Scientifiche, tese a contribuire alla conoscenza dei biosimilari, delle loro potenzialità e del loro profilo di sicurezza, con l'intento di definire una loro appropriata collocazione nell'armamentario terapeutico e di evitare qualsiasi allarmismo e l'insorgenza di emergenze sanitarie.In quest'ottica, la Task Force Operativa, della Commissione Interdisciplinare Biosimilari, CIPOMO, auspica:4.La definizione di un tavolo di confronto con le istituzioni centrali e regionali, al quale le Associazioni professionali e le Società Scientifiche (CIPOMO, AIOM, SIF, SIFO) possano contribuire in qualità di interlocutori scientifici in modo da partecipare alla definizione della governance clinica.5.Una decisione centrale da parte dell'AIFA, al fine di evitare situazioni diversificate a livello regionale.6.Un allineamento nell'iter legislativo di approvazione all'immissione in commercio e nelle modalità prescrittive alle scelte già operate da altri Paesi europei (Francia, Germania) che già vietano l'inserimento dei biosimilari nella lista dei farmaci sostituibili senza una richiesta esplicita del prescrittore.7.Una corretta ed efficace comunicazione istituzionale a tutti gli attori del sistema, predisposta con le Associazioni dei pazienti e le Associazioni del Consumatori.




La lettera a) dell’art. 1 introduce l’esclusione dell’equivalenza terapeutica per i farmaci biosimilari e originali come anche quella tra biosimilari diversi in una stessa classe di appartenenza.La lettera b) dell’art. 1 specifica che e` il medico che deve avere la piena responsabilità sulla scelta tra farmaco biosimilare o biologico e biotecnologico (4-bis) e introduce la garanzia che nei processi d’acquisto di farmaci nelle strutture sanitarie venga rispettato il principio di non equivalenza terapeutica tra farmaci biosimilari e originali come anche tra quelli biologici e biotecnologici appartenenti alla stessa classe (4-ter).


16/03/2010

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