Biosimilari volume 1 numero 2

NORMATIVALegislazione e mercatodei biosimilariCome strutturare le gareper l'acquisto di farmacibiotecnologici

APPROFONDIMENTOEconomia e mercatodei biosimilariEditoriale L'ormone della crescitabiosimilare

INTERVISTAPresidente Assogenericie Presidente Assobiotec

SERVIZIScadenze brevettuali

IN QUESTO NUMERO

Volume 1 - Numero 2 - luglio 2010

La nuova rivista dedicata a differenze e similitudini tra farmaci biotecnologici

BioSimilariBioSimilari numero 2_Layout 1 05/08/10 15.58 Pagina 1

Direttore ScientificoPier Luigi CanonicoOrdinario di Farmacologia, Facoltà di Farmaciae Dipartimento di Scienze Chimiche, Alimentari,Farmaceutiche e Farmacologiche,Università del Piemonte Orientale “Amedeo Avogadro”

Comitato ScientificoLorenzo G. MantovaniResponsabile Scientifico del Centro Interdipartimentaledi Ricerca in Farmacoeconomia e Farmacoutilizzazione (CIRFF),Facoltà di Farmacia, Università degli Studi Federico II, Napoli

Paola MinghettiDocente di Tecnologia e Legislazione Farmaceutiche, Dipartimentodi Scienze Farmaceutiche “P. Pratesi”,Facoltà di Farmacia, Università degli Studi di Milano

Patrizio PiacentiniDirettore Farmacia Ospedaliera,Dipartimento di Scienze Farmacologiche,Azienda Ospedaliera San Carlo Borromeo, Milano

Alberto ScanniDirettore Generale dell’Ospedale Luigi Sacco, Milano

La rivista è consultabile anche online all'indirizzo http://www.biosimilari.info

BioSimilari numero 2_Layout 1 05/08/10 15.58 Pagina 2

Normativa

Autorizzazione alla commercializzazione di un farmacobiosimilare: legislazione e mercato dei biosimilari pag. 5Redazione scientifica di Wolters Kluwer Health

Come strutturare le gare per l’acquisto di farmacibiotecnologici: appunti in tema di concorrenza e biosimilari pag. 13Maria Rosaria Russo Valentini, Roberto Bonatti

Approfondimento

Economia e mercato dei biosimilari:modelli di riferimento e simulazione per il SSN pag. 19Claudio Jommi

Editoriale pag. 31Lorenzo G. Mantovani

L’ormone della crescita biosimilare pag. 33Paolo Beck-Peccoz, Andrea Lania, Emanuele Ferrante

Intervista

Intervista a Giorgio Foresti, Presidente di Assogenerici,e Alessandro Sidoli, Presidente di Assobiotec pag. 39

Servizi

Scadenze brevettuali pag. 42

Sommario

BioSimilari La nuova rivista dedicata a differenze e similitudini tra farmaci biotecnologici

Volume 1 - Numero 2luglio 2010

EDITORIALEPerché “biosimilari”?

NORMATIVALa disciplina dei medicinali biosimilariin Europa

APPROFONDIMENTOI farmaci biosimilari

APPROFONDIMENTOHealth TechnologyAssessment; l’impiego dei farmaci biosimili in una logica di appropriatezza e sostenibilità delle cure

IN QUESTO NUMERO

Volume 1 - Numero 1 - gennaio/marzo 2010

La nuova rivista dedicata a differenze e similitudini tra farmaci biotech

BioSimilari

BioSimilariBioSimilari numero 2_Layout 1 05/08/10 15.58 Pagina 3

© Copyright 2010

Value Relations International s.r.l.Via G.B. Morgagni, 30 – 20129 Milano

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Comitato EditorialeStephanie BlickGiuliana GerardoLuisa GranzieroClaudio OliveriFilippo Polcaro

RedazioneRosy Bajetti

ProduzioneLoredana BiscardiSilvia Minora

Registrazione del Tribunale di Milano n. 432 del 7 ottobre 2009Direttore responsabile: Franca AlibrandiISBN 978 88 75 56 548 0ISSN 2038 1522Finito di stampare nel mese di luglio 2010 da GECA S.p.A (CesanoBoscone – MI)Tutti i diritti sono riservati, compresi quelli di traduzione in altre lingue.Nessuna parte di questa pubblicazione potrà essere riprodotta in alcunmodo (compresi i microfilm e le copie fotostatiche) senza il permessoscritto dell’Editore.L’Editore è disponibile al riconoscimento dei diritti di copyright per qual-siasi immagine utilizzata della quale non si sia riusciti a ottenere l’auto-rizzazione alla riproduzione.L’eventuale uso dei nomi commerciali ha soltanto lo scopo di identifica-re i prodotti e non implica suggerimento all’utilizzo.


La rivista BioSimilari pubblica articoli di farmacoecono-mia, normativa e legislazione, review, contributi originali eschede di presentazione sui farmaci biosimilari in com-mercio in Italia o all’estero.La pubblicazione dei contributi è subordinata a valutazio-ne e revisione da parte del comitato scientifico e redazio-nale. Il comitato scientifico ha la facoltà di rifiutare la pub-blicazione o di richiedere agli autori modifiche o integra-zioni del lavoro presentato.Ogni articolo deve avere una lunghezza totale di circa 25-30.000 battute (spazi inclusi), compresa la bibliografia edescluso il materiale iconografico. Si raccomanda di inclu-dere immagini, grafici, tabelle o box.

TestiI testi devono essere inviati in formato elettronico e redat-ti solo con programmi di videoscrittura, in nessun casocon programmi di impaginazione (QuarkXPress, Page-Maker, Publisher ecc.). È preferibile il formato *.doc, inqualsiasi versione (o il formato *.rtf). I testi possono esse-re composti con qualsiasi tipo di carattere, corpo o dimen-sione, perché questi parametri saranno comunque modifi-cati in fase di impaginazione. Il testo deve riportare:• titolo, conciso e descrittivo;• nome e cognome per esteso di tutti gli autori;• affiliazione di tutti gli autori (nome dell’istituto o servizio

di appartenenza, città) e indicazione del “corrispondingauthor” con relativo indirizzo e-mail;

• riassunto di circa 1300 battute;L’articolo deve essere suddiviso in paragrafi e includere4-5 figure o tabelle e bibliografia.

AbbreviazioniLa prima volta in cui compare un’abbreviazione noncomune, questa deve essere posta tra parentesi e precedu-ta dal termine per esteso. Le abbreviazioni dovrebbero

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Figure e tabelleSi raccomanda di inviare testi, figure e tabelle in file sepa-rati. Si accetta iconografia in bianco/nero e a colori. Ognifigura o tabella dovrà essere numerata, corredata dalladidascalia e avere un rimando nel testo, in modo da poteressere facilmente collocata nella posizione corretta.Le fotografie e le immagini fornite in formato elettronicodevono essere salvate in alta risoluzione (formato *.jpg,*.eps, *.tiff). Le immagini fornite all’interno di documentiWord, Excel e Powerpoint non sono utilizzabili per la stam-pa. Le immagini provenienti da internet hanno una risolu-zione e un trattamento incompatibili con la stampa tipo-grafica. Tutte le tabelle saranno ricomposte in fase di impa-ginazione in quanto non è possibile importare tabelle informato Word o Excel nei programmi tipografici di impa-ginazione. Eventuali figure/tabelle non originali saranno accettatesolo se corredate dal permesso di riproduzione da parte dichi ne detiene i diritti.

BibliografiaLe citazioni bibliografiche citate nel testo, nelle figure enelle tabelle devono essere indicate con un numero pro-gressivo tra parentesi quadre posizionato prima dell’even-tuale segno di interpunzione. Le voci bibliografiche devo-no essere elencate nell’ordine numerico di apparizione neltesto. Vanno elencati tutti gli autori se in numero uguale oinferiore a quattro; se questi sono cinque o più, vannoriportati solo i primi tre seguiti da “et al.”. Le voci biblio-grafiche avranno il seguente formato: Cognome e inizialinon puntate del nome degli autori. Titolo articolo. Rivistaanno;vol:numero pagina iniziale-numero pagina finale(es. Roth RI, Fleisher NM. Scientific issues for biogene-rics/biosimilars. J Generic Medicines 2005; 2: 125-32).

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Norme per gli autori


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Editing e impaginazioneWolters Kluwer Health provvede alla cura editoriale deitesti, alla loro impaginazione e all’aspetto grafico. Nel casodi testi che richiedano un importante lavoro di editing,questo verrà condotto in collaborazione con l’autore.

Correzione delle bozzeIl primo autore riceverà le bozze per una revisionefinalizzata alla correzione di eventuali refusi tipografi-ci. Le bozze dovranno essere rese entro 3 giorni dalloro ricevimento.

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Norme per gli autori


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IntroduzioneI farmaci biologici sono prodotti medicinali che includonomolecole di origine biotecnologica, quali proteine o poli-saccaridi, come principi attivi[1]. Tali farmaci, tra i quali èpossibile ricordare le eritropoietine, l’insulina, l’ormonedella crescita e numerose citochine, hanno ampiamentemigliorato il trattamento di diverse condizioni patologiche:anemia, neoplasie, diabete, epatiti, sclerosi multipla, artritereumatoide, psoriasi.I primi farmaci biologici sono stati introdotti nel mercatofarmaceutico negli anni Ottanta, con l’immissione in com-mercio della prima insulina ricombinante. Attualmente,sono disponibili almeno 250 farmaci biologici e diversecentinaia sono in via di sviluppo[2,3]. Tuttavia, a quasi 30anni di distanza dal primo farmaco biologico immesso sulmercato, numerosi brevetti concernenti queste molecolesono scaduti, o stanno per scadere (includendo anchel’eventuale certificato di protezione, cioè l’estensione delbrevetto per garantire un completo recupero dei tempi

necessari per le sperimentazioni e la registrazione)[4]. Peresempio, nel triennio 2010-2012 scadranno i brevetti italia-ni di 18 molecole ampiamente utilizzate nella pratica clini-ca, come trastuzumab e insulina lispro. Per l’industria farmaceutica vi è quindi la possibilità diprodurre farmaci biosimilari, molecole cioè simili a un far-maco biologico di riferimento per il quale sia scaduta lacopertura [definizione EMA, il nuovo nome dell’EMEA(European Medicines Agency)]. Tuttavia, a differenza diquanto accade per i generici di prodotti non biologici, neifarmaci biologici “il processo fa il prodotto”. Infatti, la com-plessità del processo produttivo di un biosimilare fa sì chetali molecole non siano perfettamente identiche al farmacodi riferimento, ma possano differire in numerosi aspetti(struttura primaria e/o di ordine più elevato, pattern di gli-cosilazione, carica, dimensioni)[1,5]. Pertanto, l’autorizza-zione all’immissione in commercio (AIC) di un biosimila-re deve seguire procedure molto diverse da quelle necessa-rie per l’introduzione sul mercato di un generico.

Autorizzazione alla commercializzazionedi un farmaco biosimilare:legislazione e mercato dei biosimilari

A cura della redazione scientifica di Wolters Kluwer Health

RiassuntoA quasi 30 anni dall’introduzione del primo farmaco biologico sul mercato far-maceutico, numerosi brevetti riguardanti queste molecole sono scaduti o sono infase di scadenza. Pertanto, si prospettano nuove possibilità per la produzione el’immissione in commercio di farmaci biosimilari. Tuttavia, è noto che nei farma-ci biologici “il processo fa il prodotto”. Le procedure per l’immissione in commer-cio di un biosimilare sono quindi molto diverse da quelle necessarie per l’introdu-zione sul mercato di un generico. L’EMA ha approvato una serie di linee guidaper l’AIC dei farmaci biosimilari, mentre in altre Nazioni, per esempio gli StatiUniti, la legislazione non è ancora ben delineata. In ogni caso, il continuo svilup-po dei processi produttivi e l’espansione del mercato dei biosimilari lasciano anco-ra spazio per ulteriori interventi da parte delle autorità regolatorie. In questo arti-colo saranno presentate e discusse le diverse normative che regolano l’AIC dei farma-ci biosimilari, con un focus sulla realtà europea; saranno inoltre descritti brevemen-te l’attuale mercato dei biosimilari e alcuni suoi possibili sviluppi.


Normativa


Normativa

In questo articolo saranno presentate e discusse le diversenormative che regolano l’AIC dei farmaci biosimilari, conun focus sulla realtà europea; saranno inoltre brevementedescritti l’attuale mercato dei biosimilari e alcuni possibilisviluppi.

Perché è necessariauna legislazione ad hoc?I farmaci biologici attualmente in commercio sono, nellamaggior parte dei casi, proteine di elevato peso molecolare,che vanno incontro a complesse modificazioni post-tradu-

zionali e sono sintetizzate da cellule viventi batteriche oeucariotiche[6]. Inoltre, alla variabilità della struttura di unfarmaco biologico si deve aggiungere la complessità deiprocessi produttivi (Tabella 1)[1,2]. Appare quindi evidentecome la produzione di un farmaco biologico, originale obiosimilare, dipenda da numerosi fattori differenti e siacaratterizzata, pertanto, da un ampio grado di variabilità.Per esempio, il principio attivo di epoetina alfa ed epoetinabeta comprende numerosi isomeri differenti[7]. La sintesidi una copia esatta del farmaco originale, come accade peresempio per i farmaci generici, non è pertanto possibile per

Tabella 1

Fasi del processo di sintesi di un farmaco biologico(elaborata graficamente da[1,2])

Sviluppo della cellula ospite Viene sviluppata un’adeguata cellula ospite attraverso diverse tecnologie di DNA ricombinante

Selezione e costruzione di una banca di cellule Viene costruita una banca di cellule identiche, tutte in gradodi produrre il farmaco di interesse. Ogni banca di cellule è unicae dà origine a prodotti differenti (es. diversi nel pattern di glicosilazione)

Produzione del farmaco Le cellule identificate vengono coltivate su vasta scala:l’unicità della banca di cellule vale anche nella fase di produzione

Purificazione del farmaco Il farmaco di interesse viene estratto da una complessa miscelache contiene proteine, zuccheri, acidi grassi, elettroliti, virus,endotossine e prioni, presenti in concentrazioni relativeche differiscono tra le diverse linee cellulari.Si tratta del processo più critico per l’attività clinica

Analisi del farmaco Il farmaco di interesse viene analizzato con metodiche spessopiù error-prone rispetto a quelle utilizzate per un farmaco tradizionale

Formulazione Il principio attivo viene trasformato in una forma farmaceuticasomministrabile, con processi altamente specifici per la singola molecola

Conservazione e manipolazione Le condizioni di conservazione e manipolazione del prodottosono specifiche per la singola molecola e rappresentano un punto chiaveper il mantenimento nel tempo dell’efficacia e della sicurezzadel principio attivo

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i biosimilari: queste molecole sono da considerarsi farma-ci diversi dai biologici di riferimento e richiedono pertantouna regolamentazione specifica[2].I produttori di biosimilari devono quindi dimostrare siala somiglianza del farmaco con il prodotto originale(definita come comparabilità), sia la ripetibilità del pro-cesso produttivo (definita come similarità). Per dimo-strare la comparabilità vengono valutati diversi fattori,che includono sia caratteristiche strutturali sia l’attivitàbiologica (Tabella 2)[1]. Tuttavia, non è sufficiente valutare l’attività biologicamediante studi in vitro o su modelli animali, in quanto idati ricavati con tali metodi non sono completamente pre-dittivi della farmacodinamica e della farmacocinetica delfarmaco nell’uomo[5]. È quindi necessario condurre studiclinici mirati per dimostrare la sovrapponibilità dell’azio-

ne biologica di un biosimilare e di quella del farmaco diorigine, come indicato, per esempio, dalle linee guidadell’EMA[8]. Le industrie farmaceutiche che produconofarmaci biosimilari – e più in generale farmaci biologici –devono inoltre dimostrare come il processo di produzio-ne del proprio prodotto sia conforme a criteri di qualitàparticolarmente restrittivi, come definito, per esempio,nella farmacopea europea[9,10].

La legislazione europeaIn Europa, l’AIC per i farmaci biosimilari viene approva-ta mediante la procedura cosiddetta centralizzata, disci-plinata dal regolamento CE n. 726/04 e rilasciata dallaCommissione Europea, facendo seguito al parere espres-so dall’EMA sulla base di una valutazione di efficacia,sicurezza e qualità del prodotto[2].

Tabella 2

Caratteristiche strutturali e farmacodinamiche valutateper dimostrare la comparabilità di un biosimilare e del prodottodi riferimento (elaborata graficamente da[1])

Caratteristica Metodo

Composizione, struttura primaria Spettrometria di massa, sequenziamento aminoacidico

Struttura di ordine superiore Spettroscopia, test di degradazione termica, ELISA

Modificazioni post-traduzionali Spettrometria di massa, cromatografia a scambio ionico

Polarità, carica, isoforme Cromatografia a fase inversa, elettroforesi capillare

Dimensioni e presenza di aggregati Elettroforesi, cromatografia a esclusione sterica, centrifugazione analitica

Capacità di legame Saggi su cellule, spettroscopia, ELISA

Attività biologica Saggi su cellule, modelli animali

ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay.


Normativa

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Il fondamento per l’AIC dei biosimilari in Europa è rappre-sentato dalle “Linee guida sui farmaci biosimilari”, pubbli-cate nel 2005[8]. Viene chiarito come l’AIC per un biosimi-lare sia subordinata alla presentazione di un dossier com-pleto, che comprenda informazioni amministrative, infor-mazioni di qualità e dati clinici e non clinici. Inoltre, vienedefinita la differenza tra biosimilare e generico, da attribui-re principalmente alle materie prime utilizzate e al proces-so di produzione[2,8]: “Si deve riconoscere che per definizio-ne i prodotti medicinali biologici similari non sono prodottimedicinali generici, in quanto ci si attende che siano presen-ti sottili differenze fra prodotti medicinali biologici similari

provenienti da produttori diversi o rispetto ai prodotti di rife-rimento, differenze che non sono del tutto evidenti, fino a chenon si sia acquisita una maggiore esperienza nel loro impie-go. Pertanto, per consentire il monitoraggio della farmacovi-gilanza è essenziale che il prodotto fornito al paziente siachiaramente identificato”.Attualmente, il percorso necessario per ottenere l’AIC daparte dell’EMA richiede una vasta serie di valutazioni,molto più rigorose rispetto a quanto richiesto per la com-mercializzazione di un generico o per la variazione di unprocesso produttivo per un farmaco sotto brevetto. Laprocedura necessaria per l’AIC è disciplinata da diverse

Tabella 3

Linee guida europee per l’autorizzazione in commercio dei farmacibiosimilari (elaborata graficamente da[1])

Linee guida generali

Linee guida sulla qualità[11] Descrivono i processi di produzione, i metodi analitici per valutarela comparabilità, la scelta del prodotto di riferimento e le proceduredi caratterizzazione fisico-chimica e biologica del biosimilare

Linee guida sulle caratteristiche cliniche Descrivono la valutazione farmaco-tossicologica a livello preclinicoe non cliniche[12] e gli studi clinici di comparabilità riguardanti la farmacocinetica,

la farmacodinamica, l’efficacia e la sicurezza del biosimilare,in confronto al farmaco di riferimento

Linee guida sull’immunogenicità[13] Descrivono le modalità per valutare la possibile immunogenicità del farmacobiosimilare e per predisporre un adeguato piano di farmacovigilanza

Linee guida specifiche

• Linee guida per le eritropoietine ricombinanti[14]

• Linee guida per l’ormone della crescita[15]

• Linee guida per i G-CSF[16]

• Linee guida per le insuline ricombinanti[17]

• Linee guida per gli interferoni-α ricombinanti[18]

• Linee guida per le eparine a basso peso molecolare[19]

G-CSF, granulocyte colony stimulation factors.


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linee guida, che analizzano nel dettaglio i differentiaspetti di qualità del processo produttivo, di valutazioneclinica e di caratterizzazione dell’immunogenicità(Tabella 3)[11-19].Tali linee guida prevedono, oltre alle informazioni sullaqualità che si rendono necessarie per l’AIC di ogni farma-co, l’obbligo di condurre studi comparativi preclinici e cli-nici che confrontino il biosimilare con il farmaco biologi-co di riferimento, definiti come comparability exercise oesercizio di comparabilità. Tali studi hanno l’obiettivo didimostrare come il farmaco biosimilare abbia un profilodi efficacia e sicurezza sovrapponibile a quello del farma-co di riferimento; è necessario condurre studi per ogniindicazione del farmaco di riferimento che si vogliaestendere anche al biosimilare. È da sottolineare come lanecessità di un comparability exercise renda il processo diregistrazione di un biosimilare notevolmente più onerosorispetto a quello di un generico.In aggiunta alla linee guida relative a tutti i biosimilari,sono state sviluppate e approvate indicazioni specificheper le diverse classi di farmaci (vedi Tabella 3)[14-19]. Atitolo di esempio, le linee guida per l’approvazione delleeritropoietine ricombinanti indicano come la comparabi-lità con il prodotto di riferimento debba essere dimostra-ta in almeno 2 studi randomizzati, a gruppi paralleli epreferibilmente in doppio cieco, condotti idealmente inpazienti affetti da anemia secondaria a insufficienzarenale[14]. L’equivalenza deve essere dimostrata sia neipazienti in fase predialitica sia in quelli in emodialisi,relativamente alla somministrazione cutanea e a quellaendovenosa. Inoltre, per ottenere l’AIC è necessario forni-re dati di immunogenicità relativi a un periodo minimodi 1 anno.

La legislazione statunitenseAl momento, non esistono linee guida specifiche per l’AICdei biosimilari negli Stati Uniti. Il dibattito legislativo èincentrato sul periodo di durata del brevetto: si passa dal-

l’assenza di brevettabilità per farmaci biologici a 14 annidi copertura brevettuale.Nel 2006, la Food and Drug Administration (FDA) ha appro-vato l’immissione in commercio di Omnitrope®, un biosi-milare dell’ormone della crescita[1]. Per tale farmaco l’AIC èstata concessa con un processo abbreviato comunementeutilizzato per piccole molecole, in contrasto con quantoavviene per la maggior parte dei farmaci biologici. Lo stes-so iter è stato seguito per l’approvazione di M-enoxaparin®,un’eparina a basso peso molecolare. L’introduzione di queste molecole sul mercato statuni-tense ha suscitato un ulteriore dibattito nell’opinionepubblica americana, che ha chiesto apertamente l’intro-duzione di normative di riferimento chiare, simili aquelle europee[1].Nella recente riforma sanitaria introdotta dal presidenteObama, è stato fatto qualche passo in questa direzione,introducendo il concetto di intercambiabilità nella pre-scrizione tra un farmaco biologico e un biosimilare chesoddisfi alcuni requisiti minimi di qualità.

La legislazione nel resto del mondoIn Australia, la Therapeutic Goods Administration (TGA) haseguito la strada europea, adottando le linee guidadell’EMA e definendo una serie di informazioni necessarieper ottenere l’AIC di un biosimilare[20,21]. L’esperienzaeuropea rappresenta la base anche per la legislazione giap-ponese[1]. In Canada, sono state approvate linee guida dicarattere generale, dopo estesa discussione tra il legislatoree l’industria farmaceutica[22], e sono attualmente allo stu-dio linee guida specifiche per le singole classi di farmaci[1].Le normative che regolano l’AIC di un biosimilare nonsono invece altrettanto stringenti in alcuni mercati in fortevia di espansione, come India e Cina: infatti, sono stateapprovate per l’introduzione sul mercato numerose copiedello stesso farmaco biologico senza seguire linee guidaspecifiche[1].


Normativa

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Dalla legislazione alla pratica:il mercato dei biosimilariNel mercato europeo sono stati approvati 13 biosimilari,basati su 4 prodotti di riferimento[1]. Tra questi, il primoa ricevere l’AIC è stato Onmitrope®, un biosimilare del-l’ormone della crescita, nel 2006; è stato quindi approva-to un altro farmaco della stessa classe (Valtropin®).Inoltre, sono attualmente disponibili due biosimilari del-l’eritropoietina ricombinante umana, commercializzaticon 5 brand differenti (Binocrit®, Epoetin alfa Hexal®,Abseamed®, Retacrit®, Silapo®) e tre biosimilari di filga-strim, con 6 brand differenti (Ratiograstim®, Filgrastimratiopharm®, Biograstim®, Tevagrastim®, Zarzio®,Filgrastim Hexal®).È opportuno ricordare, comunque, come non tutte le richie-ste di AIC di un biosimilare siano state coronate da succes-so. Nel 2006, l’EMA ha respinto la richiesta di approvazionedi un interferone biosimilare, a causa di una caratterizzazio-ne del prodotto e di una qualità del processo di sintesi nonottimali[23]. In un’altra circostanza, la richiesta di AIC è stataritirata dalla stessa industria produttrice del biosimilare inquanto l’EMA, pur non rifiutandola interamente, avevarichiesto alcune ulteriori verifiche prima di autorizzare lacommercializzazione di un’insulina biosimilare[24,25].L’attuale assenza di norme specifiche rende il mercato sta-tunitense ancora più complesso di quello europeo[1].In conclusione, appare evidente come ogni richiesta di AICper un biosimilare “faccia storia a sé” e segua, pertanto,strade differenti caso per caso. Resta da valutare quale saràl’approccio delle autorità regolatorie nei confronti di nuovibiosimilari di farmaci salva-vita, per esempio in ambitooncologico: un ulteriore rigore per garantire la massimaqualità o, al contrario, un atteggiamento più flessibile.L’attuale interesse per i biosimilari è principalmentedovuto al risparmio dei costi associati ai farmaci biolo-gici, che permetterebbe un utilizzo più diffuso di questitrattamenti. Tuttavia, è possibile ipotizzare come i bio-similari possano essere sintetizzati mediante processi

produttivi addirittura più raffinati e innovativi rispettoal prodotto originale, oppure permettere la sintesi dicopie esatte del farmaco originale. Anche in questocaso, sarà probabilmente necessario valutare caso percaso la procedura di immissione in commercio, predi-sponendo al tempo stesso un processo di farmacovigi-lanza ad hoc per identificare eventuali eventi avversitalmente rari da non poter essere rilevati nel corso deglistudi di confronto con il prodotto originale[1]. Se, da unlato, sarà necessario un continuo adeguamento dellenormative per tenere il passo dello sviluppo tecnologi-co in ambito biotecnologico, l’espansione del mercatodei biosimilari richiederà, inoltre, l’attuazione di per-corsi educazionali mirati, indirizzati a medici e deci-sion-makers a livello locale, che permettano ai profes-sionisti della salute di prendere al meglio le propriedecisioni cliniche e farmacoeconomiche[1].

Bibliografia1. Roger SD. Biosimilars: current status and future direc-

tions. Expert Opin Biol Ther 2010; 10: 1011-82. http://www.cipomo.it. Introduzione nella pratica clini-

ca dei farmaci biosimilari in oncologia. Documento diindirizzo. Ultima consultazione: luglio 2010

3. http://www.bio.org. Ultima consultazione: luglio 20104. Schellekens H. Biosimilar therapeutics -- what do we

need to consider? NDT Plus 2009; 10 (Suppl. 1): i27-365. Roger SD, Mikhail A. Biosimilars: opportunity or cause

for concern? J Pharm Pharmaceut Sci 2007; 10: 405-106. Roger SD. Biosimilars: how similar or dissimilar are

they? Nephrology 2006; 11: 341-67. Storring PL, Tiplady RJ, Gaines Das RE, et al. Epoetin

alfa and beta differ in their erythropoietin isoformcompositions and biological properties. Br J Haematol1998; 100: 79-89

8. Guideline on similar biological medicinal products.European Medicines Agency London, UK, 2005.


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http://www.ema.europa.eu/htms/human/raguideli-nes/datagenericsbiosimilars.htm. Ultima consultazio-ne: luglio 2010

9. European Pharmacopoeia 6.0 (06/2007:1316).Strasbourg, France: European Directorate for theQuality of Medicines and Healthcare, 2007. http://www.edqm.eu/site/The_European_Pharmaco-ppeia_6th_Edition-681.html. Ultima consultazione:luglio 2010

10. http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/dir_2004_27/dir_2004_27_en.pdf. Ultima consul-tazione: luglio 2010

11. Guideline on similar biological medicinal productscontaining biotechnology-derived proteins as activesubstance: quality issues. London, UK: EuropeanMedicines Agency, 2006. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/biosimilar/4934805en.pdf. Ultimaconsultazione: luglio 2010

12. Guideline on similar biological medicinal productscontaining biotechnology-derived proteins as activesubstance: non-clinical and clinical issues. London,UK: European Medicines Agency, 2006. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/biosimilar/4283205en.pdf. Ultima consultazione: luglio 2010

13. Guideline on immunogenicity assessment of biotechno-logy-derived therapeutic proteins. London, UK:European Medicines Agency, 2007. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/biosimilar/1432706enfin.pdf.Ultima consultazione: luglio 2010

14. Annex to guideline on similar biological medicinalproducts containing biotechnology-derived proteinsas active substance: non-clinical and clinical issues.Guidance on similar medicinal products containingrecombinant erythropoietins. London, UK: EuropeanMedicines Agency, 2006. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/biosimilar/9452605en.pdf. Ultima con-sultazione: luglio 2010

15. Annex to guideline on similar biological medicinal

products containing biotechnology-derived proteins asactive substance: non-clinical and clinical issues.Guidance on similar medicinal products containingsomatropin. London, UK: European Medicines Agency,2006. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ biosi-milar/9452805en.pdf. Ultima consultazione: luglio2010

16. Annex to guideline on similar biological medicinalproducts containing biotechnology-derived proteinsas active substance: non-clinical and clinical issues.Guidance on similar medicinal products containingrecombinant granulocyte-colony stimulating factor(G-CSF). London, UK: European Medicines Agency,2006. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/biosi-milar/ 3132905en.pdf. Ultima consultazione: luglio 2010

17. Annex to guideline on similar biological medicinal pro-ducts containing biotechnology-derived proteins asactive substance: non-clinical and clinical issues.Guidance on similar medicinal products containingrecombinant human insulin. London, UK: EuropeanMedicines Agency, 2006. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/biosimilar/3277505en.pdf. Ultima consul-tazione: luglio 2010

18. Non-clinical and clinical development of similarmedicinal products containing recombinant interfe-ron alfa. London, UK: European Medicines Agency,2009. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/bio-similar/10204606enfin.pdf. Ultima consultazione:luglio 2010

19. Guideline on non-clinical and clinical development ofsimilar biological medicinal products containing low-molecular-weight-heparins. London, UK: EuropeanMedicines Agency, 2009. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/biosimilar/11826407enfin.pdf. Ultimaconsultazione: luglio 2010

20. Guideline on similar biological medicinal pro-ducts containing biotechnology-derived proteinsas active substance: quality issues. Woden, Australia,


Normativa

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Therapeutic Goods Administration: 2003. http://www.tga.gov.au/docs/html/euguide/euad_bio.html. Ultimaconsultazione: luglio 2010

21. EU guideline -- as adopted in Australia by the TGA –with amendment -- guideline on comparability ofmedicinal products containing biotechnology derivedproteins as active substance: non-clinical and clinicalissues. Woden, Australia, Therapeutic GoodsAdministration, 2005. http://www.tga.gov.au/docs/pdf/euguide/bmwp/4283205en.pdf[s3]. Ultima con-sultazione: luglio 2010

22. Consultation on the Regulatory Framework forSubsequent Entry Biologics -- Summary Report.Aylmer, Quebec, Canada: Health Canada, 2008.http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/pubs/biolog/2008-consult-seb-pbu-rep-rap/index-eng.php. Ultima con-sultazione: luglio 2010

23. Questions and answers on recommendation for refu-

sal of marketing application for Alpheon. London, UK:European Medicines Agency, 2006. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/opinion/19089606en.pdf.Ultima consultazione: luglio 2010

24. Questions and answers on the withdrawal of the mar-keting authorisation application for Insulin HumanRapid Marvel Insulin Human Long Marvel InsulinHuman 30/70 Mix Marvel. London, UK: EuropeanMedicines Agency, 2008. http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/insulinhumanrapidmar-vel/419308en.pdf. Ultima consultazione: luglio 2010

25. Withdrawal assessment report for Insulin Human RapidMarvel international nonproprietary name: solubleinsulin injection, Procedure No. EMEA/H/C/845.London, UK: European Medicines Agency, 2008.http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/in-sulinhumanrapidmarvel/31777807en.pdf. Ultima con-sultazione: luglio 2010


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Come strutturare le gare per l’acquistodi farmaci biotecnologici: appuntiin tema di concorrenza e biosimilariMaria Rosaria Russo Valentini e Roberto Bonatti

Studio Legale Russo Valentini

RiassuntoNel panorama normativo attuale vi sono numerose strade per conseguire rispar-mi sulla spesa farmaceutica delle Regioni. La concorrenza nelle gare d’appaltoper l’acquisto di farmaci è una chiave fondamentale in questo contesto che va ulte-riormente sviluppata. È inoltre possibile strutturare gare per l’acquisto di far-maci biotecnologici ponendoli in un unico lotto, per l’equivalenza terapeutica, alfine di ottenere risparmi di spesa. È importante che il lotto concorrenziale noncopra l’intero fabbisogno, ma solo quello prevalente (ossia quello per le indica-zioni terapeutiche in cui è accertata l’equivalenza tra farmaci diversi); ciò ancheal fine di garantire la libertà prescrittiva del medico, che può comportare la neces-sità di acquistare separatamente e direttamente anche i farmaci non aggiudicata-ri. La giurisprudenza ha chiarito che ciò è possibile, a patto che vi sia una speci-fica istruttoria sull’equivalenza terapeutica. Vi è poi un ulteriore elemento di con-correnza: quello tra farmaci originatori e farmaci biosimilari, che pure possonoessere posti in gara in unico lotto. In questo caso, dal momento che l’accertamen-to dell’equivalenza terapeutica con l’originatore è condizione necessaria affinchél’EMA riconosca il farmaco come biosimilare, e non come farmaco biotecnologi-co nuovo, l’istruttoria richiesta dalla giurisprudenza dovrebbe essere semplifica-ta, perché dovrebbe essere sufficiente il richiamo agli studi di bioequivalenza con-dotti dall’EMA nel corso del procedimento di autorizzazione.


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La razionalizzazione della spesafarmaceutica nella legislazione: assenzadel ruolo dei biosimilari nel diritto positivoLa spesa sanitaria e, in particolare, quella farmaceuticarappresentano il banco di prova per i bilanci regionali: riu-scire a rendere efficienti le procedure di acquisto di farma-ci è quindi non solo un obiettivo che le Regioni non posso-no più ignorare, ma è divenuta una vera e propria esigenzaimprescindibile. L’attuale legislazione nazionale non igno-ra il problema: l’attenzione su come meglio spendere dena-ro pubblico per l’acquisto di farmaci è presente in tutte leprincipali leggi approvate in materia sanitaria, almeno apartire dal 2000.Infatti, già l’art. 4 del Decreto Legge n. 347 del 2001, conver-tito nella Legge n. 405/01, rubricato “Accertamento e coper-tura dei disavanzi”, aveva consentito alle Regioni di far fron-

te ai disavanzi di gestione in materia sanitaria e farmaceu-tica con misure differenti, come l’introduzione di un ticketsanitario, l’aumento delle imposte regionali e soprattuttointerventi sui meccanismi di distribuzione dei farmaci.Queste misure, in origine straordinarie – almeno sulla carta –,sono state poi rese la regola con l’art. 48 del Decreto Leggen. 269 del 30 settembre 2003, convertito nella Legge n.326/03, che ha affidato all’Agenzia Italiana del Farmaco(AIFA) e alle Regioni il compito di monitorare costante-mente il rispetto dei valori di spesa regionali in materia far-maceutica, anche adottando le misure di cui sopra fino a unmassimo del 40% dello sforamento dei budget di spesa.Nello stesso Decreto Legge n. 347/01 è stata prevista un’al-tra misura molto coraggiosa; infatti, l’art. 7 prevede l’auto-matica sostituzione della prescrizione di un farmaco con ilsuo generico, laddove disponibile, già da parte del farmaci-


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sta che non trovasse dichiarata l’insostituibilità del farmacobranded sulla ricetta da parte del medico prescrittore.Molte leggi finanziarie sono poi intervenute per regolare lagestione della spesa farmaceutica: così, accanto ai mecca-nismi premiali previsti dall’art. 1 comma 181 della leggefinanziaria per il 2005 (Legge n. 311/2004) per le Regioni ingrado di rispettare gli impegni finanziari in materia farma-ceutica, le successive leggi finanziarie per gli anni 2007 e2008 (rispettivamente, Legge n. 296/06, art. unico, comma796, lett. l e Legge n. 244/07, art. unico, comma 353) hannopoi introdotto il sistema dei piani di rientro per quelleRegioni che, al contrario, non riuscivano a rispettare taliparametri di budget.Da ultimo, il Decreto Legge n. 159 del 2007, convertito nellaLegge n. 222/07, ha previsto un tetto massimo della spesafarmaceutica di ciascuna Regione, rapportato proporzio-nalmente alle risorse finanziarie che ordinariamente loStato trasferisce alla Regione stessa. Salvo il caso in cui a talesforamento la Regione provveda con risorse proprie, l’even-tuale sforamento del tetto di spesa è recuperato dallaRegione attraverso misure di contenimento della spesa far-maceutica ospedaliera o di voci equivalenti della spesaospedaliera non farmaceutica o di altre voci del ServizioSanitario Regionale, ovvero con misure di copertura a cari-co di altre voci del bilancio regionale.Le leggi, quindi, non mancano al fine di ottenere l’obiettivodi una razionalizzazione dei costi per la spesa farmaceutica:ci sono incentivi e disincentivi alla spesa, misure di interven-to sulle modalità di distribuzione, il ricorso a farmaci gene-rici quali alternativi a quelli più costosi. Le norme, al di là diprevisioni di aggregazione dei centri d’acquisto, non riguar-dano, invece, il meccanismo delle gare pubbliche per la for-nitura di farmaci, in particolare per quanto attiene ai farma-ci biotecnologici, che pesano molto in termini assoluti sullaspesa complessiva per l’assistenza farmaceutica regionale.La legge, infatti, non contempla né lo sviluppo di gare inequivalenza terapeutica tra farmaci biotecnologici, né iltema dei farmaci biosimilari come strumento per tendere

alla riduzione dei prezzi di aggiudicazione. Ciò non signifi-ca, però, che l’obiettivo di concorrenza non possa e nondebba essere perseguito ugualmente, perché esso si ponequale regola generale di tutti i pubblici appalti, ivi compre-si, dunque, quelli relativi all’acquisto di farmaci.

Perché è indispensabile la concorrenzanelle procedure d’acquisto di farmaci(anche biotecnologici) da parte delleamministrazioni pubblichePer le amministrazioni non è facile impostare correttamen-te le procedure d’acquisto, perché le peculiarità della mate-ria farmaceutica complicano non poco le cose: alle insidiecelate all’interno di qualsiasi procedura a evidenza pubblicasi aggiunge la difficoltà di una situazione fluida dal punto divista dei nuovi farmaci che vengono man mano immessi incommercio (anche perché progressivamente i brevetti deca-dono), ma anche dal punto di vista degli studi clinici emedici, che possono dimostrare equivalenze tra farmaciprima ignorate. Occorrono, quindi, molte e specifiche com-petenze per procedere ad acquisti sicuri, consapevoli, mache al contempo consentano alle amministrazioni di otte-nere quei risparmi attesi. La strada maestra che occorre perseguire nella predisposi-zione dei capitolati è senza dubbio lo sviluppo delle dinami-che di concorrenza tra farmaci.La concorrenza è l’essenza di ogni procedura a evidenzapubblica ed è imposta dalla normativa comunitaria ancoraprima che da quella nazionale. Il valore del raffronto con-correnziale, dunque, non può essere posto in discussione,nemmeno in un settore, come quello farmaceutico, in cuimolti farmaci godono di diritti di esclusiva derivanti da bre-vetti mondiali. Nemmeno in questi casi la normativa comu-nitaria e la legislazione interna consentono di utilizzareautomaticamente e acriticamente lo strumento della tratta-tiva privata: la giurisprudenza, infatti, considera il ricorsoalla trattativa privata, in presenza di diritti di privativa indu-striale, e quindi di un unico possibile offerente, legittimo


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soltanto in presenza di stringenti condizioni. In particolare,l’amministrazione procedente deve: • dare analitica e documentata indicazione degli ele-

menti dai quali emerge l’esistenza oggettiva di ragionitecniche o brevettuali, ai sensi della richiamata disposi-zione;

• provare che tali ragioni tecniche rendono assolutamen-te necessaria l’assegnazione dell’appalto in questione aun’impresa determinata;

• dimostrare, infine, che una stessa finalità non può esse-re assicurata da analoghe tecniche o da soluzioni bre-vettate differenti*. In sostanza, se una stessa terapia puòessere trattata con efficacia e sicurezza equivalenti condue o più farmaci, seppure tutti coperti da brevetto,l’amministrazione non può procedere ad acquisti sin-goli e separati, a meno che non riesca a motivare esat-tamente, dal punto di vista tecnico e scientifico, che irisultati terapeutici ottenibili con tali farmaci per unadata patologia sono significativamente diversi.

La concorrenza, però, è un bene da preservare, anche esoprattutto da parte delle pubbliche amministrazioni chene possono trarre il maggiore beneficio possibile. È un beneda preservare perché spesso subisce attacchi, diretti o indi-retti, che tendono a ridurne la portata. Ciò è tanto più veroin un settore, come quello in esame, nel quale gli investi-menti di ricerca e sviluppo per la produzione di un nuovofarmaco sono spesso imponenti e ovviamente i profittidevono essere tali da ripianare gli ingenti costi sostenuti inpartenza. Non è mistero che lo scorso anno la Commissioneeuropea abbia concluso la propria indagine conoscitiva sulmercato dei farmaci in Europa**, nel senso di ritenere chesussistano minacce alla concorrenza nel confronto sia trafarmaco originatore e farmaco equivalente, sia tra farmacioriginatori con indicazioni terapeutiche equivalenti***.

Nel primo caso, la Commissione ha accertato che le aziendeoriginatrici utilizzano una varietà di strumenti per amplia-re la vita commerciale dei loro prodotti, per esempio pre-sentando un notevole numero di brevetti per lo stesso far-maco (cosiddetto cluster di brevetti), con l’intento di ritarda-re l’immissione in commercio di biosimilari; ovvero a unesasperato utilizzo delle azioni giudiziali a tutela del propriofarmaco, a volte con la sola finalità di ostacolare, anche intermini di costi, l’immissione in commercio di farmaci con-correnti. Quanto alla concorrenza tra due farmaci originato-ri, la Commissione ha accertato sia l’impiego di cosiddettestrategie di brevetti difensivi, ossia la registrazione di bre-vetti che poi non vengono sviluppati da parte del titolare,all’unico fine di impedire ad altri lo sviluppo, sia accordi dicommercializzazione.Le conclusioni sono interessanti: la Commissione racco-manda che qualunque azione delle pubbliche autorità nelsettore farmaceutico dovrebbe proporsi di creare unambiente competitivo in grado di garantire l’accesso dei cit-tadini europei a medicinali innovativi, sicuri, a prezziabbordabili e senza indebiti ritardi. La conferma è che ilrispetto del diritto della concorrenza è strumento necessa-rio a tale finalità, in quanto volto a migliorare il funziona-mento del mercato nell’interesse dei consumatori; tanto cheproprio l’intensificazione del controllo del diritto della con-correnza nel settore farmaceutico è la prima misura indivi-duata dall’organo antitrust europeo per migliorare la situa-zione esistente.Essere consapevoli delle minacce alla realizzazione diun’ampia concorrenza permette di prevenirle ed evitarle: glistrumenti, infatti, esistono. Esamineremo di seguito alcunedelle tecniche che possono consentire di attuare la concor-renza anche in un settore del tutto peculiare, quale quellodei farmaci biologici e biotecnologici.

*Corte giustizia CE, 18 maggio 1995, n. 57; Corte giustizia CE, sez. II, 13 gennaio 2005, n. 84. Nella giurisprudenza interna il principio è pacifico: solo per citare le più recentipronunce, v. TAR Lazio, Roma, III quater, n. 11069 dell’11 novembre 2009; TAR Piemonte, sez. I, 26 ottobre 2009, n. 2328.**Tutti i documenti dell’indagine sono consultabili al sito http://ec.europa.eu/competition/sectors/pharmaceuticals/inquiry/index.html.***Alla presentazione del rapporto definitivo, il commissario europeo alla concorrenza Neelie Kroes ha dichiarato: “Nel settore farmaceutico dobbiamo avere più concorren-za e meno burocrazia. Questo settore è troppo importante per la salute e le finanze dei cittadini e dei governi europei per poter accettare soluzioni subottimali. L’indagine ciha indicato che cos’è che non va in questo settore ed è ora giunto il momento di agire. Ove si tratta dell’immissione di generici sul mercato, ogni settimana e mese di ritardocosta denaro ai pazienti e ai contribuenti” (Commissione Europea, agenzia stampa, documento ufficiale n. IP/09/1098 dell’8 luglio 2009).


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I biosimilari come strumento di concorrenzatra l’originator e gli equivalentiIn quest’ottica di concorrenza tra originatori ed equivalen-ti, un ruolo importante è rivestito dai farmaci biosimilari,che traducono il concetto di equivalenza nello specifico set-tore dei farmaci di origine biologica e biotecnologica. Èimportante, quindi, che i capitolati delle gare d’appalto per-mettano lo sviluppo effettivo della concorrenza fra tutti ifarmaci equivalenti.Per fortuna, i primi tentativi di assalto al principio di con-correnza in tema di biosimilari, che risalgono al periodo2005-2006, sono stati successivamente respinti e superati.In particolare, per diverso tempo molte amministrazioniavevano seguito acriticamente le conclusioni di un pare-re consultivo del Consiglio di Stato, il n. 3992/06 del 20giugno 2007 della prima sezione, che affermava che ibandi di gara non devono menzionare, per i prodotti bio-logici e biotecnologici, il concetto di equivalenza, masono tenuti a specificare la composizione e le indicazioniterapeutiche dei prodotti stessi. Immediatamente dopola pubblicazione del parere si era diffusa – a torto – l’opi-nione che esso vietasse di porre in equivalenza terapeu-tica farmaci biotecnologici, di fatto azzerando la concor-renza verso l’originatore.In realtà, questa interpretazione inganna, dal momentoche il parere non si era affatto riferito all’equivalenza tera-peutica, che è concetto che sta alla base della comparabili-tà tra farmaci diversi (come lo sono i biosimilari rispettoall’originatore), ma soltanto all’equivalenza farmaceutica.Quest’ultimo concetto, come noto, è propriamente riferibi-le soltanto ai farmaci chimici e individua i cosiddetti far-maci generici. Ora, che il concetto di farmaco generico nonfosse applicabile ai biosimilari era cosa nota a tutti gliaddetti del settore, ma evidentemente qualcuno ha volutocogliere l’occasione per attribuire al parere espresso dalConsiglio di Stato concetti non espressi.Ciò che deve rimanere è il fatto che il parere del Consigliodi Stato n. 3992/06 del 2007 non si occupa della questione

che invece ci sta a cuore: come strutturare correttamente ilotti delle gare per l’acquisto di farmaci biotecnologici.Ci sono voluti 2 anni per comprendere l’equivoco. Dueanni nei quali si è continuato a strutturare le gare d’appal-to sottraendo gli originatori da ogni tipo di concorrenza.Per fortuna, l’equivoco è stato svelato dallo stessoConsiglio di Stato in sede giurisdizionale, con le decisionidella Quinta Sezione del Consiglio di Stato, n. 7690 e n.7691 del 9 dicembre 2009. È dunque da qui che occorreprendere le mosse, chiarendo il contesto fattuale che origi-nò quel contenzioso, per poi poter apprezzare davvero lalungimiranza dei giudici di Palazzo Spada. Il contenzioso riguardava un lotto di una gara, indetta inEmilia Romagna, per l’acquisto di farmaci biotecnologici,in particolare eparine. A seguito di una specifica discus-sione, all’interno di un gruppo di lavoro composto da qua-lificato personale di differenti Aziende sanitarie, nellaquale venne esaminato lo stato dell’arte nelle pubblicazio-ni scientifiche relative alle indicazioni, all’efficacia e allasicurezza dei vari tipi di eparine, l’amministrazione avevaritenuto di poter comparare diverse molecole biotecnolo-giche, che tuttavia garantissero la medesima efficacia tera-peutica per la cura di una o più patologie date. Gli studimedici, infatti, mostravano che fra le varie terapie per lequali tali farmaci possono essere impiegati vi è un grupponel quale essi ottengono risultati terapeutici equivalenti.Per questo gruppo di trattamenti gli studi internazionalidimostrano, in sostanza, che risulta indifferente che ipazienti siano trattati con l’uno o con l’altro farmaco.

Scomporre il fabbisogno complessivoe mettere in gara il solo fabbisognoprevalente, ossia quello riferitoalle patologie per le quali i farmacibiotecnologici sono equivalenti dal puntodi vista terapeuticoSebbene l’obiettivo di garantire procedure concorrenzialifosse noto, soltanto in tempi molto recenti si è trovato il


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meccanismo per coniugarlo alle peculiarità dei farmaci bio-tecnologici. È importante sottolineare che il lotto in questione noncopriva l’intero fabbisogno di eparine, perché il raffrontoconcorrenziale in unico lotto era limitato al fabbisogno pre-valente, ossia al fabbisogno ipotizzato per il trattamentodelle patologie nelle quali essi sono effettivamente inter-scambiabili ed equivalenti. In questo modo, l’acquisto si èlimitato a circa il 70% dell’intero fabbisogno: la restanteparte, infatti, viene acquistata direttamente da ciascun pro-duttore e consente, quindi, l’approvvigionamento di ciascunsingolo farmaco, anche se non è risultato aggiudicatariodella gara concorrenziale. La circostanza che la gara non prevedesse la copertura inte-grale del fabbisogno di eparine si è rivelata fondamentale: larestante parte del fabbisogno, infatti, è indispensabile nonsoltanto per gli acquisti necessari per le terapie per le qualinon è stata accertata l’equivalenza terapeutica, ma ancheper garantire queste stesse terapie ai pazienti che eccezio-nalmente, e per ragioni soggettive (intolleranze, allergie,condizioni cliniche non compatibili), non possono esserecurati con il farmaco aggiudicatario.La scomposizione del fabbisogno presunto è dunque lachiave di volta del sistema.Poiché la natura biotecnologica di questi farmaci fa sì cheessi restino pur sempre l’uno diverso dall’altro, il punto diequilibrio per consentire un raffronto concorrenziale è pro-prio la separazione del fabbisogno complessivo in due com-ponenti: una prima, riferita alle patologie per le quali èaccertata l’equivalenza terapeutica, che copre il fabbisognoprevalente e nella quale è possibile la comparazione in unicolotto di gara; una seconda, riferita alle patologie per le qualii diversi farmaci non si dimostrano equivalenti e pertantonon è possibile operare alcun raffronto concorrenziale.

Questo meccanismo permette di estendere la concorrenzafino al confine tecnico in cui ciò è possibile, con indubbivantaggi per le amministrazioni, che acquistano così a prez-zi certamente più vantaggiosi e senza alcuna diminuzionedella qualità delle terapie e quindi della salute dei pazienti.Allo stesso tempo, si preserva intatto il valore della libertàprescrittiva dei medici, che possono pur sempre prescrivereanche i farmaci che non sono risultati aggiudicatari, se loritengono opportuno o necessario per quel dato singolopaziente, attingendo in questo modo alla quota di fabbiso-gno non prevalente e non coperto dalla gara d’appalto con-correnziale.Va segnalato che tutte le gare effettuate in questo modo,ossia con raffronto concorrenziale tra farmaci biotecnologi-ci diversi per i soli fabbisogni prevalenti, sono state dichia-rate legittime anche dalla giurisprudenza del Consiglio diStato*. Ciò dovrebbe tranquillizzare tutti gli operatori delsettore circa la sostenibilità anche giuridica di una procedu-ra a evidenza pubblica strutturata in questo modo. Per chicercasse ancora maggiori certezze, occorre allora precisareche, anche nei casi in cui l’esito del giudizio si è tradotto inun annullamento delle gare, il Consiglio di Stato ha pursempre ripetuto il principio secondo il quale la scelta tecni-ca di porre in gara in un unico lotto più farmaci biotecnolo-gici non presenta, di per sé, alcun vizio di irrazionalità o tra-visamento dei fatti sulla valutazione di equivalenza terapeu-tica e l’annullamento è così dovuto a mere circostanze con-tingenti o a errori di altro tipo**.

ConclusioniSi sarà notato che il tema dei biosimilari è rimasto soltan-to accennato e sullo sfondo di questo discorso. Non è uncaso: se la legge non prevede una disciplina specifica suibiosimilari, nemmeno la giurisprudenza ha ancora avuto

*Vedi, per esempio, oltre alle già citate decisioni del Consiglio di Stato n. 7690 e n. 7691 del 2009 in relazione alle eparine, anche l’ordinanza cautelare del Consiglio di Stato,sez. V, n. 5548 del 4 novembre 2009, che conferma un provvedimento cautelare del TAR per l’Emilia Romagna, sez. II, n. 537 del 30 luglio 2009, assicurando piena legittimitàa una gara nella quale si ponevano in comparazione, in unico lotto, epoetina alfa ed epoetina beta per i fabbisogni relativi alle patologie per le quali tali farmaci sono in equi-valenza terapeutica. **Così è avvenuto nella recente decisione del Consiglio di Stato, sez. V, n. 691 del 10 febbraio 2010, nella quale, dopo avere disposto l’acquisizione agli atti di un pareredell’Istituto Superiore della Sanità in merito all’astratta possibilità di porre in equivalenza terapeutica epoetina alfa ed epoetina beta, il Consiglio di Stato ha pur sempre riaf-fermato che quella scelta da parte della stazione appaltante era legittima, ma l’annullamento era dovuto soltanto al fatto che la comparazione era stata in concreto effettuatacon criteri non omogenei; in particolare, l’illegittimità era dovuta non già all’impossibilità di comparazione qualitativa tra epoetina alfa ed epoetina beta, ma a un errore percosì dire quantitativo, essendo stati posti in equivalenza 40.000 UI di epoetina alfa con 30.000 UI di epoetina beta, così falsando il confronto.


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modo di arrivare a punti fermi in materia. Infatti, i princi-pi che abbiamo ricavato derivano da casi pratici nei qualiil tema principale da risolvere era soltanto l’equivalenza tra2 o più farmaci biotecnologici appartenenti a una categoriaterapeutica omogenea (eparine diverse tra loro, epoetinaalfa ed epoetina beta, e così via), mentre attendiamoancora che il Consiglio di Stato abbia l’occasione di verifi-care la validità della propria giurisprudenza anche in garein cui si pongono in raffronto il farmaco originatore e isuoi biosimilari.A nostro avviso, la soluzione dovrebbe necessariamenteessere la medesima, se non altro per una ragione logica: seè innegabile che vi sia diversità tra un farmaco biotecnolo-gico e l’altro, tale diversità non può che essere necessaria-mente maggiore quando si comparano 2 originatori diver-si, rispetto a quando il raffronto viene compiuto tra l’origi-natore e i suoi biosimilari. La nozione di biosimilarità, infatti, per come affermatadall’EMA*, aggiunge qualcosa alla semplice equivalenzaterapeutica e la rende per così dire in re ipsa: sostenere cheil biosimilare viene utilizzato in genere alle stesse dosi eper trattare le stesse malattie dell’originatore non significa

altro se non che l’equivalenza terapeutica con quest’ulti-mo è condizione necessaria per poter essere consideratofarmaco biosimilare. In altri termini, se non fosse un equi-valente terapeutico, non sarebbe biosimilare ma farmacobiotecnologico nuovo.Questo passaggio logico, se verrà confermato dall’evoluzio-ne legislativa o giurisprudenziale, permette anche di risol-vere la questione di come la Pubblica Amministrazioneappaltante possa condurre quella specifica istruttoria chela decisione n. 7690 del 2009 pone come condizione neces-saria per gare in cui farmaci biotecnologici siano posti inequivalenza terapeutica. Infatti, se nello stesso lotto si pon-gono in concorrenza farmaci originatori diversi, alloraoccorrerà verificare a quali dosi e quali malattie ciascuno èidoneo a curare, individuando quel nocciolo comune per ilquale essi sono effettivamente equivalenti dal punto divista terapeutico. Invece, se nello stesso lotto si pongono ingara un originatore e i suoi biosimilari, questa istruttoria èmolto più semplificata, perché l’omogeneità delle dosi daimpiegare e delle malattie che possono essere trattate conessi è già stata condotta, a monte, dall’EMA e posta allabase della biosimilarità stessa.

Riferimenti per contattiRoberto Bonattie-mail: [email protected]

*Il documento del 22 giugno 2007, n. EMEA/590491/2007, come noto, definisce il medicinale biosimilare come “un medicinale simile a un medicinale biologico che è giàstato autorizzato (detto “medicinale biologico di riferimento”). Il principio attivo del medicinale biosimilare è analogo a quello contenuto nel medicinale biologico di riferi-mento. I medicinali biosimilari e i medicinali biologici di riferimento sono in genere utilizzati nelle stesse dosi per trattare le stesse malattie”.


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Obiettivi e metodiIl presente articolo intende analizzare i fattori che influen-zano la competitività sul mercato “off-patent” dei biotecno-logici (essenzialmente differenze tra farmaci biotecnologi-ci e farmaci derivati da sintesi chimica, con un cenno ancheagli aspetti regolatori) [prima parte], i contributi teorico-interpretativi sul funzionamento di tale mercato (secondaparte), le simulazioni esistenti sulla valutazione di impattodei biosimilari e le sue applicazioni al contesto del ServizioSanitario Nazionale (SSN) [terza parte]. La review della letteratura è stata effettuata sui motori diricerca PubMed, Medline ed Embase. Di ogni articolo èstato estratto l’abstract e, se di interesse per gli obiettividella ricerca, l’articolo completo. Sono state inoltre valuta-te le referenze bibliografiche citate negli articoli e incluse,

quando si sono rivelate utili, nella review stessa. Il periododi riferimento per la review è quello compreso tra il 2001 eil 2009. Oltre alla letteratura scientifica sono stati consul-tati documenti non pubblicati su riviste scientifiche edesunti dai siti delle principali autorità regolatorie, delleassociazioni di categoria e di soggetti che hanno sviluppa-to modelli previsionali sulle dinamiche del mercato “off-patent” per i prodotti biotecnologici (cosiddetta letteratu-ra “grigia”).

Farmaci biologici e farmaci derivatida sintesi chimica: principali differenzenella prospettiva economicaI farmaci biologici hanno una complessità superiore a quel-la dei farmaci tradizionali derivati da sintesi chimica[1,2],

Economia e mercato dei biosimilari: modellidi riferimento e simulazione per il SSNClaudio Jommi

Dipartimento di Scienze Chimiche, Alimentari, Farmaceutiche e Farmacologiche e Facoltà di Farmacia,Università del Piemonte Orientale “Amedeo Avogadro”, Novara; Responsabile Osservatorio Farmaci,CeRGAS, Università Commerciale L. Bocconi

Approfondimento

RiassuntoIl presente contributo analizza i modelli economici proposti in letteratura perl’analisi del mercato fuori brevetto (cosiddetto mercato “off-patent”) dei farmacibiotecnologici e per la valutazione di impatto prospettico dell’uscita sul mercatodei biosimilari. Tali modelli sono stati poi applicati al contesto del SSN. Il tema di un’adeguata competizione sul mercato “off-patent” dei biotecnologici èparticolarmente rilevante, data la crescita piuttosto sostenuta della spesa farma-ceutica ospedaliera, la necessità di trovare risorse per il finanziamento di farma-ci innovativi e di evitare che l’assenza di competizione sul mercato “off-patent”dei biotecnologici produca rendite di monopolio, con conseguente riduzione degliincentivi a sviluppare nuove molecole. Secondo le stime formulate, che includonoipotesi di differenziale di prezzo tra originatori e biosimilari e di tasso di pene-trazione a volumi sul mercato di questi ultimi, nel 2020 i risparmi derivanti dauna maggiore competizione sul mercato “off-patent” dovrebbero essere compresitra 445 milioni di euro (11% del mercato di riferimento) e 575 milioni di euro(14% del mercato di riferimento). Si tratta di stime prudenziali, che potrebberoaumentare qualora le condizioni regolatorie dovessero andare verso una maggio-re spinta dei biosimilari: ne è un esempio la recente riforma sanitaria di Obama,che ha introdotto importanti innovazioni in tale campo, andando potenzialmen-te a incidere sugli investimenti nel settore a livello globale.


Approfondimento

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che si traduce in - tra gli altri aspetti - costi di Ricerca eSviluppo (R&S) più elevati, processi produttivi più com-plessi e in alcune differenze sotto il profilo regolatorio. Il più recente studio sui costi di R&S di un farmaco biolo-gico è stato pubblicato da Di Masi e Grabowski[3]. I costicomplessivi di R&S per un farmaco biologico sono stati sti-mati in 1,24 miliardi di dollari per molecola. Di questi, unapercentuale rilevante (55%) è generata dalla capitalizzazio-ne dei costi sostenuti (al tasso dell’11,5%), ovvero dallanecessità di considerare il costo-opportunità generata dalfatto di tenere immobilizzato il capitale investito. Secondolo stesso studio, i costi generati dall’attività di R&S sono del24% superiori a quelli necessari per la R&S di prodottiderivati da sintesi chimica. I prodotti biologici presentanotempi più lunghi di sviluppo (97,7 mesi contro 90,3 mesiper quelli derivati da sintesi chimica), ma, soprattutto, unadistribuzione dei costi per fase sostanzialmente diversa, con

una concentrazione comparativamente maggiore nella fasepreclinica e un conseguente maggiore impatto della capita-lizzazione dei costi. Il tema dei costi di R&S è stato collega-to da Grabowski[4] a quello dei fatturati attesi, al fine divalutare i tempi necessari per il raggiungimento di unasituazione di break-even (pareggio tra costi e ricavi). Ilpareggio (a valore attuale delle vendite e valore capitalizza-to dei costi) verrebbe raggiunto tra i 12,9 e i 16,2 anni dal-l’avvio della R&S, a seconda che il costo del capitale investi-to vari, rispettivamente, tra l’11,5% e il 12,5%. Il processo produttivo di un biologico, basato sulla tecnolo-gia del DNA ricombinante, è una tecnica delicata, nellaquale la minima variazione in una qualsiasi fase del pro-cesso può causare significative variazioni nel prodottofinale, con conseguenze importanti su efficacia e sicurezza;ciò distingue nettamente la produzione di farmaci biotec-nologici da quella di farmaci derivati da sintesi chimica,

Tabella 1

Farmaci biosimilari approvati dall’EMA e presentisul mercato italiano (alla data di pubblicazione della rivista)

Principio attivo Nome commerciale Produttore Farmaco comparatore Rilascio AIC ItaliaSomatropina Omnitrope® Sandoz Genotropin® 12 apr 06 29 ott 07

Somatropina Valtropin® BioPartners Humatrope® 24 apr 06 -

Epoetina α Epoetin alfa Hexal® Hexal Biotech Eprex/Erypo® 1 ago 07 -

Epoetina α Abseamed® Medice Arzneimittel Eprex/Erypo® 28 ago 07 3 nov 08

Epoetina α Binocrit® Sandoz Eprex/Erypo® 28 ago 07 29 ott 07

Epoetina zeta Silapo® Stada Arzneimittel Eprex/Erypo® 18 dic 07 -

Epoetina zeta Retacrit® Hospira Eprex/Erypo® 18 dic 07 6 nov 08

Filgrastim Ratiograstim® Ratiopharm GmbH Neupogen® 15 set 08 16 mar 09

Filgrastim Biograstim® CT Arzneimittel GmbH Neupogen® 15 set 08 -

Filgrastim Tevagrastim® Teva Generics GmbH Neupogen® 15 set 08 4 mag 10

Filgrastim Filgrastim ratiopharm® Ratiopharm GmbH Neupogen® 15 set 08 -

Filgrastim Filgrastim Hexal® Hexal Biotech Neupogen® 6 feb 09 -

Filgrastim Zarzio® Sandoz GmbH Neupogen® 6 feb 09 24 nov 09

Filgrastim Nivestim® Hospira Neupogen® 8 giu 10 -


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aspetto che viene sintetizzato con l’affermazione “the pro-cess is the product”[5-8]. Le stime relative ai costi di produ-zione dei biosimilari variano da 10 a 40 milioni di dollari, afronte di 1-2 milioni di dollari per i generici[9,10]. Sotto il profilo regolatorio l’EMA, il nuovo nomedell’EMEA (European Medicines Agency), ha disciplinatol’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) deibiosimilari emanando, a partire dal 2005, linee guidaspecifiche, basate sull’esercizio di comparabilità con ilfarmaco originatore[11]. L’Unione Europea ha quindioptato per una valutazione “caso per caso”, che dipende

dal prodotto oggetto di valutazione e dal suo prodotto diriferimento. L’EMA ha anche esplicitamente indicato,come indirizzo non vincolante nei confronti dei Paesimembri, che i biologici “are not necessarily interchangea-ble”. Finora l’EMA ha approvato l’immissione in com-mercio di 14 biosimilari, di cui 7 sono commercializzatianche in Italia (Tabella 1).Negli Stati Uniti, a partire da alcune proposte di legge edopo un lungo dibattito che ha visto noti economisti con-frontarsi sul tema[12,13], è stata introdotta una legislazionespecifica sui biosimilari (Box 1).

• Definizione di biosimilare: prodotto molto simile a quello di riferimento, conpossibili differenze negli elementi non attivi sotto il profilo clinico; prodottocaratterizzato da differenze non significative rispetto al prodotto di riferimen-to in termini clinici, sotto il profilo della sicurezza, purezza e potenza farma-cologica.

• Per l’approvazione dei biosimilari è previsto che le imprese debbano fornireinformazioni alla FDA finalizzate ad accertare le condizioni di cui sopra, attra-verso studi analitici, test preclinici e studi clinici o studi finalizzati a dimostra-re la biosimilarità. Non sono esplicitamente previste, a tale proposito, lineeguida per classi di prodotti (come avviene a livello EMA). La decisione sullatipologia di studi e sul fatto di poter procedere a un’approvazione abbreviatao a una Biologics License Application (BLA) piena spetta alla FDA.

• È previsto un periodo di esclusività di 12 anni per il farmaco originatore, apartire dalla prima approvazione dello stesso. La domanda di approvazione diun biosimilare può essere sottoposta alla FDA a 4 anni dalla BLA del farma-co di riferimento. I 12 e i 4 anni possono essere estesi di 6 mesi, nel caso l’ori-ginatore abbia fatto richiesta di studi pediatrici.

• La legislazione introduce il termine intercambiabilità: è intercambiabile ogniprodotto biologico che può essere sostituito al prodotto di riferimento senzal’intervento del prescrittore del prodotto di riferimento. Gli standard ai qualifa riferimento la legge prevedono che: il prodotto biologico in questione siaun biosimilare del prodotto di riferimento; in ogni paziente ci si possa atten-dere gli stessi risultati clinici del prodotto di riferimento; il rischio in terminidi sicurezza o di diminuzione di efficacia dello switch sia sovrapponibile aquello dell’uso del prodotto di riferimento. Per il primo biologico intercam-biabile viene previsto un limitato periodo di esclusività.

• I biosimilari vengono rimborsati dal programma pubblico di assistenza per lapopolazione anziana (Medicare, Parte B).

BOX 1I principali contenutidella riforma Obama

(Patient Protection and Affordable Care Act,2010; Health Care and EducationReconciliation Act of 2010: Title VII –Improving Access to innovative medicalterapies; Subtitle A: Biologics PriceCompetition and Innovation; Section 7002:Approval pathway for biosimilar biologicalproducts)


Approfondimento

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Una volta ottenuta l’AIC, possono essere attivate politichedi rimborso, prezzo, indirizzo al comportamento prescritti-vo per la competitività sul mercato “off-patent”. Tali politi-che, adottate sui generici, poggiano su una presunzione disostituibilità (almeno parziale) tra originatore e generico.La sostituibilità è, infatti, una delle condizioni per averemercati concorrenziali. Sul tema è intervenuta l’AIFA(Agenzia Italiana del Farmaco)[14], consigliando cautelanell’effettuare la sostituzione da originatore a biosimilare,escludendo la possibilità della sostituzione automatica,riconducendo al medico la scelta sullo switch, ricordandoche la cautela nei confronti dei biosimilari andrebbe parti-colarmente esercitata in caso di switch su pazienti già trat-tati, mentre per i pazienti di nuova diagnosi (drug naïves)“non vi sono motivi per consigliare cautela nell’adottare ifarmaci biosimilari”. Altri Paesi hanno introdotto specifi-che regolamentazioni sui biosimilari. Nell’ottobre 2007 ilMinistero della Salute e degli Affari dei Consumatori spa-gnolo ha emanato un Ordine ministeriale che impedisce lasostituzione automatica di un farmaco biologico con unaltro[15]. La Francia, all’inizio del 2007, ha suggerito che ifarmaci biologici non possano essere oggetto di sostitu-zione in sede di dispensazione del farmaco: l’eventualescelta di prescrivere un biosimilare piuttosto che l’origina-tore è riservata al clinico[16].

Modelli economici per il mercato“off-patent” dei biologiciPer quanto le differenze tra biologici e farmaci derivati dasintesi chimica siano rilevanti, con un impatto importantesulla struttura del mercato “off-patent”, i contributi cheapplicano modelli economico-industriali al mercato deibiologici “off-patent” sono piuttosto limitati. Tali modellicercano di formalizzare la specificità dei biologici e cioè ilfatto che tale mercato non presenta, una volta scaduto ilbrevetto, caratteristiche strettamente concorrenziali, datala non omogeneità dei prodotti e la necessità, ancora piùsentita rispetto ai farmaci derivati da sintesi chimica, di

verificare, una volta lanciato il prodotto sul mercato, i pro-fili di efficacia e, soprattutto, di sicurezza, date le problema-tiche sopra evidenziate di potenziale immunogenicitàcaratteristiche di tutti i farmaci biologici e quindi anche deibiosimilari. Più la differenziazione tra prodotti è marcata,meno concorrenziale sarà il mercato, in quanto i prodottiorginatori “off-patent” non saranno percepiti dai medicicome sostituibili: ciò potrebbe rappresentare una notevolebarriera all’ingresso, che si tradurrebbe nella perpetuazio-ne di una situazione di monopolio legale (con conseguentirendite di posizione per le imprese originatrici a danno deiterzi pagatori e della collettività nel suo complesso). A oggi in letteratura esistono solo 2 modelli di lettura delmercato dei biosimilari.Il primo, sviluppato da Grabowski et al.[17], ipotizza cheil mercato dei biologici a brevetto scaduto presenti carat-teristiche tipiche della concorrenza monopolistica: talemodello prevede una certa differenziazione di prodotto,discriminazione di prezzo (ovvero prezzi differenziatiper segmenti di mercato), barriere all’entrata relativa-mente basse, grazie a costi sommersi più rilevanti rispet-to ai generici, ma sicuramente meno sostanziali rispettoa quelli sostenuti per un nuovo prodotto. Il modello arri-va alla logica conseguenza che maggiori sono i costi disviluppo, maggiori saranno le barriere all’entrata, piùdistante il mercato sarà rispetto alla condizione di con-correnza e più vicino a quella di monopolio.Il secondo modello è stato proposto dall’Office of HealthEconomics (OHE)[18], a partire dal modello di Frank eSalkever[19]. Quest’ultimo è stato costruito per formalizza-re l’impatto dell’ingresso dei generici sul mercato, merca-to che presenta una componente più sensibile a variazionidi prezzo e una meno sensibile a tali variazioni, ovvero piùattenta al nome commerciale e ai profili di sicurezza edefficacia del prodotto. Le strategie di differenziazione sulmercato influenzano sia la consistenza dei due segmenti,sia il livello di competitività tra originatore e biosimilaresul segmento della domanda più sensibile al prezzo. Il


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modello considera un profilo temporale del rapporto tra idue segmenti e del livello di competitività percepita, chedipende in modo sostanziale dalla produzione di datipost-marketing. Nonostante alcune ipotesi semplificatrici,tale modello sembra prevedere il comportamento dei bio-similaristi. Esso evidenzia come l’offerta di elevati scontida parte dei biosimilaristi non sia particolarmente utile, inprimo luogo in quanto (almeno in una prima fase) coloroche domandano tali farmaci per conto dei pazienti (ovve-ro i clinici nelle aziende sanitarie) non percepiscono larilevanza di differenziazioni di prezzo considerevoli. Lafedeltà al farmaco originatore, viste le problematiche col-legate all’immunogenicità, sarà maggiore (e quindi gliswitch, ma anche la prescrizione di biosimilari su pazientidrug-näive) rispetto ai prodotti derivati da sintesi chimi-ca. L’opportunità di evitare differenziali di prezzo rilevan-ti è inizialmente motivata anche dal fatto che, una voltalanciato il prodotto con prezzi molto bassi, è difficile soste-nere successivi incrementi di prezzo, anche in caso di studipost-marketing particolarmente favorevoli. Entrambi i modelli sono statici, ovvero non consideranola possibile reazione delle imprese originatrici e deglialtri biosimilaristi (es. sui comportamenti di prezzo), inrelazione ai comportamenti di altri attori. Tali comporta-menti possono essere letti da modelli dinamici o, piùsemplicemente e in modo qualitativo, attraverso modelliaziendali, che identificano il posizionamento strategicodi un biosimilarista: strategia basata sul sostegno alvalore del prodotto (logica “follow-on”), con maggioriinvestimenti in studi post-marketing, processi produtti-vi e commercializzazione; strategia basata esclusivamen-te sul prezzo/sconti. L’OHE[18] evidenzia come il modellodi business vincente sia il primo, almeno in fase iniziale.Con l’arrivo di dati post-marketing e la maggiore cono-scenza di prodotto, il mercato può gradualmente posizio-narsi su un maggiore livello di concorrenzialità, che peròsarà differenziata in funzione del grado di omogeneitàpercepita dei prodotti.

Sempre lo studio dell’OHE, a partire dalle considerazionidi cui sopra, arriva a prevedere un trend dei prezzi per ibiosimilari: inizialmente tali prezzi saranno più bassidell’originatore, ma con differenziali limitati (data labassa elasticità della domanda al prezzo); successiva-mente il prezzo dei biosimilari tenderà, secondo talemodello, a scendere, per effetto di una maggiore fiduciasull’intercambiabilità, sostenuta anche dagli studi post-marketing, con un aumento dei competitor e ulterioriabbattimenti di prezzo. Il prezzo nel lungo periodo saràinferiore a quello previsto da Grabowski (40% di diffe-renziale rispetto al prezzo originatore prima dell’intro-duzione del biosimilare sul mercato), ma comunque bensuperiore al costo marginale.

I modelli di stima di impatto dei biosimilarie una simulazione sul mercato italianoI modelli di stima di impatto dei biosimilari si riferisco-no al mercato statunitense e sono stati elaborati da Engele Novitt[20], Express Scripts[21], Avalere Health[22,23],Grabowski[24] e Congressional Budget Office[25]. Stimedei risparmi potenziali sono contenute anche nellaNewsletter di Pictet Funds[26] e nel lavoro di Shapiro del2008[27]. Le ipotesi sul tasso di penetrazione dei biosimi-lari e sul differenziale di prezzo tra originatore (o farma-co di riferimento) e biosimilare sono molto differenti frai diversi modelli (Tabella 2).I valori medi sul tasso di penetrazione e di differenzialedi prezzo nascondono differenze consistenti tra classiterapeutiche, che dipendono dalla complessità dellemolecole, dalla dimensione del mercato di riferimento,dalle previsioni sul tasso di crescita di tale mercato e dalpossibile lancio di nuovi prodotti di seconda generazio-ne con conseguente shift dai prodotti senza brevetto aquelli coperti da brevetto, nell’ambito della stessa classeterapeutica.Tenendo conto delle simulazioni precedentemente evi-denziate, dei modelli economici descrittivi del mercato


Approfondimento

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“off-patent” e della necessità di differenziale per classiterapeutiche, si è ipotizzato:• un tasso di penetrazione del mercato massimo del

10% al primo anno e del 40% dal quarto anno in poidalla scadenza del brevetto e un differenziale di prezzomassimo del 20% per il primo anno e del 40% dalquarto anno in poi;

• che il differenziale di prezzo e il tasso di penetrazionesiano differenziati per gruppi di molecole in relazionea due fattori[28]: dimensione del mercato e peso mole-colare, come proxy della complessità di riproduzione.Nello specifico, sono state analizzate, rispetto ai dueparametri di cui sopra, 6 classi di prodotti: eritropoie-tine, G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor),interferoni a e b, ormone della crescita e anticorpimonoclonali (Figura 1). Sono stati esclusi dall’analisiinsulina e vaccini, per le loro specificità di mercatorispetto ai farmaci.

Il mercato dei prodotti inclusi nell’analisi rappresenta il21% del mercato complessivo per farmaci acquistati daaziende sanitarie. Gli anticorpi monoclonali rappresentanoil 50% circa del mercato considerato, con trastuzumab erituximab quali molecole più significative in termini dimercato.

Per le molecole considerate sono stati poi valutati i poten-ziali trend di crescita tenendo conto:• dell’evoluzione generale del mercato dei biologici[29,30]; • che la spesa complessiva per farmaci acquistati dalle

aziende sanitarie è cresciuta, secondo i dati di bilan-cio, del 15,9% dal 2001 al 2007[31];

• che la crescita complessiva del mercato ospedalierodal 2003 al 2008 è stata, secondo i dati dell’IMSHealth, dell’11,4%, con un dato tendenziale inferioreal 10% nell’ultimo biennio;

• che per alcuni anticorpi monoclonali la crescita dimercato complessiva nel biennio 2007-2008 è statadecisamente superiore rispetto al mercato comples-sivo ospedaliero.

Infine, si è tenuto conto che i biosimilari di molecole abrevetto scaduto sono stati appena introdotti sul merca-to (è il caso dell’epoetina e dei G-CSF), o non hannoacquisito una consistente quota di mercato (è il caso diOmnitrope®) o non sono stati ancora lanciati, e che granparte delle altre molecole non perderà la propria coper-tura brevettuale prima del 2012-2013, a parte gli anti-TNF, la cui scadenza brevettuale è prevista entro il 2011.La valutazione di impatto dei biosimilari è stata espressain termini di risparmi generati dagli stessi (Figura 2) e di

Tabella 2

Ipotesi di alcuni modelli di previsione per la valutazionedi impatto dei biosimilari

Fonte Tasso di penetrazione Differenza di prezzodei biosimilari rispetto all’originatore

CBO 2008[25] Dal 10% (primo anno) Dal 20% (primo anno) al 35% (quarto anno) al 40% (quarto anno)

Grabowski et al. 2007[17] 10-45% 10-35%

Miller e Houts 2007[21] 50% 10-30%Ahlstrom et al. 2007[22] 60% per le categorie terapeutiche Dal 20% (primo anno)

di maggiori dimensioni al 50% (terzo anno)


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contributo delle diverse classi terapeutiche a tali risparmi(Figura 3). Sono stati individuati due scenari. Nel primoscenario (scenario A) si sono considerate le ipotesi massi-me di penetrazione dei biosimilari e di differenziale deiprezzi (vedi sopra): differenziale tra prezzi del 20% alprimo anno per arrivare al 40% al quarto anno di introdu-zione del biosimilare e penetrazione massima sul mercatodal 10% al 40%. Il secondo scenario (scenario B) è carat-terizzato da una differenziazione dei tassi di penetrazionee dei differenziali di prezzo, con valori inferiori per lemolecole ad alta complessità e/o caratterizzate da mercatipoco rilevanti (vedi Figura 1); inoltre, si è ipotizzato cheper alcune molecole, caratterizzate da un mercato pococonsistente (è il caso di alcuni interferoni), non venganolanciati biosimilari.

I risparmi annui ottenuti sono relativamente esigui nelbreve periodo e inferiori ai 100 milioni di euro l’anno finoal 2013. Eritropoietina (biosimilari già presenti sul merca-to) e interferoni (biosimilari non presenti attualmente sulmercato) forniscono il maggiore contributo in termini dirisparmio atteso nel breve periodo. Dal 2013, con l’avviodella scadenza di brevetti per alcuni anticorpi monoclona-li, il risparmio assumerebbe valori più consistenti, arrivan-do a più di 200 milioni nel 2015 (8% del mercato di riferi-mento) e a più di 500 milioni nel 2020 (circa il 14%); i bio-similari degli anticorpi monoclonali diventerebbero prota-gonisti assoluti del risparmio complessivo. Qualora si veri-ficasse tale scenario, i biosimilari contribuirebbero a unacontrazione compresa tra il 3% e il 4% della spesa comples-siva per farmaci acquistati dalle aziende sanitarie a regime.

0

20

0

40

60

20.000 40.000 60.000 80.000 100.000 120.000 140.000 160.000

80

100

120

140

160

180

Interferone β-1a

Interferone β-1b

Vend

ite in

Ital

ia lu

glio

200

7-lu

glio

200

8(m

ilion

i di e

uro)

Peso molecolare (Da)

Filgrastin

Aldesleukina

Epoetina β

Somatropina

Darbepoetina

200

Epoetina α

Interferone β-2bInterferone β-2a

Herceptin

Rituximab

Etanercept

Infliximab

Bevacizumab

Cetuximab

Figura 1

Tassonomia delle classi di farmaci biologici, in relazionealla dimensione di mercato e al peso molecolare.Principio attivo Farmaco Peso molecolare (Da) Vendite (milioni di euro)Aldesleukina Proleukine® 15.300 2,283Bevacizumab Avastin® 149.000 53,137Cetuximab Erbitux® 152.000 39,906Darbepoetina α Aranesp/Nespo® 37.000 101,968Epoetina α Eprex® 30.400 118,833Epoetina β Neorecormon® 30.400 88,510Etanercept Enbrel® 150.000 103,275Filgrastim Granulokine/Neupogen® 18.800 30,191Infliximab Remicade® 149.000 76,804Interferone α-2a Roferon A® 19.000 1,174Interferone α-2b Intron A® 19.271 3,525Interferone β-1a Avonex/Rebif® 22.500 137,55Interferone β-1b Betaferon® 18.500 33,314Rituximab Rituxan (Mabthera)® 145.000 120,307Somatropina* Genotropin/Humatrope/Norditropin/NutropinAQ/ 22.000 57,999

Omnitrope/Saizen/Zomacton®

Trastuzumab Herceptin® 146.000 177,189


Approfondimento

26

Ancora meno consistenti sarebbero i risparmi nello scena-rio B, soprattutto nel medio-lungo periodo, con valori infe-riori ai 500 milioni a regime e corrispondenti all’11% delmercato complessivo riferito alle molecole qui prese inconsiderazione.

Discussione e conclusioniLa simulazione di impatto dei biosimilari per il SSN eviden-zia potenzialità di risparmio non particolarmente consi-stenti e che dovrebbero concretizzarsi soltanto nel medio-lungo periodo: a regime (2020) i biosimilari potrebberoabbattere la spesa per le molecole “off-patent” consideratedel 14% circa nell’ipotesi di maggiore risparmio, con un

impatto complessivo sulla spesa per farmaci acquistati dalleaziende sanitarie del 3-4%. Tali stime sono state infatti otte-nute correggendo, in senso conservativo, le potenzialità dirisparmio derivanti dalla scadenza del brevetto per farmacitradizionali, secondo quanto la letteratura statunitense piùrecente ha proposto. Il mercato dei biologici non può essereinfatti assimilato in pieno a quello dei farmaci derivanti dasintesi chimica, sia per i maggiori costi sostenuti in fase diricerca, sviluppo e produzione, con conseguenti maggioribarriere all’ingresso di competitor sul mercato, sia per unamaggiore attenzione di tutti gli operatori, e in particolaredei clinici, sull’utilizzo di nuovi farmaci biologici, che, perquanto simili all’originatore, presenteranno per definizione

0500

10001500200025003000350040004500

2008 2009 2010

Senza biosimilariCon biosimilari

2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020

(3,7) (12,7(28,6) (59,6) (90,8)

(115,2)(161,2)

Scenario A

(208,7)(269,7)

(355,9) (436,6)(489,1)

(575,2)

0500

10001500200025003000350040004500

2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020

(3,7) (12,6)(28,4) (58,0) (85,8)

(103,8) (122,4)

Scenario B

(165,3)(216,8)

(253,7)(299,2)

(341,2)(445,2)

Figura 2

Evoluzione del mercato delle molecole considerate cone senza biosimilari e conseguente risparmio (milioni di euro).

Totale 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020

- senza biosimilari 1228,7 1412,9 1610,0 1805,3 2005,3 2220,1 2447,6 2681,8 2936,3 3187,8 3458,1 3739,9 4013,2

- con biosimilari 1225,0 1400,2 1581,4 1745,8 1914,5 2104,9 2286,4 2473,0 2666,6 2831,9 3021,4 3250,8 3438,0

Differenza (milioni di euro) 3,7 12,7 28,6 59,6 90,8 115,2 161,2 208,7 269,7 355,9 436,6 489,1 575,2Differenza (%) 0,3% 0,9% 1,8% 3,3% 4,5% 5,2% 6,6% 7,8% 9,2% 11,2% 12,6% 13,1% 14,3%


27


2011

2015

2020

Eritropoietine

Scenario A Scenario B

G-CSF

Interferoni

Ormone della crescita

Anticorpi monoclonali

36,3

3,0

4,4

11,74,1

36,3

3,0

3,9

11,73,0

67,0

9,1

32,8

15,2

84,7

9,131,3

15,2

42,7

67,0

167,9

12,6

78,420,2

296,2167,9

12,6

76,1

20,2

168,4

Figura 3

Contributo al risparmio dei biosimilari per classi terapeutiche(milioni di euro). G-CSF, granulocyte colony stimulation factors.

2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020

Eritropoietine 1,9 6,2 14,9 36,3 51,7 56,4 61,4 67,0 73,0 85,1 95,6 120,9 167,9

G-CSF 0,0 0,8 1,2 3,0 7,3 7,9 8,5 9,1 9,7 10,4 11,0 11,8 12,6

Interferoni 0,0 0,9 1,6 4,4 10,6 16,0 19,9 32,8 57,8 62,4 67,1 72,5 78,4

Ormone della crescita 1,8 4,7 10,9 11,7 12,5 13,4 14,3 15,2 16,1 17,1 17,9 19,0 20,2

Anticorpi monoclonali 0,0 0,0 0,0 4,1 8,8 21,6 57,0 84,7 113,1 180,9 245,1 264,9 296,2


Approfondimento

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differenze derivanti dal fatto che per i biologici “the processis the product”.Particolarmente critico, nel breve e anche nel medio-lungoperiodo, è il profilo di sicurezza dei farmaci biologici e quin-di anche dei biosimilari, collegato al fenomeno dell’immu-nogenicità. Si tratta di un aspetto che può incidere in modorilevante sul comportamento prescrittivo, rafforzando ulte-riormente l’approccio conservativo dei medici non solo intermini di switch, ovvero di passaggio da un biologico dimarca a un biosimilare, ma anche, e soprattutto, di adozionedel biosimilare per pazienti non trattati. Tale problema nonriguarda però solo i biosimilari, ma, più in generale, i biolo-gici e dovrebbe, quindi, interessare anche la competizione trabiologici di generazioni successive agli originatori, riducen-do lo shift prescrittivo a favore di nuovi biologici, shift cheriduce i potenziali di mercato per i biosimilari. La pressionecommerciale delle imprese innovative spinge ad aumentarelo shift a favore di nuovi prodotti coperti da brevetto nel casodi reale minaccia competitiva rappresentata dai biosimilari;la pressione alla razionalizzazione della spesa da parte delleaziende sanitarie, attraverso strumenti amministrativi(essenzialmente prontuari e acquisti) e di governo della pre-scrizione (indirizzo prescrittivo e incentivi collegati), vainvece nella direzione opposta, ovvero evitare, laddove nonsia strettamente necessario, lo shift e sfruttare il più possibi-le la pressione competitiva su molecole “off-patent”.L’effettivo successo dei biosimilari e l’entità dei risparmiottenibili dipendono in modo sostanziale dall’impatto di taliazioni sul comportamento clinico, comportamento condi-zionato, in misura più rilevante rispetto ai farmaci derivatida sintesi chimica, dalle aspettative di efficacia e, soprattut-to, di sicurezza. L’analisi ha evidenziato anche come il merca-to “off-patent” dei biologici possa presentare caratteristichemolto diverse nelle classi terapeutiche considerate e, soprat-tutto, nella riproducibilità del processo produttivo.Nell’analisi condotta si tiene conto di quanto emerso dallaletteratura, considerando uno scenario più conservativo suprodotti per i quali esiste maggiore incertezza sulla riprodu-

cibilità delle molecole, con impatto più incerto sul loro profi-lo di rischio-beneficio.Lo studio presenta alcuni limiti, il principale dei quali è rap-presentato dal fatto che non sono state considerate le sostan-ze in pipeline per classi terapeutiche. L’eventuale uscita dinuovi prodotti concorrenziali di quelli con brevetto in sca-denza, portando a un parziale shift prescrittivo verso talinuovi prodotti (potenzialmente più limitato rispetto ai far-maci derivati da sintesi chimica), ridurrebbe le prospettivedi mercato. La scelta è motivata dal fatto che spesso i nuoviprodotti sono autorizzati come farmaci di seconda linea (perpoi richiedere eventualmente un’estensione dell’indicazionealla prima): si tratta quindi di prodotti non strettamentesostitutivi rispetto ai prodotti presenti sul mercato. Nonostante tali limiti, lo studio fornisce utili indicazionirispetto alle prospettive di contenimento della spesagenerate dai biosimilari. Sebbene i risultati siano relati-vamente modesti, è importante sottolineare la necessitàdi promuovere politiche concorrenziali, nei limiti sopraevidenziati rispetto a quanto è possibile realizzare per igenerici e considerando le problematicità specifiche deibiologici. Una maggiore concorrenza sul mercato “off-patent” può, nel medio-lungo periodo, liberare risorseper farmaci innovativi, andando anche a vantaggio delleimprese che investono ingenti risorse in R&S per ottene-re nuovi farmaci rispondenti a bisogni clinici non o soloparzialmente soddisfatti.

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Approfondimento

RingraziamentiSi ringraziano Simona Poletti e Paolo Borasio per il supporto fornito alla realizzazione della ricerca e, in particolare, alla review dellaletteratura. La ricerca è stata condotta grazie a un finanziamento incondizionato di Amgen Italia all’Università del Piemonte Orientale“A. Avogrado”.

Il presente articolo rappresenta una sintesi di quanto già pubblicato, a cura dello stesso autore: Jommi C. Biosimilari: aspetti economici eprospettive di mercato. Pharmacoeconomics, Italian Research Articles 2010; 12: 17-31.

Riferimenti per contattiClaudio Jommie-mail: [email protected]



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EditorialeLorenzo G. MantovaniResponsabile Scientifico del Centro Interdipartimentaledi Ricerca in Farmacoeconomia e Farmacoutilizzazione (CIRFF),Facoltà di Farmacia, Università degli Studi Federico II, Napoli

Sono trascorsi quasi 15 anni da quando il Ministero dellaSanità (allora così si chiamava) commissionò al Centro diFarmacoeconomia dell’Università degli Studi di Milanouno studio sui potenziali risparmi derivanti dall’intro-duzione dei farmaci generici. Insieme ai colleghi che face-vano parte del gruppo di lavoro pronosticammo che, inassenza di cambiamenti organizzativi, cioè lasciando il sis-tema di incentivi e disincentivi alla prescrizione così comeera all’epoca dell’analisi (approccio statico), l’introduzionedei generici avrebbe avuto minimo spazio e non avrebbeportato a un risparmio superiore al 5% nei successivi 10anni. Ovviamente i mutamenti organizzativi avvennero e ilmercato degli equivalenti – tutti inclusi, originatori egenerici – si è sviluppato notevolmente e i risparmi, ancheindiretti e relativi alla riduzione del prezzo degli origina-tori, sono evidenti e di molto superiori al 5%. Fatto, questo,che peraltro avevamo previsto già all’epoca utilizzando unapproccio dinamico.

Mutatis mutandis, un approccio simile – dinamico –dovrebbe oggi essere applicato ai biosimili. L’estratto dellavoro di Jommi presentato in questo numero di Biosimilarisembra essersi limitato prevalentemente a un approcciostatico, utilizzando modelli e/o ipotesi provenienti da noti(anche se discussi) economisti industriali per simulare irisparmi per l’SSN derivanti dall’utilizzo dei biosimili.Innanzitutto, ci si può domandare quanto sia adeguato, nelperseguimento dell’obiettivo del lavoro di Jommi, vale adire la stima dei risparmi di chi acquista i beni “biosimi-lari” – il SSN –, l’aver utilizzato modelli/ipotesi sviluppatida economisti industriali, vale a dire da esperti di unamateria che si occupa essenzialmente di chi produce evende beni. In ogni caso, la dinamicità del modello sembralimitata a una generica crescita nella fiducia dei prescritto-

ri verso i biosimili che faccia crescere la penetrazione dal10% al 40%. Non sono stati valutati, infatti, gli effetti di fat-tori quali le politiche di regolamentazione che favoriscanola penetrazione dei biosimili. Nemmeno il probabile calodei prezzi degli originatori conseguente alla pressione deibiosimili sembra essere stato preso in considerazione. Sulcampo entrambi questi fattori già si cominciano a vedere.È difficile da comprendere per quale motivo non siano statifatti tentativi in questa direzione nel lavoro di Jommi, allaluce della lunga, estesa e intensa esperienza nello spiegare enel prevedere gli effetti delle politiche di regolamentazione,maturata dall’autore nella veste di coordinatoredell’Osservatorio Farmaci del Centro di Ricerche sullaGestione dell’Assistenza Sanitaria (CeRGAS), ed essendoegli uno dei ricercatori che hanno maggiormente pubblica-to in ambito internazionale su temi di politica farmaceuti-ca. Qualunque ne sia il motivo, il risultato è che la dinami-cità del modello appare pertanto molto, troppo “ingessata”e la bassissima stima finale circa il risparmio ne vieneinfluenzata in modo decisivo.

Vi sono due punti chiave sui quali si gioca il presente e ilfuturo della politica farmaceutica, dei biosimili e non solo:innanzitutto, e soprattutto, come valutare la sicurezza difarmaci – i biosimili appunto – che sono di fatto nuovi far-maci; in secondo luogo come utilizzare gli eventuali rispar-mi direttamente e indirettamente derivanti dall’esistenza edall’impiego di questi farmaci.

Quanto al primo aspetto, stiamo parlando di nuovi farma-ci, i quali, come tutti i nuovi farmaci, al momento dell’auto-rizzazione all’immissione in commercio sono stati impie-gati, nel mondo ideale degli studi clinici registrativi, inpoche centinaia di pazienti altamente selezionati. In tal


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Approfondimento

modo possiamo valutare se i farmaci sono efficaci in teoriae se sono tossici. Esattamente come per qualunque altrofarmaco di qualsiasi tipo (biologico, di sintesi o d’altranatura), per valutare l’efficacia reale e, soprattutto, la sicu-rezza reale è indispensabile per i biosimili una seria e con-tinua attività di farmacovigilanza e farmacoepidemiologiapost-marketing, condotta sulla popolazione, molto piùampia e meno selezionata, dei pazienti che utilizzano leterapie nel mondo reale, in concomitanza con altre sostan-ze (cibo, farmaci ecc.).

Quanto al secondo aspetto, adattando ciò che scrivemmoin quel rapporto per il Ministero della Sanità, i risparmi,diretti e indiretti, conseguiti mediante l’esistenza dei far-maci biosimili andrebbero investiti per finanziare l’innova-zione terapeutica, proprio la medesima innovazione cheaziende come quelle che hanno sviluppato i farmaci origi-natori hanno finanziato durante questi anni grazie ai flussidi cassa garantiti dalle loro innovazioni passate. Proprioquell’innovazione che è appena giunta o sta arrivando sulmercato in un momento di contrazione del sistema econo-mico. Proprio quell’innovazione in grado di tutelare e pro-muovere la salute dei pazienti.

Quasi 15 anni fa le autorità seppero ascoltare quel consi-

glio, tanto che oggi, pur tra luci e ombre e mille difficoltà,possiamo dire che l’innovazione, che in gran parte passa dae viene governata in ospedale, è de facto finanziata dairisparmi ottenuti sulla quota di spesa farmaceutica territo-riale e resi possibili grazie agli equivalenti (branded ounbranded). Va da sé che se i risparmi fossero stati dell’en-tità che pronosticammo allora con il modello staticoall’epoca, oggi certamente non avremmo risorse per finan-ziare le attuali terapie innovative. C’è quindi da augurarsiche le cifre fornite nell’estratto del lavoro di Jommi suipotenziali risparmi legati ai biosimili siano sostanziali esostanziose sotto-stime, come è verosimile che sia. Adaugurarselo per prime e con maggiore vigore dovrebberoessere proprio quelle aziende che investono in ricerca eproducono innovazione. In caso contrario, vista la situazio-ne attuale dell’economia, avremmo davvero pochissimirisparmi da reinvestire per finanziare la nuova innovazio-ne, per acquistare nuova salute, con le quali dare domaninuove risposte terapeutiche per i pazienti cui oggi nonsiamo ancora in grado di darne.

La sfida, perché di sfida si tratta, consiste nel risparmiaredove è possibile (e sicuro) risparmiare e investire dove èefficace (ed efficiente) investire: per gli economisti ciòprende il nome di costo-opportunità.

Riferimenti per contattiLorenzo G. Mantovanie-mail: [email protected]



IntroduzioneLa terapia con ormone della crescita (growth hormone,GH) riconosce, nella sua storia, due date fondamentali. Laprima è il 1958, anno in cui per la prima volta un pazien-te di bassa statura viene trattato con GH estratto da ipofi-si umane. La seconda è il 1985, anno in cui venne dimo-strata la stretta associazione fra l’utilizzo di GH di estra-zione cadaverica e la malattia di Creutzfeldt-Jakob[1],un’encefalopatia spongiforme trasmissibile (cosiddetta“malattia da prioni”) caratterizzata da demenza rapida-mente progressiva, atassia, miocloni e profonde modifi-che caratteriali. Tale drammatica situazione fu rapida-mente superata dalla disponibilità dell’ormone della cre-scita biosintetico, ottenuto mediante tecnologie da DNAricombinante (recombinant human growth hormone,rhGH). La disponibilità di una molecola sicura e inquantità potenzialmente illimitate ha permesso un rapi-do e costante sviluppo di tale terapia, che attualmentetrova indicazioni in stati patologici differenti sia ovvia-mente nel deficit di GH del bambino, sia negli stati dicarenza dell’ormone determinati da patologie ipotala-mo-ipofisarie nell’adulto. Le indicazioni alla terapia conrhGH sono riassunte, per quanto riguarda il Sistema

Sanitario Nazionale italiano nella nota dell’AgenziaItaliana del Farmaco (AIFA) n. 39 (Tabella 1).

L’ormone della crescita biosimilare:premesseLa terapia con rhGH è clinicamente molto efficace, permet-te un recupero di crescita normale ed è praticamente privadi effetti collaterali. Unico limite alla terapia con rhGH è ilcosto del prodotto, che può essere quantificato nel bambi-no, a seconda dell’età, del sesso, del peso e del prodottocommerciale utilizzato, intorno agli 8000-12.000 euro l’an-no. Con l’avvicinarsi della scadenza della copertura brevet-tuale di molti dei medicinali biotecnologici attualmente incommercio, sono iniziate le ricerche per lo sviluppo di unprodotto biosimilare. Sebbene il concetto di farmaco biosi-milare e la normativa che ne regola la produzione e la com-mercializzazione siano noti e ampiamente trattati nella let-teratura scientifica, occorre ricordare che per farmaco bio-similare s’intende un prodotto medicinale biologico (BMP)sviluppato da un nuovo produttore e dichiarato simile a unBMP già noto (prodotto “reference”). Il farmaco biosimila-re contiene la stessa sostanza attiva del BMP “reference” edeve essere dichiarato utilizzabile per le stesse indicazioni

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L’ormone della crescita biosimilarePaolo Beck-Peccoz, Andrea Lania, Emanuele Ferrante

Dipartimento di Scienze Mediche, Università degli Studi di Milano, Unità Operativa di Endocrinologiae Diabetologia, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Policlinico di Milano

Approfondimento

RiassuntoI dati finora riportati in letteratura dimostrano in maniera inequivocabile che il GHricombinante umano biosimile è paragonabile al prodotto medicinale biologico (BMP) diriferimento in termini di qualità, sicurezza ed efficacia nel trattamento sia dei deficitinsorti in età pediatrica che in quelli manifestatisi nell’età adulta, qualunque sia la causadel deficit di secrezione ipofisario. Altezza corporea e velocità di crescita nel bambino eaumento di IGF-1 e riduzione della massa grassa nell’adulto non dimostrano differenzesignificative rispetto ai BMP utilizzati come referenza. La purificazione dei biosimilariappare di livello paragonabile a quella dei BMP se valutata sulla base della possibile indu-zione di anticorpi anti-rhGH. Tali caratteristiche e il minor costo dell’rhGH biosimile ren-dono questo prodotto molto competitivo, particolarmente in una fase in cui la spesa sani-taria trova estreme difficoltà di fronte alla crisi economica nazionale e internazionale.


Approfondimento

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Tabella 1

Principali indicazioni per la terapia con ormone della crescitariportate nella nota AIFA 39 (aggiornamento 2009)

ETÀ EVOLUTIVA

1. Bassa statura da deficit di GH definito dai seguenti parametri clinico-auxologici e di laboratorioI: Parametri clinico-auxologicia) statura < –3 DS oppure statura < –2 DS e velocità di crescita/anno < –1 DS rispetto alla norma per età e sesso, misurata a

distanza di almeno 6 mesi con le stesse modalitàb) velocità di crescita/anno < –2 DS o < –1,5 DS dopo 2 anni consecutivi, anche in assenza di bassa statura; nei primi 2 anni di

vita, sarà sufficiente fare riferimento alla progressiva decelerazione della velocità di crescita (la letteratura non fornisce al riguar-do dati definitivi in termini di DS)

c) malformazioni/lesioni ipotalamo-ipofisarie dimostrate a livello neuroradiologico o difetti ipofisari multipli che comportino deficit diGH accertato in base a una delle modalità del punto II

II: Parametri di laboratorioa) risposta di GH < 10 μg/L a due test farmacologici eseguiti in giorni differenti (la risposta a un solo test farmacologico > 10 μg/L

esclude la diagnosi di deficit di GH)b) risposta di GH < 20 μg/L nel caso uno dei due test impiegati sia rhGH + arginina o rhGH + piridostigmina

2. Altre condizioni dove il trattamento con rhGH viene concesso in età pediatrica• Sindrome di Turner citogeneticamente dimostrata• Deficit staturale nell’insufficienza renale cronica• Soggetti prepuberi affetti da sindrome di Prader-Willi (PWS), geneticamente dimostrata, limitatamente ai casi con diagnosi di

deficienza dell’ormone della crescita, con indice di massa corporea (body mass index, BMI) < 95° centile, normale funzionalitàrespiratoria, non affetti da sindrome dell’apnea ostruttiva nel sonno

• Bambini nati piccoli per l’età gestazionale (small for gestational age, SGA) con età uguale o superiore a 4 anni. Per poter acce-dere al trattamento con GH in individui nati SGA, è necessario rispondere ai seguenti criteri:

- peso alla nascita nei nati singoli uguale o inferiore a –2 DS (< 3° centile) per l’età gestazionale, basato sulle tabelle di Gagliardi*e comunque inferiore a 2500 g

- età al momento della proposta di somministrazione del GH uguale o superiore ai 4 anni- statura inferiore o uguale a –2,5 DS e velocità di crescita inferiore al 50° centile- autorizzazione della Commissione Regionale preposta alla sorveglianza epidemiologica e al monitoraggio dell’appropriatezza del

trattamento con GH

ETÀ ADULTA

È indicata la terapia con rhGH in soggetti adulti, di età superiore a 25 anni, con livelli di GH allo stimolo con ipoglicemia insulinica< 3 μg/L o, in presenza di controindicazioni al test di ipoglicemia insulinica, con picco inadeguato di GH dopo stimoli alternativi,nei casi di:

• ipofisectomia totale o parziale (chirurgica, da radiazioni)• ipopituitarismo idiopatico, post-traumatico, da neoplasie sellari e parasellari

*Gagliardi, et al. Standard antropometrici neonatali prodotti dalla task-force della Società Italiana di Neonatologia e basati su una popolazione italiana nord-orientale. Riv Ital Pediatr 1999; 25: 159-69



terapeutiche, alle stesse dosi e attraverso la stessa via disomministrazione del BMP. La procedura di registrazionedi un farmaco biosimilare tiene ovviamente conto del dos-sier del medicinale di riferimento, ma deve anche include-re i dati relativi agli studi preclinici e clinici (eccetto glistudi di fase II, non richiesti) che dimostrino che il farma-co che si vuole registrare è paragonabile al farmaco di rife-rimento in termini di qualità, sicurezza ed efficacia. Sullabase di queste premesse, sono 2 le molecole di ormonedella crescita biosimilare che hanno ottenuto l’autorizza-zione all’immissione in commercio: Omnitrope® (Sandoz)e Valtropin® (LG Life Sciences, Biopartners). Omnitrope® ha ricevuto l’autorizzazione all’immissione incommercio in Australia nel 2004, in Europa e negli StatiUniti nel 2006. Questo ormone della crescita ricombinanteumano è prodotto con tecniche del DNA ricombinante inEscherichia coli ed è stato sviluppato utilizzando comeBMP di riferimento Genotropin® della Pfizer.Valtropin® è invece una somatotropina prodotta inSaccharomyces cerevisiae ed è stata sviluppata utilizzan-do come BMP di riferimento Humatrope® dell’Eli Lilly.Sebbene Valtropin®, analogamente a Omnitrope®, abbiaricevuto l’autorizzazione all’immissione in commercionel 2006, tale molecola è presente sul mercato solo nellaCorea del Sud.

L’ormone della crescita biosimilare:efficacia e sicurezzaAllo scopo di dimostrare la paragonabilità rispetto al farma-co di riferimento, sia per Valtropin® che per Omnitrope®, èstato scelto quello che viene considerato il modello di pato-logia più sensibile e facilmente monitorabile, ossia il deficitdi GH in età pediatrica con valutazione periodica della cre-scita staturale assoluta e della velocità di crescita.In due differenti pubblicazioni[2,3], Peterkova et al. hannodimostrato che l’efficacia di Valtropin® è del tutto parago-nabile a quella di Humatrope®. In uno studio randomizza-

to in doppio cieco in bambini affetti da deficit di GH maitrattati[3], la valutazione auxologica dopo 1 anno di terapiasostitutiva con i 2 rhGH ha evidenziato, in entrambi i grup-pi di pazienti, un aumento del tutto simile sia dell’altezzacronologica e dell’età ossea sia della velocità di crescita[standard deviation score (SDS) mediana da –1,79 a 4,86per Valtropin® vs da –2.11 a 3,89 per Humatrope®), conuna differenza fra i 2 trattamenti di 0,09 cm/anno. Anchel’aumento della mediana dei livelli di IGF-1 (Valtropin®: da37,0 a 133,5; Humatrope®: da 58,0 a 170,5 μg/L) e diIGFBP3 (Valtropin®: da 1,2 a 2,5; Humatrope®: da 1,3 a 2,8mg/L) è risultato simile nei 2 gruppi di pazienti. Valtropin®è infine risultato paragonabile a Humatrope® anche in ter-mini di sicurezza e immunogenicità. In particolare, non èstata evidenziata alcuna differenza significativa tra i 2gruppi in termini di frequenza, distribuzione, intensità eoutcome degli eventi avversi, mentre anticorpi anti-GHsono stati trovati nel 3,1% dei pazienti trattati conValtropin® e nel 2,0% di quelli trattati con Humatrope®,reperto che in entrambi i casi non ha modificato il patterndi crescita. Per quanto riguarda Omnitrope®, per dimostrare qualità,sicurezza ed efficacia paragonabile a Genotropin®, Romeret al. hanno condotto in parallelo 2 studi multicentrici, ran-domizzati e controllati[4,5]. Obiettivo del primo studio[4],suddiviso in 3 parti, era dimostrare una pari efficacia esicurezza di Omnitrope® (nella sua formulazione in polve-re da ricostituire) rispetto al farmaco di riferimento, para-gonare sicurezza ed efficacia delle 2 formulazioni disponi-bili di Omnitrope® (polvere e liquido pronto all’uso) edimostrare l’efficacia e la sicurezza di Omnitrope® nellaformulazione in liquido a lungo termine, mentre scopo delsecondo studio[5] era dimostrare l’efficacia e la sicurezzadella formulazione commerciale di Omnitrope® in polveree confermare il suo basso potenziale immunogenico.I risultati del primo studio hanno dimostrato, dopo 9 mesidi terapia, un aumento paragonabile dell’altezza SDS e della

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Approfondimento

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velocità di crescita nel gruppo trattato con Omnitrope® inpolvere e in quello trattato con Genotropin® (Tabella 2)[4,5].In particolare, la differenza in termini di velocità di cresci-ta media fra i 2 trattamenti è risultata di 0,2 cm/anno.Analogamente ai risultati auxologici, anche l’aumento deilivelli sierici di IGF-1 e di IGFBP3 e il rapporto molareIGF-1/IGFBP3 sono risultati sovrapponibili con i 2 tratta-menti. La seconda parte dello studio 1, della durata di 6mesi, ha invece dimostrato una pari efficacia delle dueformulazioni di Omnitrope®, quella in polvere e quellaliquida. La terza parte dello studio ha invece dimostrato lasicurezza e l’efficacia a lungo termine di Omnitrope®, conun follow-up di 7 anni. L’altezza finale dopo i 7 anni diterapia, la velocità di crescita media e la progressionedella maturazione ossea sono infatti risultate sovrapponi-bili a quelle osservate per altri rhGH[5].Anche per quanto riguarda la sicurezza del farmaco, nonsono state riscontrate differenze significative tra i 2 farma-ci studiati. In particolare, la frequenza di eventi avversi conOmnitrope® in polvere o liquido è stata paragonabile aquella osservata con Genotropin® e nessun paziente hadovuto sospendere il trattamento in seguito alla comparsadi un evento avverso. Infine, l’incidenza della positività

degli anticorpi anti-GH durante l’utilizzo di Omnitrope®liquido (6,8%) è risultata nel range atteso per altri prodot-ti contenenti rhGH. I risultati dello studio 2 sono del tuttosovrapponibili a quelli dello studio 1 e dimostrano un’equi-valenza tra Omnitrope® e il farmaco di riferimento in ter-mini di efficacia terapeutica, sicurezza e immunogenicità.Così come per altri prodotti contenenti rhGH, anche perOmnitrope® sono attualmente in corso studi internaziona-li multicentrici di post-marketing surveillance (PMS), alfine di monitorare a lungo termine l’efficacia e la sicurezzadel farmaco nel trattamento sia dei bambini sia degli adul-ti affetti da deficit di GH.

L’ormone della crescita biosimilare:esperienza personaleI dati preliminari ottenuti presso la nostra Unità Operativasono sostanzialmente in linea con quanto riportato in let-teratura. Per ciò che riguarda il trattamento di bambiniaffetti da deficit di GH (n = 10), 12 mesi di trattamento conOmnitrope® hanno evidenziato risultati del tutto sovrap-ponibili a quelli di altri rhGH in termini di recupero dialtezza SDS e velocità di crescita (Figura 1).Nei pazienti adulti con severo deficit di GH da cause varie

Tabella 2

Modifica dell’altezza, dell’altezza in standard deviation score (SDS)e della velocità di crescita (HV) prima e dopo 9 mesi di terapia conrhGH (elaborata graficamente da[4,5])

Omnitrope® Genotropin®

N. pazienti 44 45Mesi di trattamento 9 9Altezza al basale (cm) 113,3 109,3Altezza dopo 9 mesi (cm) 121,9 117,7Altezza SDS al basale –2,95 –3,1Altezza SDS dopo 9 mesi –2,2 –2,4HV al basale (cm/anno) 3,8 3,9HV dopo 9 mesi (cm/anno) 10,7 10,7



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(n = 8), il trattamento per 12 mesi con Omnitrope® si èdimostrato efficace nell’aumentare significativamente eriportare nel range di normalità i livelli di IGF-1 e nel deter-minare una significativa riduzione della percentuale dimassa grassa corporea (body fat, BF %), in linea con quan-to riportato in letteratura (Figura 2).

ConclusioniLe indicazioni terapeutiche alla terapia con ormone dellacrescita sono diventate, negli ultimi anni, sempre più nume-

rose. Nel 2006, quando ancora non esisteva l’indicazione altrattamento con rhGH per i bambini nati piccoli per l’etàgestazionale, in Europa per la terapia con ormone della cre-scita sono stati spesi circa 750 milioni di euro. I farmaci bio-similari hanno il loro punto di forza nel costo, che è ridottodi circa il 25% rispetto ai classici prodotti contenenti rhGH.La loro immissione in commercio, come è stato più volte sot-tolineato da altri autori, può portare a una riduzione delprezzo dei competitor e quindi a un notevole risparmio dirisorse, valutato a livello europeo in circa 180 milioni di euro.

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0

Alte

zza

(SDS

)

0

2

4

6

8

10

Velo

cità

di c

resc

ita (c

m/a

nno)

-2,72

-1,67

-2,22 -2,1

3,4

8

4

9,5

Omnitrope®

rhGH

Basale 12 mesi

Basale 12 mesi

Figura 1

Confronto di efficacia, in termini di standard deviation score(SDS) dell’altezza e della velocità di crescita espressa in centimetriper anno, dopo 12 mesi di trattamento con Omnitrope® rispettoal trattamento con preparazioni di rhGH di riferimento,in 10 bambini affetti da deficit di ormone della crescita (GH).


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I dati clinici pubblicati negli studi scientifici dimostrano chei prodotti biosimilari del GH (Omnitrope® e Valtropin®)risultano del tutto sovrapponibili in termini di efficacia tera-peutica, sicurezza e immunogenicità all’rhGH di riferimento(Genotropin® e Humatrope®)[6,7], aprendo così la strada aun ampio utilizzo di questi composti.

Bibliografia

1. Buchanan CR, Preece MA, Milner RD. Mortality, neo-plasia, and Creutzfeldt-Jakob disease in patients treat-ed with human pituitary growth hormone in theUnited Kingdom. BMJ 1991; 302: 824-8

2. Peterkova V, Savoy C, Bezlepkina O, et al. Efficacy andsafety of Valtropin® in the treatment of short stature ingirls with Turner’s syndrome. J Pediatr EndocrinolMetab 2004; 17: 1429-34

3. Peterkova V, Arslanoglu I, Bolshova-Zubkovskaya E,

et al. A randomized, double-blind study to assess theefficacy and safety of valtropin, a biosimilar growthhormone, in children with growth hormone defi-ciency. Horm Res 2007; 68: 288-93

4. Romer T, Peter F, Saenger P, et al. Efficacy and safety ofa new ready-to-use recombinant human growth hor-mone solution. J Endocrinol Invest 2007; 30: 578-89

5. Romer T, Saenger P, Peter F, et al. Seven years of safetyand efficacy of the recombinant human growth hor-mone Omnitrope® in the treatment of growth hor-mone deficient children: results of a phase III study.Horm Res 2009; 72: 359-69

6. Pavlovic M, Girardin E, Kapetanovic L, et al. Similarbiological medicinal products containing recombi-nant human growth hormone: European regulation.Horm Res 2008; 69: 14-21

7. Saenger P. Current status of biosimilar growth hor-mone. Int J Pediatr Endocrinol 2009; 2009: ID 370329

Approfondimento

020

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IGF-

1 (m

g/L)

54,1

122,8

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31,3

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31

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BF (%

)

Basale 12 mesi

Basale 12 mesi

Figura 2

Variazioni dei livelli di IGF-1 (mg/L) e della massa grassa corporea(body fat, BF %) in 8 pazienti adulti affetti da grave deficit diormone della crescita (GH) e trattati per 12 mesi con Omnitrope®.

Riferimenti per contattiPaolo Beck-Peccoze-mail: [email protected]



Una domanda diretta. Biosimilare:amico o nemico del paziente?

Giorgio Foresti, Presidente AssogenericiIl farmaco biosimilare è un farmaco dalla parte del pazien-te, in quanto unisce alla qualità il prezzo sicuramente con-veniente.

Alessandro Sidoli, Presidente AssobiotecCertamente amico: nel caso dei farmaci biotecnologici,però, è opportuno fare alcune considerazioni che sarebbedoveroso trasmettere al paziente destinatario del tratta-mento. I farmaci biotecnologici, infatti, svolgono un ruolofondamentale nel trattamento di molte patologie anchegravi. Parliamo di prodotti con caratteristiche specifiche,che li rendono molto diversi dai prodotti farmaceutici tra-dizionali. Mi spiego meglio: i farmaci di sintesi sono pro-dotti attraverso reazioni chimiche in condizioni che èmolto facile controllare e riprodurre. I biotecnologici, diver-samente, sono prodotti da cellule viventi modificate gene-ticamente, sistemi molto più complessi rispetto al semplicesistema di molecole che reagiscono chimicamente in con-dizioni controllate. La produzione di un farmaco biotecno-logico è quindi più laboriosa e, proprio per la complessitàdel sistema-cellula che lo sintetizza, ogni minima variazio-ne rispetto a un protocollo già approvato, in una qualsiasidelle sue fasi (selezione delle cellule, riproduzione dellelinee cellulari, estrazione e purificazione del prodotto, stoc-caggio), potrebbe modificare il prodotto finale, con possi-bili variazioni della sua sicurezza, efficacia e tollerabilità.

Secondo lei, il medico sa che cos’èun biosimilare? Sa distinguerlo dalfarmaco originale e darne una definizione?

Giorgio Foresti, Presidente AssogenericiIl farmaco biosimilare è un farmaco biotecnologico.

Quando il farmaco biotecnologico originatore è giunto allascadenza del brevetto può essere riformulato anche da altreaziende farmaceutiche che ne abbiano le capacità e il nuovoprocesso di registrazione, che dura molti anni, deve essereapprovato dall’EMA (European Medicines Agency) con pro-cedura centralizzata, così come per un farmaco innovativo.Il farmaco biosimilare ha potuto presentare un file registra-tivo abbreviato rispetto al biosimilare, in quanto si tratta diun farmaco almeno già da vent’anni sul mercato.

Alessandro Sidoli, Presidente AssobiotecPenso che non sia stata portata avanti una campagna dicomunicazione adeguata per quanto riguarda il farma-co biosimilare, che non è sinonimo di generico. Il termi-ne biosimilare (o similar biological medicinal product),così come utilizzato dall’EMA, indica, infatti, una parti-colare categoria di prodotti biotecnologici che, comesottolinea il nome stesso, hanno caratteristiche simili,ma non uguali, a un dato prodotto di riferimento. Nonso quindi se il medico italiano sia a conoscenza delledistinzioni importanti che l’EMA ha operato tra biotec-nologico e biosimilare. Certamente, invece, il medico sabene che, date queste distinzioni, la sostituzione auto-matica fra biotecnologici o fra biotecnologici e biosimi-lari non può essere applicata se non espressamenteautorizzata.

Nella sua esperienza, il modo di fareinformazione sui biosimilari è adeguato?Quali sono le carenze?

Giorgio Foresti, Presidente AssogenericiCertamente al momento la comunicazione sui farmacibiosimilari non è sufficiente e spesso è capziosa o di parte.Lo sforzo dell’informazione da parte dell’industria dei bio-similari non è ancora sufficiente a colmare il gap con leindustrie degli originatori. Riviste scientifiche e iniziative

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Intervista ai presidentidi Assobiotec e Assogenerici

Intervista


Intervista

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ad hoc sui media possono favorire il miglioramento diquesto importante aspetto.

Alessandro Sidoli, Presidente AssobiotecLe “novità” vengono spesso guardate con sospetto o comefonte di miracoli. Anche in questo caso, sovente si oscillatra questi due approcci: alcuni mettono in discussione, diper sé, la sicurezza dei biosimilari; altri li vedono comeoccasione di ulteriori tagli alla spesa farmaceutica. In ognicaso, si tratta di prodotti complessi, sofisticati, che vannoutilizzati in modo appropriato, come ulteriore opportunitànello strumentario a disposizione del medico, e sempre ecomunque nell’interesse dei pazienti.

Il management di un paziente trattatocon un biosimilare: identico o diversoda quello del farmaco innovativo?

Giorgio Foresti, Presidente AssogenericiAssolutamente lo stesso, in quanto il farmaco biosimilare èsicuro e di qualità come l’originatore e sottoposto agli stes-si controlli dei farmaci innovativi.

Alessandro Sidoli, Presidente AssobiotecÈ assolutamente identico, così come identici sono i para-metri di controllo e il monitoraggio al quale deve esseresottoposto.

Parliamo di safety. Quanto il processoproduttivo può influenzare l’insorgenzadi eventi avversi, oppure quelladi fenomeni di immunogenicità?

Giorgio Foresti, Presidente AssogenericiIl processo produttivo è fondamentale per garantire l’im-missione in commercio di un farmaco biotecnologico che

risponda a tutte le esigenze di safety. L’EMA garantisce conla sua registrazione a livello europeo e con adeguati audit diGMP nei siti produttivi, localizzati obbligatoriamente inEuropa, la qualità di tutto il processo produttivo e limita alminimo ogni eventuale rischio di immunogenicità.

Alessandro Sidoli, Presidente AssobiotecCome ho detto precedentemente, la produzione di un far-maco biotecnologico, così come le sue “dimensioni moleco-lari”, lo rendono “unico”. Ciò significa possibili diversitàsotto il profilo della sicurezza e immunogenicità e, di qui,l’esigenza di assoluta tracciabilità della storia clinica diogni singolo paziente, così come l’esigenza di preservarloda inutili rischi conseguenti a cambi di terapia già iniziata.

Perché un medico dovrebbe prescrivereun biosimilare? Il vantaggio in terminidi costi compensa eventuali differenzenel profilo di efficacia e sicurezzadel prodotto?

Giorgio Foresti, Presidente AssogenericiCertamente a parità di qualità ed efficacia è da preferire unprodotto più conveniente, anche per permettere un accessosempre maggiore di pazienti a cure importanti con farma-ci innovativi e molto costosi. Il profilo di un farmaco biosi-milare è perfettamente sovrapponibile con quello dell’ori-ginatore e quindi non sussistono svantaggi.

Alessandro Sidoli, Presidente AssobiotecI biosimilari rappresentano – come i generici – un’opportu-nità di razionalizzare la spesa farmaceutica. Tuttavia, è fon-damentale che questa possibilità venga colta garantendo lasalute dei pazienti. Il medico deve quindi essere parte attivae vincolante nelle decisioni che riguardano il trattamentocon farmaci biotecnologici o biosimilari di questo o quelpaziente. Ed è particolarmente importante che, ove esista più



di un biotecnologico o di un biosimilare, sia possibile rico-struire con assoluta certezza la terapia seguita dal paziente.Ecco perché siamo contrari alla sostituzione automatica, giàapplicata ai generici, che, nel caso dei biosimilari, potrebbeavere due conseguenze chiave sulla valutazione della tollera-bilità e della sicurezza di impiego: la difficoltà nello stabilireun’associazione temporale tra una reazione avversa e il pro-dotto responsabile (cosa ancora più rilevante per le terapiecroniche) e il problema di identificare il prodotto specificoutilizzato dal paziente, quindi la sua tracciabilità. Per questidue motivi, le Autorità francesi hanno vincolato la sostitu-zione per i prodotti biotecnologici all’espressa autorizzazio-ne del medico.

Quali sono le “aree grigie”,le incertezze dell’attualeregolamentazione dei biosimilari in Italiae in Europa? Come possono esseresuperate?

Giorgio Foresti, Presidente AssogenericiL’incertezza principale riguarda la possibilità di sostituire unfarmaco biotecnologico con un altro, ovvero passare da unoriginatore a un biosimilare (switch). Il legislatore dovrebbeessere più chiaro, anche se al momento nessun problemaostacola l’impiego dei biosimilari nei nuovi pazienti, malascia il libero arbitrio ai medici specialisti nel suddetto caso.

Alessandro Sidoli, Presidente AssobiotecLa principale area grigia riguarda il tema, sopra accennato,della sostituzione automatica: questo rischia di impattarenegativamente sui pazienti, ai quali dobbiamo garantire iprofili di sicurezza. A questo proposito, Assobiotec ritieneche, in caso di sostituzione del prodotto prescritto, il medi-co debba prestare consenso esplicito.

2020: un futuro non tanto lontano.Come sarà il mercatodei biosimilari in Italia? Ci sarannodifferenze nell’utilizzo di queste molecolenelle diverse aree terapeuticheo nelle diverse aree geografiche?

Giorgio Foresti, Presidente AssogenericiSi potrebbe immaginare un utilizzo molto ampio dei biosi-milari, sulla falsa riga di altri Paesi europei dove l’impiegodi questi farmaci si è già molto allargato. Non dovrebberoesistere differenze nelle diverse aree terapeutiche e anchegeograficamente il diffondersi di questi farmaci nondovrebbe conoscere a medio termine barriere significative.

Alessandro Sidoli, Presidente AssobiotecÈ veramente difficile fare previsioni: mi auguro, però, cheper quella data l’Europa si sia data regole condivise e omo-genee tra Paese e Paese.

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Nella Tabella 1 sono elencate le scadenze brevettuali relati-ve ai farmaci biologici e biotecnologici per il biennio 2010-2012 (fonte: www.assogenerici.org). Sono riportate le datedi scadenza del brevetto e del certificato complementare diprotezione (CCP), che rappresenta una sorta di estensionedella copertura del brevetto.Il brevetto di un farmaco garantisce la facoltà esclusiva disfruttamento per 20-25 anni dalla data di deposito delladomanda. Tuttavia, questo intervallo può non essere suffi-

ciente per recuperare pienamente le spese sostenute per laricerca e lo sviluppo della molecola, poiché dalla data dipresentazione della domanda di brevetto a quella di rila-scio della prima autorizzazione all’immissione in commer-cio di un farmaco possono trascorrere alcuni anni. Il CCPpermette di estendere il periodo di sfruttamento esclusivodel brevetto, con l’obiettivo di garantire il recupero comple-to dei tempi utilizzati per le sperimentazioni e l’autorizza-zione all’immissione in commercio.

Scadenze brevettualiper farmaci biologici e biotecnologicinel biennio 2010-2012

Servizi

Tabella 1

Scadenza brevettuali per farmaci biologici e biotecnologicinel biennio 2010-2012

Nome commerciale Farmaco Scadenza brevetto Scadenza CCPAdvate® Octocog alfa 11/01/05 11/01/10Herceptin® Trastuzumab 08/02/05 08/02/10Beromun® Tasonermina 03/07/05 03/07/10Gonal-F® Follitropina alfa 30/01/06 21/10/10Humira® e Trudexa® Anticorpo monoclonale 13/12/05 13/12/10

umano contro TNFα (adalimumab)NovoSeven® Eptacog alfa 16/04/06 23/02/11ReFacto® Moroctocog alfa 11/04/06 11/04/11Humalog® Insulina lispro 06/02/10 30/04/11Gallivac HVT IBD® Herpes virus dei tacchini 30/05/06 30/05/11

(HVT) ricombinanteNovoRapid® Insulina aspart 29/08/06 29/08/11Heptavac-P® Cellule intere spente 04/03/08 27/11/11

di Pasteurella haemolyticaATryn® Antitrombina alfa 09/04/07 09/04/12InductOs® Dibotermina alfa 30/06/07 30/06/12Lantus® Insulina glargine 20/07/07 20/07/12Infanrix HepB® Tossoide difterico, 26/04/10 30/07/12

tossoide tetanico, tossoide pertossico,emoagglutinina filamentosa, pertactina,

antigene di superficie ricombinante[proteina S] del virus dell’epatite B

CCP, certificato complementare di protezione.

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vista dedicata a differenze i tra farmaci biotecnologici



Questa pubblicazione è stata realizzata con un grant educazionale di



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Biosimilari volume 1 numero 2