CongenitalCongenitalisis Myastheni Myastheniaa SyndromSyndroma magyar, bolgár és a magyar, bolgár és

német populációbannémet populációban

CongenitalCongenitalisis Myastheni Myastheniaa SyndromSyndroma magyar, bolgár és a magyar, bolgár és

német populációbannémet populációban

Karcagi V.1, I. Tournev2, C. Schmidt3, Herczegfalvi Á.4, A. Abicht3, Tordai A.5, H.

Lochmüller3

1Országos Közegészségügyi Központ, 2Alexandroff University

Hospital Sofia, 3LMU Genzentrum München, 4Bethesda

Gyermekkórház, 5Országos Gyógyintézeti Központ

• klinikai kritériumokklinikai kritériumok

fifizzikai terhelést követő iikai terhelést követő izzomgomgyyengeségengeség

korai kezdetkorai kezdet:: újszülöttkor/ újszülöttkor/ccsecsemőkorsecsemőkor

immunosimmunoszzuppressuppresszízívv kezelés hatástalan kezelés hatástalan

anticholinesterase anticholinesterase ggyyógyszerek enyhítógyszerek enyhíthhetik a tüneteketetik a tüneteketeelektrofilektrofizziológia: decremens válasz ismételt iológia: decremens válasz ismételt idegingerlés soránidegingerlés során

• neonatalneonatalisisgyenge sírás és szopásgyenge sírás és szopás,, félrenyelés félrenyelés,, légzészavar légzészavar, ptosis, ptosis

• kora gyermekkorkora gyermekkormegkésett motoros fejlődésmegkésett motoros fejlődés; ptosis; ocular; ptosis; ocularis bénulásis bénulás; ; gerincgerinc deformit deformitásokások, , csökkent izomtömegcsökkent izomtömeg

CongenitalCongenitalisis Myastheni Myastheniaa Syndrom SyndromaaKlinikai tünetek és diagnosztikai kritériumokKlinikai tünetek és diagnosztikai kritériumok

defektus helyedefektus helye ggénén lókuszlókusz

• prespreszizinaptinaptikuskus CMS epizodikus apnoeval Choline acetytransferase deficiencia CHAT 10q11

• szinaptikus véglemez AChE deficiencia COLQ 3p25

• posztszinaptikus AChR alegységek: AChR primer kinetikus eltérése, CHRNA

AChR deficienciával vagy anélkül CHRNB Primer AChR deficiencia, CHRND

kinetikus eltérés nélkül CHRNE

Rapsyn deficiencia (kóros AChR clustering) RAPSN 11p11

Na-csatorna, feszültség-függő SCN4A 17q23-q25

2q24-q322q24-q3217p11-p1217p11-p122q33-q342q33-q3417p1317p13

CMS: CMS: azonosított azonosított molemolekkululárisáris defe defektusokktusok

axon

AChR

voltage-gatedcalcium channel

MuSK

Rapsyn

synapticvesicle

AChE

ChAT

voltage-gated sodium channel

voltage-gated potassium channel

presynaptic:

synaptic:

postsynaptic:

ColQ

muscle membrane

ChAT

ColQ

AChR Rapsyn

CMS genes

voltage-gated sodium channel

Curr. Op. Pharm. 2002

frameshiftframeshift

aaaa csere csere

aa delaa delécióéció

splice sitesplice site

stop codonstop codon

NH2

C1132T

3

1267delG

COOH

-s-s-

392del3

R218W

1304del3

M1 M2 M3 M4

C128S

1369delG

1197delG

67insG

IVS7 - 2A/GIVS7 + 2T/C

A270V

1293insG

70insGIVS7 - 16T/A

R286M

911delT

MutMutácáciiókók az az AChR AChR εε aalegységbenlegységben

H. Lochmueller et al., LMU Muenchen, Genzentrum

ε1267delGpszeudodomináns öröklődés

1 2 3 4

549 bp

355 bp

195 bp

• Családelemzések

ε1267delG - fenotípusε1267delG - fenotípus

• tünetek

ptosis (100%), bulbaris izmok gyengesége (93%), ophthalmoparesis (95%), általános izomgyengeség (84%), általában enyhe és nem progresszív fenotípus

• anticholinesterase terápia

pozitív válasz short-term és long-term kezelésre

• tünetek megjelenése

újszülöttkorban ill. 1 éves kor alatt

43 x roma etnikumú3 x nem roma etnikumú

46 család roma és/vagy D-K európai eredetű

εε1267delG267delG heterozigóták egészséges heterozigóták egészséges roma populációbanroma populációbanεε1267delG267delG heterozigóták egészséges heterozigóták egészséges roma populációbanroma populációban

283 fő

Baranya (Pécs)

(beás?)

136 negatív

8 heterozigóta

É-Mo. (Kótaj, Nyíradony)

(oláh és romungro?)

133 negatív

6 heterozigóta

heterozigóta frekvencia: 5.6% ill. 4.3%

Családok száma

Betegek száma: 59 (Roma: 41) Családtagok: 89

Pozitív Negatív Heterozig. ε1267delG

Heterozig. egyéb mutáció

Negatív

Homozígóta mutáció

Összetett heterozigóta

41 (Roma: 29)

39

ε1267delG

1

ε1267delG + εC812T

1

εIVS7-2A→G + ε67insG

17

50

4

33

Magyar CMS családok genetikai eredményei

CHRNE N-box-mutáció -154G>A

Tünetek:- első tünetek korai gyermekkorban,- jelentős bilateralis ptosis, korlátozott szemmozgás, - enyhe faciális és proximalis végtag gyengeség

Terápia:- immunszuppresszióra nem reagál- acetylcholinesterase-gátlókra jól reagál, - pyridostigmine bromide terápia(10mg/kg/nap)

Laboratóriumi tesztek

- nincs AChR-ellenanyag

- repetitiv stimuláció proximalis izmokon: decremens válasz (30%)

N-Box mutáció -154GA

II/1 II/2 II/3

623 bp

465 bp

158 bp

II/4 II/5

I

II

I/1 I/2

IVS7-2A/G: Horvát, orosz és magyar családokban

• nyaki- és kéz extensor izmok gyengesége

• ptosis, ophthalmoparesis

1 2 3 4

→ abberáns splicing

CMS RAPSN mutációkkal

• autoszómális recesszív CMS egy német családban 3 gyerekkel; 2 beteg (19 ill. 8 évesek):

• Tünetek korai gyermekkorban: ptosis, epizodikus kettőslátás opthalmoparesis nélkül, enyhe-mérsékelt izomgyengeség (proximalis, facialis, bulbaris izmokban), epizodikus krízisek légzési apnoeval

• Tünetek kezdete postnatalisan: postpartalis apnoe rövid ideig ventillációval, hypotonia, táplálási nehézségek, fluctuáló ptosis, contracturak, minor dysmorphias tünetek

• EMG: decremens válasz

• AChE inhibitorok javítják az izomgyengeséget

Klinikai tünetek

CMS beteg, leánytestvér 17 évesen fiútestvér 8 évesen

...és 1 éves korban

N88K (BseNI cut)

118

41

77

Q3K (SduI cut)

bp

97

24

73

I

II

I:1 II:1 II:2 II:3 I:2

RAPSN mutációk detektálása a családban

Az acetylcholinesterase kollagénszerű-farka:

• Gerinces NMJ-ban koncentrálódik

• Az ACh hidrolízisét végzi

• AChE oligomer formájú: 3 tetramer kovalensen kötődik a kollagénszerű-farokhoz (ColQ)

• A basalis laminához kapcsolódik az idegvéződés és az AChR-ban gazdag posztszinaptikus membrán között

• A ColQ mutációk AChE hiányhoz vezetnek a NMJ-ban T441A

Synapticus CMS: COLQ gén mutációk

COLQ gén mutáció T441A

Hin6I restriction digest family 1 (patients 1 and 2)

bp

150

84

66

I

I I

12

CHAT I336T mutáció egy kurd-származású családban

lánytestvér, 12 éves fiútestvér, 13 éves

CHAT I336T mutáció

107bp

86bp

21bp

107bp

86bp

21bp

Etnikai eredet 1267delG (CHRNE) mutáció gyakori a D-K európai betegekben és/vagy Romákban• N88K (RAPSN) mutáció gyakori a közép-európai CMS betegekben

AChE-inhibitorok• Nincs válasz (vagy romlás!) AChE-deficienciában (COLQ mutációk)

Repetitiv CMAP• AChE-deficiencia (COLQ mutatációk) and slow-channel syndromák (AChR alegységek)

Lassú pupilla fény-reakció• AChE-deficiencia (COLQ mutatációk)

Nyak-, kéz- és ujj extensorok szelektív részvétele• Slow-channel syndroma (subunits of AChR) és idősebb betegek AChE-deficienciával

Episodicus apnoe• presynapticus CMS (CHAT mutációk)

• postsynapticus CMS (RAPSN mutációk)

Összefoglalás: klinikai támpontok