COPPADIS-2015 - Curemos el Parkinson – Fundación Española de … · 2019-02-12 · 6 Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015 6. Objetivo (1) Definir de forma

Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015

COPPADIS-2015 COhort of Patients with PArkinson´s DIsease in Spain, 2015

PROMOTOR/INVESTIGADOR PRINCIPAL: Dr. Diego Santos García, MD, PhD Facultativo Especialista de Área Sección de Neurología, Hospital Arquitecto Marcide Complejo Hospitalario Universitario de Ferrol (CHUF), Ferrol, A Coruña 646-173341; [email protected]; [email protected] CÓDIGO PROMOTOR: COH-PAK-2014-01

mailto:[email protected]


2 Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015

ÍNDICE

LISTADO DE ABREVIATURAS ............................................................................................................... 4

RESUMEN ................................................................................................................................................... 5

INFORMACIÓN GENERAL .................................................................................................................... 13

INTRODUCCIÓN ...................................................................................................................................... 14

JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO ............................................................................................................ 15

OBJETIVOS DEL ESTUDIO .................................................................................................................... 19

TIPO DE ESTUDIO Y DISEÑO ............................................................................................................... 21

MATERIAL Y MÉTODOS ...................................................................................................................... 23

1. Selección y reclutamiento de los sujetos participantes .................................................................. 23

1.1 Pacientes con enfermedad de Parkinson ............................................................................... 23

1.2 Cuidadores (cuidador principal del paciente) ....................................................................... 24

1.3 Controles............................................................................................................................... 24

2. Evaluación basal de los sujetos participantes ................................................................................ 24



2.3 Controles............................................................................................................................... 32

3. Evaluación del seguimiento prospectivo de los sujetos participantes ........................................... 33



3.3 Controles............................................................................................................................... 35

4. Recursos necesarios de los centros participantes........................................................................... 35

5. Recogida de datos .......................................................................................................................... 36

6. Final del estudio ............................................................................................................................ 37

7. Justificación del tamaño muestral ................................................................................................. 37

8. Análisis estadístico ........................................................................................................................ 38

CONSIDERACIONES ÉTICO-LEGALES DEL ESTUDIO .................................................................... 42

CONSIDERACIONES PRÁCTICAS DEL ESTUDIO ............................................................................. 47

1. Plan de trabajo ............................................................................................................................... 47


2. Procedimientos de comunicación de reacciones adversas ............................................................. 47

3. Registro de datos y conservación de documentos ......................................................................... 48

4. Informe final .................................................................................................................................. 48

5. Difusión de los resultados ............................................................................................................. 48

CALENDARIO DEL ESTUDIO ............................................................................................................... 49

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ....................................................................................................... 50

PIE DE FIGURAS ...................................................................................................................................... 58

ANEXO I. CENTROS E INVESTIGADORES QUE HAN CONFIRMADO SU PARTICIPACIÓN. .... 59

ANEXO II. CÁLCULO DE LA DOSIS EQUIVALENTE DIARIA DE LEVODOPA. ........................... 61

ANEXO III. DEFINICIÓN DEL FENOTIPO PARKINSONIANO ATENDIENDO A LA UPDRS. ...... 62

ANEXO IV. PROTOCOLO DE LA PRUEBA DE RESOLUCIÓN DEL PUZZLE. ................................ 63

ANEXO V. PROTOCOLO DE LA DETERMINACIÓN DE MARCADORES MOLECULARES EN

SANGRE. ................................................................................................................................................... 64

ANEXO VI. ESTUDIO GENÉTICO: OBJETIVOS Y TIPO DE ANÁLISIS. .......................................... 67

ANEXO VII. PROTOCOLO DE REALIZACIÓN DE LA RM CRANEAL. ........................................... 72

ANEXO VIII. ESTUDIOS DE VOLUMETRÍA CEREBRAL MEDIANTE RM CRANEAL. ................ 74

ANEXO IX. CRITERIOS DE DETERIORO COGNITIVO LIGERO ASOCIADO A LA

ENFERMEDAD DE PARKINSON (PD-MCI). ........................................................................................ 75

ANEXO X. CRITERIOS DE DEMENCIA-PARKINSON (PD-D). ......................................................... 77

ANEXO XI. LISTADO DE PACIENTES “CONSECUTIVOS” EVALUADOS EN CADA CENTRO. . 78

ANEXO XII. CRD, Cuaderno de Recogida de Datos: variables estimadas que se van a recoger. ............. 79

ANEXO XIII. TABLA RESUMEN DEL PLAN DE TRABAJO ............................................................ 100

ANEXO XIV. DEFINICIÓN DEL HEMICUERPO PREDOMINANTE. .............................................. 101

ANEXO XV. CLASIFICACIÓN DEL ESTADO EMOCIONAL ATENDIENDO AL BDI. ................. 102


LISTADO DE ABREVIATURAS

ADLS, Schwab & England Activities of Daily Living Scale

AEMPS, Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios

BDI, Beck Depression Inventory

CEIC, Comité Ético de Investigación Clínica

CRD, Cuaderno de Recogida de Datos

CSI, Caregiver Strain Index

EP, enfermedad de Parkinson

FEP, Federación Española de Parkinson

FOGQ, Freezing of Gait Questionnaire

HY, Hoenh and Yahr

IMAO-B, inhibidor de la mono-amino-oxidasa tipo B

NMSS, Non-Motor Symptoms Scale

NPI, Neuropsychiatric Inventory

PCR, proteina C reactiva

PD-CRS, Parkinson´s Disease Cognitive Rating Scale

PD-D, Demencia-Parkinson

PD-MCI, deterioro cognitivo ligero asociado a la enfermedad de Parkinson

PDQ-39SI, Parkinson´s disease Quality of Life Questionnaire Summary Index

QUIP-RS, Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson's Disease-Rating Scale

PDSS, Parkinson´s Disease Sleep Scale

RM, resonancia magnética

UPDRS, Unified Parkinson´s Disease Rating Scale

VAFS, Visual Analog Fatigue Scale

VAS-Pain, Visual Analog Scale-Pain

ZCBI, Zarit Caregiver Burden Inventory


RESUMEN

1. Título: COhort of Patients with PArkinson´s DIsease in Spain, 2015.

2. Código del promotor: COH-PAK-2014-01.

3. Promotor/investigador principal

Promotor del estudio: Diego Santos García.

Investigador principal y coordinador del estudio: Diego Santos García.

Dirección: Sección de Neurología, Complejo Hospitalario Universitario de Ferrol

(CHUF); Hospital Arquitecto Marcide, ctra. de San Pedro de Leixa, s/n; CP 15405;

Ferrol (A Coruña), España.

4. Justificación del estudio

La enfermedad de Parkinson es un trastorno frecuente (segunda enfermedad

neurodegenerativa más frecuente después de la enfermedad de Alzheimer) y complejo (con

afectación de múltiples áreas cerebrales y vías de conexión y desarrollo de múltiples síntomas

además de los motores como deterioro cognitivo, trastorno de conducta, depresión, dolor, etc.)

para el que no existe un tratamiento curativo en el momento actual. No se conoce bien la

etiopatogenia de la enfermedad y es necesario identificar un marcador diagnóstico y de

progresión que nos ayude a detectar de forma precoz la misma y utilizar de forma correcta las

terapias sintomáticas de las que disponemos. Mejorar la calidad de vida de los pacientes y

conocer aquellos factores que ocasionan una sobrecarga del cuidador son también aspectos muy

importantes en el manejo de la enfermedad.

El presente proyecto se fundamenta e integra de forma global cuatro conceptos muy

importantes: (1) Concepto global de enfermedad (síntomas motores, no motores, cognitivos,

etc.); 2) Calidad de vida del paciente y estado del cuidador; 3) Biomarcador (valor diagnóstico y

pronóstico); 4) Progresión de la enfermedad. Necesitamos avanzar en el conocimiento en cada

uno de estos puntos y el proyecto COPPADIS-2015 representa un estudio muy completo que

contempla múltiples objetivos (ver objetivos, hasta 17 propuestos inicialmente y con la

posibilidad de formular otras cuestiones bajo hipótesis plausibles) que pretende dar respuesta a

algunas cuestiones no resueltas sobre el conocimiento de la enfermedad.

El esfuerzo individual de cada centro participante (tiempo y personal) resultará

productivo para conseguir el objetivo del proyecto. Disponer de una cohorte de pacientes como

la estimada tendrá un valor muy importante en su seguimiento prospectivo. Las posibilidades de

investigaciones futuras sobre dicha cohorte y las expectativas de producción científica justifican

el proyecto y el compromiso individual de cada centro participante. En el momento actual no

hay ningún grupo poblacional en estudio como el propuesto en nuestro país.

5. Diseño del estudio

Estudio epidemiológico, descriptivo, observacional no intervencionista, longitudinal-

prospectivo, abierto con grupo control, multicéntrico, nacional (EPA-SP).


6. Objetivo

(1) Definir de forma detallada y rigurosa una población de pacientes con enfermedad de

Parkinson idiopática (variables clínicas, marcadores de imagen, genéticos y moleculares séricos)

representativa de diferentes áreas de nuestro país a la que llamaremos COPPADIS-2015

(COhort of Patients´s with PArkinson´s DIsease in Spain, 2015), (2) compararla frente a un

grupo control y (3) hacer un seguimiento de la misma durante un periodo de 5 años.

Objetivos específicos:

1. Estudiar qué variables (síntomas no motores, cognición, síntomas

neuropsiquiátricos, caídas, discapacidad, etc.) repercuten de forma negativa en

la calidad de vida global y relacionada con el estado de salud de los pacientes

con enfermedad de Parkinson.

2. Estudiar qué variables contribuyen a una peor calidad de vida, estado de ánimo

y sobrecarga del cuidador principal del paciente con enfermedad de Parkinson

así como si estas últimas repercuten en el estado de ánimo y calidad de vida del

propio paciente.

3. Estudiar la prevalencia de trastorno de control de impulsos y sus tipos en la

población analizada así como qué variables se asocian a los mismos y comparar

frente a un grupo control.

4. Estudiar la prevalencia de diferentes síntomas no motores en la población

analizada y comparar frente a un grupo control.

5. Estudiar la prevalencia del dolor (y sus tipos) en los pacientes con enfermedad

de Parkinson, su relación con la enfermedad y diferentes variables y comparar


6. Estudiar la prevalencia de diferentes tipos de trastorno del ánimo (depresión

mayor, depresión menor, depresión subclínica) en los pacientes con enfermedad

de Parkinson, su relación con otras variables de la enfermedad y comparar


7. Estudiar los diferentes tipos de fenotipo parkinsoniano y su relación con otras

variables (clínicas, moleculares y de neuroimagen).

8. Estudiar la relación entre diferentes variables (clínicas, moleculares y de

neuroimagen) y el patrón de asimetría del parkinsonismo.

9. Estudiar la relación entre los niveles séricos de proteína S-100b, TNF-alfa, IL-1,

IL-2, IL-6, vitamina B12, ácido metilmalónico, homocisteína, ácido úrico,

proteína C reactiva (PCR), ferritina y hierro y otras variables de la enfermedad

en pacientes con enfermedad de Parkinson y comparar frente a un grupo

control.

10. Realizar estudios genéticos sobre ADN y ARN extraídos de los linfocitos de

muestras de sangre periférica.

11. Estudiar el posible valor de un marcador de imagen propuesto recientemente

(MTAi, Medial Temporal Atrophy Index) para detectar alteraciones cognitivas


en pacientes con enfermedad de Parkinson y comparar frente a un grupo

control.

12. Realizar estudios de volumetría en busca de correlaciones, bajo hipótesis

plausibles, entre los parámetros de la neuroimagen y las variables clínicas,

neuropsiquiátricas y/o de otro tipo que se recogen en este estudio.

13. Estudiar la incidencia de hospitalización aguda a lo largo de los 12 meses

posteriores a la evaluación basal (para cada paciente), sus causas, y factores

predictores de la misma en los pacientes con enfermedad de Parkinson y

comparar frente a un grupo control.

14. Estudiar qué porcentaje de pacientes con enfermedad de Parkinson desarrollan

complicaciones motoras (en el subgrupo de aquellos que no las presenten en la

evaluación basal) a lo largo de los 48 meses posteriores a la evaluación basal

(para cada paciente) y analizar factores predictores de las mismas.

15. Estudiar qué porcentaje de pacientes con enfermedad de Parkinson desarrollan

demencia a lo largo de los 24, 48 y 60 meses posteriores a la evaluación basal

(para cada paciente), comparar frente a un grupo control y analizar posibles

marcadores predictores de la misma (clínicos, moleculares y/o genéticos, de

imagen).

16. Estudiar la morbimortalidad de los pacientes con enfermedad de Parkinson a lo

largo de los 24 y 60 meses posteriores a la evaluación basal (para cada

paciente), comparar frente a un grupo control y analizar posibles marcadores

predictores de la misma (clínicos, moleculares y/o genéticos, de imagen).

17. Comparar al final del seguimiento la evolución de las diferentes variables

clínicas y paraclínicas (marcadores moleculares y de neuroimagen).

7. Enfermedad o trastorno en estudio: enfermedad de Parkinson.

8. Población del estudio

1) En torno a 800 pacientes con enfermedad de Parkinson.

Criterios de inclusión:

1) Paciente con enfermedad de Parkinson idiopática según criterios del

United Kingdom Parkinson´s Disease Society Brain Bank.

2) No criterios de demencia (MMSE ≥ 26).

3) Edad comprendida entre 30 y 75 años.

4) Deseo de participar voluntariamente.

5) Firma voluntaria de un consentimiento informado.

Criterios de exclusión:

1) Incapacidad para contestar de forma adecuada a los cuestionarios (se

excluirán sujetos analfabetos).

2) Otra enfermedad neurológica concomitante discapacitante (ictus,

traumatismo craneal grave, enfermedad neurodegenerativa, etc.).


3) Otra enfermedad no neurológica concomitante discapacitante

(oncológica, autoinmune, etc.).

4) Anemia crónica y/o hiperuricemia conocidas.

5) Tratamiento activo con infusión continua de levodopa y/o apomorfina

y/o con estimulación cerebral profunda.

6) Expectativas de imposibilidad de seguimiento a largo plazo.

7) Paciente que esté participando en un ensayo clínico y/u otro tipo de

estudio que no permita su participación concomitante en otro.

2) En torno a 600 cuidadores (cuidador principal del paciente).

3) En torno a 400 controles.

9. Periodo del estudio

1) Fase de reclutamiento: del 1 de mayo de 2015 al 31 de agosto de 2016 (evaluación

basal de cada sujeto participante).

2) Fase de seguimiento (cohorte de pacientes, cuidadores y controles): durante los 5

años posteriores a su evaluación basal (evaluaciones anuales y/o bianuales).

3) Fecha de cierre del estudio (seguimiento clínico): 30 de noviembre de 2021.

10. Evaluaciones del estudio

1) Evaluación basal (Figura 1).

a. Pacientes con enfermedad de Parkinson:

1. Evaluación motora (UPDRS-III; UPDRS-IV; Hoehn&Yahr).

2. Evaluación no motora (PD-CRS; MMSE; resolución de un puzzle;

NMSS; BDI-II; QUIP-RS; PDSS; NPI; VAS-Pain; VAFS; FOGQ;

ADLS; PDQ-39SI; PQ-10; EUROHIS-QOL8 item index).

3. Estudios complementarios (n=300): 1) Biomarcadores

moleculares séricos (proteína S-100b, TNF-alfa, IL-1, IL-2, IL-6,

vitamina B12, ácido metilmalónico, homocisteína, ácido úrico,

proteína C reactiva, ferritina y hierro); 2) Estudios genéticos

(SNCA, LRRK2, FBXO7, PINK1, PRKN, DJ1, HTRA2, UCHL1,

ATP13A2, VPS35, PLA2G6, GIGYF2, EIF4G, GBA); 3) Estudio

de RM craneal (volumetría y MTAi [Medial Temporal Atrophy

Index]).

b. Cuidadores: ZCBI; CSI; BDI-II; PQ-10; EUROHIS-QOL8 item index.

c. Controles:

1. Evaluación no motora (MMSE; PD-CRS; resolución de un puzzle;

NMSS; BDI-II; QUIP-RS; PDSS; NPI; VAS-Pain; VAFS; FOGQ;

ADLS; PDQ-39SI; PQ-10; EUROHIS-QOL8 item index).

2. Estudios complementarios (n=100): 1) Biomarcadores

moleculares séricos (proteína S-100b, TNF-alfa, IL-1, IL-2, IL-6,

vitamina B12, ácido metilmalónico, homocisteína, ácido úrico,

proteína C reactiva, ferritina y hierro); 2) Estudios genéticos

(SNCA, LRRK2, FBXO7, PINK1, PRKN, DJ1, HTRA2, UCHL1,

ATP13A2, VPS35, PLA2G6, GIGYF2, EIF4G, GBA); 3) Estudio


de RM craneal (volumetría y MTAi [Medial Temporal Atrophy

Index]).

2) Fase de seguimiento (Figura 2).

a. Pacientes con enfermedad de Parkinson:

1. 12 meses: Hoehn&Yahr; UPDRS-III; UPDRS-IV; NMSS; ADLS.

2. 24 meses: Hoehn&Yahr; UPDRS-III; UPDRS-IV; MMSE; PD-CRS;

resolución de un puzzle; NMSS; BDI-II; QUIP-RS; PDSS; NPI;

VAS-Pain; VAFS; FOGQ; ADLS; PDQ-39SI; PQ-10; EUROHIS-

QOL8 item index.

3. 36 meses: Hoehn&Yahr; UPDRS-III; UPDRS-IV; NMSS; ADLS.

4. 48 meses: Hoehn&Yahr; UPDRS-III; UPDRS-IV; MMSE; PD-

CRS; resolución de un puzzle; NMSS; BDI-II; QUIP-RS; PDSS;

NPI; VAS-Pain; VAFS; FOGQ; ADLS; PDQ-39SI; PQ-10;

EUROHIS-QOL8 item index.

5. 60 meses: Hoehn&Yahr; UPDRS-III; UPDRS-IV; MMSE; PD-

CRS; resolución de un puzzle; NMSS; BDI-II; QUIP-RS; PDSS;

NPI; VAS-Pain; VAFS; FOGQ; ADLS; PDQ-39SI; PQ-10;

EUROHIS-QOL8 item index; estudios complementarios

(biomarcadores moleculares séricos y RM craneal en el subgrupo

que los hizo inicialmente, n=300).

b. Cuidadores:

1. 24 meses: ZCBI; CSI; BDI-II, PQ-10; EUROHIS-QOL8 item index.

2. 48 meses: ZCBI; CSI; BDI-II; PQ-10; EUROHIS-QOL8 item index.

3. 60 meses: ZCBI; CSI; BDI-II; PQ-10; EUROHIS-QOL8 item index.

c. Controles:

6. 24 meses: MMSE; PD-CRS; resolución de un puzzle; NMSS; BDI-

II; QUIP-RS; PDSS; NPI; VAS-Pain; VAFS; FOGQ; ADLS; PDQ-

39SI; PQ-10; EUROHIS-QOL8 item index.



39SI; PQ-10; EUROHIS-QOL8 item index.



39SI; PQ-10; EUROHIS-QOL8 item index; estudios

complementarios (biomarcadores moleculares séricos y RM craneal

en el subgrupo que los hizo inicialmente, n=100).

11. Variable principal de valoración

Dado que es un proyecto con múltiples objetivos no hay una única variable principal.

Las principales variables contempladas (según cada objetivo) son:

Puntuación total en el cuestionario PQQ-39SI (39-item Parkinson’s disease Quality

of Life Questionnaire Summary Index).

Puntuación total en el cuestionario EUROHIS-QOL 8 item index.

Puntuación total en el cuestionario ZCBI (Zarit Caregiver Burden Inventory).

Puntuación total en el cuestionario CSI (Caregiver Strain Index).


Puntuación total en el cuestionario QUIP-RS (Questionnaire for Impulsive-

Compulsive Disorders in Parkinson's Disease-Rating Scale).

Puntuación total en el cuestionario NMSS (Non-Motor Symptoms Scale).

Tipo de trastorno del estado de ánimo (depresión mayor vs depresión menor vs

depresión subclínica vs sin trastorno).

Fenotipo parkinsoniano (tremórico vs trastorno con afectación predominantemente

postural y de la marcha vs indeterminado).

Asimetría del parkinsonismo (asimétrico derecho o izquierdo leve a moderado vs

marcado vs simérico).

Valor (las unidades dependerán del marcador en concreto) de diferentes marcadores

moleculares en sangre (proteína S-100b, TNF-alfa, IL-1, IL-2, IL-6, vitamina B12,

ácido metilmalónico, homocisteína, ácido úrico, proteína C reactiva, ferritina y

hierro).

Valor del marcador de neuroimagen MTAi (Medial Temporal Atrophy Index).

Hospitalización aguda no programada durante el año posterior a la evaluación basal

(si vs no).

Desarrollo de complicaciones motoras (en el subgrupo inicial sin ellas) a lo largo de

los 48 meses posteriores a la evaluación basal (si vs no).

Desarrollo de demencia (según criterios de la Movement Disorder Society) a lo

largo de los 24, 48 y 60 meses posteriores a la evaluación basal (si vs no).

Cambio en la puntuación total de algunas de las variables descritas a lo largo del

seguimiento (5 años).

12. Centros en los que se prevé realizar el estudio

Se llevará a cabo en diferentes centros hospitalarios del territorio nacional (España). El

requisito imprescindible será que el investigador principal participante en cada centro tenga

experiencia y competencias en el diagnóstico y manejo habitual en la práctica clínica diaria de

los pacientes con enfermedad de Parkinson. El centro participante, de esta forma, puede ir desde

una Unidad de Trastorno del Movimiento muy especializada de un hospital de tercer nivel

asistencial hasta un neurólogo general de un hospital comarcal con las competencias

correspondientes mencionadas. A fecha 15 de enero de 2015, 47 centros han confirmado su

participación en el estudio (ver ANEXO I).

13. CEIC que lo evalúa: Comité Autonómico de Ética de Investigación (CAEI) de Galicia.

14. Recogida de datos y análisis estadístico

Se cubrirá un CRD-e y se trasferirán los datos a un paquete estadístico para su posterior

análisis. En función del tipo de objetivo se realizará el análisis pertinente (estudios descriptivos,

estudios univariados, regresión logística binaria, regresión lineal múltiple, etc.). El análisis

principal e independiente de los datos será llevado a cabo por un evaluador ciego.


15. Consideraciones éticas

El desarrollo del proyecto se realizará respetando las Normas de Buena Práctica Clínica,

los principios éticos fundamentales establecidos en la Declaración de Helsinki y el Convenio de

Oviedo, así como los requisitos establecidos en la legislación española en el ámbito de la

investigación. Se respetará la Ley de Protección de Datos de Carácter Personal (Ley Orgánica

15/1999, de 13 de diciembre), la Ley 41/2002, de 14 de noviembre (básica reguladora de la

autonomía del paciente y de derechos y obligaciones en materia de información y

documentación clínica), así como la Ley 3/2001, de 28 de mayo (reguladora del consentimiento

informado y de la historia clínica de los pacientes), la Ley 3/2005, de 7 de marzo, de

modificación de la Ley 3/2001 y el Decreto 29/2009 de 5 de febrero, por el que se regula el

acceso a la historia clínica electrónica.

En relación con las muestra biológicas y de neuroimagen, toda la información referente

a la identidad de los pacientes será considerada confidencial a todos los efectos y se tratará

conforme establece la Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre (de “Protección de Datos de

Carácter Personal”) y en el marco de la Ley 14/2007, de 7 de julio (“de Investigación

Biomédica”).

16. Calendario del estudio

1. Trámites previos a la puesta en marcha

i. Envío del proyecto para evaluación al CAEI de Galicia: octubre de 2014.

ii. Aprobación estimada por el CAEI de Galicia: último trimestre de 2014.

iii. Envío del proyecto para evaluación por la Agencia Española del Medicamento

y Productos Sanitarios (AEMPS): último trimestre de 2014.

iv. Registro por la AEMPS: último trimestre de 2014.

v. Tramitación y puesta en marcha en todos los centros: primer trimestre del 2015.

vi. Inicio del reclutamiento de pacientes: 1 de mayo de 2015.

2. Primera evaluación (evaluación transversal): 1 de mayo de 2015 a 31 de agosto de

2016.

3. Revisión de base de datos: septiembre-octubre de 2016.

4. Análisis estadístico (objetivos propuestos): último trimestre de 2016.

5. Comunicación y publicación de trabajos (objetivos 1 a 12 de la evaluación

transversal –excepto el 10– y otros sub-análisis): años 2017 a 2019.

6. Objetivos del seguimiento prospectivo de la cohorte: a partir del 2018.

17. Fuentes de financiación: privadas (www.coppadis.com).

18. Abreviaturas: ADLS, Schwab & England Activities of Daily Living Scale; BDI, Beck

Depression Inventory; CSI, Caregiver Strain Index; FOGQ, Freezing of Gait

Questionnaire; HY, Hoenh and Yahr; NMSS, Non-Motor Symptoms Scale; NPI,

Neuropsychiatric Inventory; PD-CRS, Parkinson´s Disease Cognitive Rating Scale;

PDQ-39SI, Parkinson´s disease Quality of Life Questionnaire Summary Index; QUIP-

http://www.coppadis.com/


RS, Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson's Disease-Rating

Scale; PDSS, Parkinson´s Disease Sleep Scale; UPDRS, Unified Parkinson´s Disease

Rating Scale; VAFS, Visual Analog Fatigue Scale; VAS-Pain, Visual Analog Scale-

Pain; ZCBI, Zarit Caregiver Burden Inventory.


INFORMACIÓN GENERAL

1. Título: COhort of Patients with PArkinson´s DIsease in Spain, 2015.

2. Código del protocolo: COH-PAK-2014-01.

3. Promotor/investigador principal:

Promotor del estudio: Diego Santos García.

Investigador principal y coordinador del estudio: Diego Santos García.

Dirección: Sección de Neurología, Complejo Hospitalario Universitario de Ferrol

(CHUF); Hospital Arquitecto Marcide, ctra. de San Pedro de Leixa, s/n; CP 15405;

Ferrol (A Coruña), España.

4. Ámbito del estudio: Ciencias de la Salud.

5. Centros en los que se prevé realizar el estudio.

Se llevará a cabo en diferentes centros hospitalarios del territorio nacional (España). El

requisito imprescindible será que el investigador principal participante en cada centro tenga

experiencia y competencias en el diagnóstico y manejo habitual en la práctica clínica diaria de

los pacientes con enfermedad de Parkinson. El centro participante, de esta forma, puede ir desde

una Unidad de Trastorno del Movimiento muy especializada hasta un neurólogo general de un

hospital comarcal con las competencias correspondientes mencionadas.

El ANEXO I muestra el listado de centros que a fecha 15 de enero de 2015 han

confirmado su participación. Es posible que pueda hasta que se ponga en marcha el proyecto

haber un incremento de los centros participantes, siempre con el correspondiente cumplimiento

de la normativa y criterios para su posible participación.

6. Duración del estudio: se estima el cierre del estudio en el último trimestre del año

2021.


INTRODUCCIÓN

El concepto de enfermedad de Parkinson ha cambiado en los últimos años y

actualmente se entiende la misma como una enfermedad neurodegenerativa con afectación de

diferentes vías y neurotransmisores que explicaría, en parte, la gran variedad de síntomas que

los pacientes pueden presentar [1]. Diversos síntomas no motores y problemas cognitivos

pueden estar presentes ya en estadios iniciales [2]. Aunque disponer de un marcador diagnóstico

y de progresión de la enfermedad (preferiblemente, no invasivo, poco costoso y accesible) es

prioritario, conceptos como el de calidad de vida se antojan muy importantes en enfermedades

(como la enfermedad de Parkinson) sobre las que sólo podemos actuar de forma sintomática.

Por otra parte, disponer de una población con un número elevado de pacientes evaluados de

forma completa y rigurosa y sin sesgos de selección resulta muy útil para estudiar diferentes

aspectos propuestos inicialmente (evaluación transversal) así como otros posteriores en su

seguimiento (seguimiento prospectivo). Esto es especialmente relevante para estudiar

poblaciones afectas por una enfermedad neurodegenerativa dado que los pacientes irán

desarrollando diferentes complicaciones que podremos identificar y analizar.


JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO

La enfermedad de Parkinson es un trastorno frecuente (segunda enfermedad

neurodegenerativa más frecuente después de la enfermedad de Alzheimer) y complejo (con

afectación de múltiples áreas cerebrales y vías de conexión y desarrollo de múltiples síntomas

además de los motores como deterioro cognitivo, trastorno de conducta, depresión, dolor, etc.)

para el que no existe un tratamiento curativo en el momento actual. No se conoce bien la

etiopatogenia de la enfermedad y es necesario identificar un marcador diagnóstico y de

progresión que nos ayude a detectar de forma precoz la misma y utilizar de forma correcta las

terapias sintomáticas de las que disponemos. Mejorar la calidad de vida de los pacientes y

conocer aquellos factores que ocasionan una sobrecarga del cuidador son también aspectos muy

importantes en el manejo de la enfermedad.

Durante años, el manejo de la enfermedad de Parkinson se centró en los síntomas

motores, como el temblor, rigidez, bradicinesia, trastornos de la marcha y alteraciones

posturales. De hecho, el diagnóstico que se realiza en vida actualmente es utilizando criterios

clínicos exclusivamente motores [3]. Sin embargo, en los últimos años ha cobrado importancia

la sintomatología no motora, que también forma parte de la enfermedad. El origen de los

síntomas no motores es diverso y no siempre claramente comprendido, pero parece que en parte

dicha sintomatología se debería a la degeneración de otras vías dopaminérgicas diferentes de la

nigro-estriada y no dopaminérgicas, con participación de otros neurotransmisores como la

serotonina, noradranalina o acetilcolina [4]. Esto podría explicar la aparición de síntomas como

problemas cognitivos, depresión o apatía y ha ayudado a intentar comprender mejor la

fisiopatología de la enfermedad. No obstante, algunos síntomas no motores pueden aparecer en

relación con sintomatología o complicaciones motoras, como por ejemplo la ansiedad durante

los episodios off. En otras ocasiones, los síntomas podrían estar originados por patología

concomitante que el paciente presenta (comorbilidad) o debido a efectos secundarios de

fármacos y no directamente relacionados con la enfermedad. La sintomatología no motora

puede ser muy variada: síntomas cardiovasculares, urinarios, gastrointestinales, trastornos del

sueño, trastornos del estado de ánimo, conducta, problemas cognitivos, disfunción sexual o

síntomas sensoriales incluyendo dolor entre otros. Los síntomas no motores tienen importancia

por diferentes motivos: son frecuentes, pueden preceder a la sintomatología motora (hiposmia,

estreñimiento, depresión o trastorno del sueño REM) y en el futuro podrían ser utilizados para

realizar un diagnóstico pre-motor más precoz, pueden ser de difícil manejo (hipotensión

ortostática, trastornos de conducta, etc.) y en ocasiones hay que recurrir al uso de fármacos con

efectos secundarios perjudiciales, generan un coste económico elevado (demencia, psicosis,

etc.), no siempre son suficientemente reconocidos por el clínico y repercuten de forma negativa

en la calidad de vida del paciente [5]. Varios estudios han demostrado que el impacto negativo

que los síntomas no motores generan sobre la calidad de vida del paciente es independiente del

efecto de otras variables [6,7] y que mejorando los mismos ayudamos a mejorar su calidad de

vida [8]. Por todo ello, su identificación precoz (actualmente se utilizan diferentes escalas y/o

cuestionarios validados que objetivan el problema y son útiles probablemente no sólo en

investigación sino también en la práctica clínica diaria; por ejemplo, escalas cognitivas, de


síntomas no motores, sueño, apatía, depresión, trastornos de control de impulsos, etc.) y

correcto manejo [9] debería ser actualmente una prioridad en la práctica clínica diaria y por

múltiples motivos no siempre es así. Igualmente, hay muchos aspectos no bien conocidos sobre

su origen y evolución en el tiempo, siendo imprescindible profundizar en ello.

Otro aspecto importante de la enfermedad es conocer qué factores influyen en la calidad

de vida del paciente y el estado del cuidador. Esto es especialmente importante en una

enfermedad como la enfermedad de Parkinson, para la cual no disponemos de una cura en el

momento actual. Nuestro objetivo será utilizar de forma racional la medicación sintomática y/o

otras terapias disponibles para mejorar los síntomas del paciente y que esto permita mejorar su

estado de salud, grado de autonomía y calidad de vida. La clave es conocer qué factores afectan

a la calidad de vida, dado que la intervención se realizará en función de los mismos. Por

ejemplo, recientemente se ha observado que la presencia de deterioro cognitivo leve en

pacientes con Parkinson podría repercutir de forma negativa en la calidad de vida de los

pacientes independientemente del efecto de otros factores [10]. Por lo tanto, el intervencionismo

irá dirigido hacia la mejora del deterioro cognitivo, para lo cual será necesario conocer su origen

y patogenia (por ejemplo, si es ocasionado por un déficit de dopamina en vías meso-corticales o

meso-límbicas o debido a un déficit colinérgico, a ambos u otro origen diferente). Debido a que

la enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo y que los síntomas irán

progresando y el paciente se irá volviendo cada vez más dependiente, la figura del cuidador

principal del paciente es también muy importante. Será necesario conocer qué factores provocan

sobrecarga y estrés en el mismo con intención de poder realizar un intervencionismo precoz, ya

que la sobrecarga del cuidador genera un mal cuidado y a largo plazo riesgo de

institucionalización del paciente [11]. En este sentido, se ha observado que la calidad de vida

del paciente se correlaciona con el estado del cuidador (a peor calidad de vida del paciente

mayor grado de sobrecarga del cuidador) y se han sugerido intervencionismos dirigidos a

mejorar la sobrecarga del cuidador para mejorar también la calidad de vida del paciente [12].

Otros dos aspectos clave (relacionados entre sí) de la enfermedad son el de disponer de

un biomarcador (diagnóstico y pronóstico) y conocer cómo es la progresión natural de la misma.

Los criterios clínicos utilizados actualmente no permiten asegurar el diagnóstico con un grado

de certeza muy alto en vida, sobre todo en pacientes con síntomas muy leves (estadios iniciales)

[13] y esto tiene repercusiones en la práctica clínica (a la hora de emitir un diagnóstico y tratar

acorde con el mismo) y especialmente (no hay cura) en investigación (ya que pacientes que

reclutamos diagnosticados de enfermedad de Parkinson podrían no tener la enfermedad) de

forma grave (puede hacernos asumir cierto lo que no es). Idealmente, este biomarcador

diagnóstico debería permitir diagnosticar la enfermedad más precozmente, cuando el proceso

neurodegenerativo y la pérdida de neuronas dopaminérgicas se inicia. Igualmente, tampoco

disponemos de un biomarcador actualmente que nos permita saber cómo va a progresar la

enfermedad del paciente y emitir un pronóstico con cierto grado de certeza. Una revisión

reciente de estudios realizados entre 1950 y 2010 (183 estudios) cuyo objetivo primario fuese

testar un biomarcador de progresión de enfermedad concluyó que existe falta de evidencia para

recomendar el uso de un biomarcador y que a ésta han contribuido problemas metodológicos


(demasiados estudios transversales sin seguimiento, tamaño muestral insuficiente, estudios

prospectivos con seguimiento insuficiente, excesivos criterios de in/exclusión o análisis

estadísticos simplistas) [14]. Un biomarcador de progresión de enfermedad ideal debería

presentar las siguientes características [15,16]: 1) Cambiar con la neurodegeneración; 2)

Mostrar una asociación con el fenotipo; 3) Mostrar una asociación directa e independiente de

otras variables con la progresión de la enfermedad; 4) Que esa asociación (con la progresión)

sea lineal y robusta; 5) No influenciable por el tratamiento sintomático (sólo por el proceso

neurodegenerativo); 6) Predecir cambios importantes en la progresión a partir de cambios

pequeños del mismo; 7) Útil para pacientes con diferentes características (edad, sexo, raza, etc.);

8) Ser continuamente cambiante (idealmente de forma lineal); 9) Ser sensible, mostrando

cambios ante pequeños cambios en el proceso neurodegenerativo; 10) Ser rápido de obtener y

barato; 11) Estar disponible en la mayoría de centros para beneficio de todos los pacientes; 12)

Realizable de forma repetida varias veces a lo largo de la evolución del paciente si fuera

preciso; 13) Ser seguro y bien tolerado por el paciente.

Por lo tanto, metodológicamente, es necesario realizar estudios longitudinales

prospectivos bien diseñados para identificar un biomarcador de progresión ideal y también para

conocer cuál es la progresión natural de la enfermedad de Parkinson. Actualmente todavía

desconocemos como es la relación entre la progresión de los síntomas motores y otros síntomas

no motores a largo plazo. Diferentes estudios longitudinales con seguimiento prospectivo de

pacientes han aportado conocimiento sobre el desarrollo de complicaciones motoras y su

relación con el tipo de terapia sintomática inicialmente utilizada [17-19], deterioro cognitivo y/o

demencia [20-23], la evolución posterior a un intervencionismo determinado (por ejemplo,

estimulación cerebral profundas) [24,25] u otros datos evolutivos de la enfermedad [26-35].

También hay estudios en marcha prometedores cuyo objetivo fundamental es identificar un

biomarcador de progresión de enfermedad [36]. Sin embargo, muchos de los estudios presentan

limitaciones importantes como un tamaño muestral o tiempo de seguimiento insuficientes,

pérdida significativa de casos a lo largo del seguimiento, limitaciones en el reclutamiento u

origen de la muestra y realización de análisis no contemplados específicamente en el diseño.

Igual que se ha considerado en otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de

Huntington [37], el modelo de estudio más beneficioso para conseguir avances relevantes en el

conocimiento de la enfermedad de Parkinson podría ir orientado hacia aquel estudio completo

(preferiblemente multicéntrico internacional) que incluya una evaluación transversal basal de

los pacientes (con grupo control) con análisis de múltiples variables (clínicas y de pruebas

complementarias; por ejemplo, marcadores moleculares séricos, otras muestras biológicas como

líquido cefalorraquídeo, saliva o piel, neuroimagen estructural, neuroimagen funcional, estudios

oftalmológicos, pruebas neurofisiológicas, etc.) seguida de un posterior seguimiento prospectivo

(idealmente durante un tiempo de seguimiento largo y sin pérdida de casos) de la población

estudiada con múltiples análisis periódicos que permitan comparar la evolución de las diferentes

variables analizadas.

El presente proyecto se fundamenta e integra de forma global cuatro conceptos muy

importantes (comentados previamente): (1) Concepto global de enfermedad (síntomas motores,


no motores, cognitivos, etc.); 2) Calidad de vida del paciente y estado del cuidador; 3)

Biomarcador (valor diagnóstico y pronóstico); 4) Progresión de la enfermedad. Necesitamos

avanzar en el conocimiento en cada uno de estos puntos y el proyecto COPPADIS-2015

representa un estudio muy completo que contempla múltiples objetivos (ver objetivos, hasta 17

propuestos inicialmente y con la posibilidad de formular otras cuestiones bajo hipótesis

plausibles) que pretende dar respuesta a algunas cuestiones no resueltas sobre el conocimiento

de la enfermedad.

El esfuerzo individual de cada centro participante (tiempo y personal) resultará

productivo para conseguir el objetivo del proyecto. Disponer de una cohorte de pacientes como

la estimada tendrá un valor muy importante en su seguimiento prospectivo. Las posibilidades de

investigaciones futuras sobre dicha cohorte y las expectativas de producción científica justifican

el proyecto y el compromiso individual de cada centro participante. En el momento actual no

hay ningún grupo poblacional en estudio como el propuesto en nuestro país.


OBJETIVOS DEL ESTUDIO

1. Objetivo general

(1) Definir de forma detallada y rigurosa una población de pacientes con enfermedad de

Parkinson idiopática [38] (variables clínicas, marcadores de imagen, genéticos y moleculares

séricos) representativa de diferentes áreas de nuestro país a la que llamaremos COPPADIS-2015

(COhort of Patients´s with PArkinson´s DIsease in Spain, 2015), (2) compararla frente a un

grupo control y (3) hacer un seguimiento de la misma durante un periodo de 5 años.

2. Objetivos específicos

El estudio incluye una evaluación basal y un seguimiento posterior con nuevas

evaluaciones. Los objetivos propuestos, inicialmente, de la evaluación basal (transversal) son:

1) Estudiar qué variables (síntomas no motores, cognición, síntomas

neuropsiquiátricos, caídas, discapacidad, etc.) repercuten de forma negativa en

la calidad de vida global y relacionada con el estado de salud de los pacientes

con enfermedad de Parkinson.

2) Estudiar qué variables contribuyen a una peor calidad de vida, estado de ánimo

y sobrecarga del cuidador principal del paciente con enfermedad de Parkinson

así como si estas últimas repercuten en el estado de ánimo y calidad de vida del

propio paciente.

3) Estudiar la prevalencia de trastorno de control de impulsos y sus tipos en la

población analizada así como qué variables se asocian a los mismos y comparar


4) Estudiar la prevalencia de diferentes síntomas no motores en la población

analizada y comparar frente a un grupo control.

5) Estudiar la prevalencia del dolor (y sus tipos) en los pacientes con enfermedad

de Parkinson, su relación con la enfermedad y diferentes variables y comparar


6) Estudiar la prevalencia de diferentes tipos de trastorno del ánimo (depresión

mayor, depresión menor, depresión subclínica) en los pacientes con enfermedad

de Parkinson, su relación con otras variables de la enfermedad y comparar


7) Estudiar los diferentes tipos de fenotipo parkinsoniano y su relación con otras

variables (clínicas, moleculares y de neuroimagen).

8) Estudiar la relación entre diferentes variables (clínicas, moleculares y de

neuroimagen) y el patrón de asimetría del parkinsonismo.

9) Estudiar la relación entre los niveles séricos de proteína S-100b, TNF-alfa, IL-1,

IL-2, IL-6, vitamina B12, ácido metilmalónico, homocisteína, ácido úrico,

proteína C reactiva (PCR), ferritina y hierro [39-49] y otras variables de la

enfermedad en pacientes con enfermedad de Parkinson y comparar frente a un

grupo control.


10) Realizar estudios genéticos sobre ADN y ARN extraídos de los linfocitos de

muestras de sangre periférica.*

11) Estudiar el posible valor de un marcador de imagen propuesto recientemente

(MTAi, Medial Temporal Atrophy Index) [50] para detectar alteraciones

cognitivas en pacientes con enfermedad de Parkinson [51,52] y comparar frente

a un grupo control.

12) Realizar estudios de volumetría en busca de correlaciones, bajo hipótesis

plausibles, entre los parámetros de la neuroimagen y las variables clínicas,

neuropsiquiátricas y/o de otro tipo [53,54] que se recogen en este estudio.

*NOTA: la memoria económica contempla el coste derivado de la extracción y envío de las

muestras para su almacenamiento. La obtención futura de financiación determinará el momento

de realización de los estudios genéticos.

Los objetivos propuestos, inicialmente, del seguimiento prospectivo de la cohorte

previamente definida COPPADIS-2015 son:

13) Estudiar la incidencia de hospitalización aguda a lo largo de los 12 meses

posteriores a la evaluación basal (para cada paciente), sus causas, y factores

predictores de la misma en los pacientes con enfermedad de Parkinson y

comparar frente a un grupo control.

14) Estudiar qué porcentaje de pacientes con enfermedad de Parkinson desarrollan

complicaciones motoras (en el subgrupo de aquellos que no las presenten en la

evaluación basal) a lo largo de los 48 meses posteriores a la evaluación basal

(para cada paciente) y analizar factores predictores de las mismas.

15) Estudiar qué porcentaje de pacientes con enfermedad de Parkinson desarrollan

demencia [55] a lo largo de los 24, 48 y 60 meses posteriores a la evaluación

basal (para cada paciente), comparar frente a un grupo control y analizar

posibles marcadores predictores de la misma (clínicos, séricos y/ o géneticos, de

imagen).

16) Estudiar la morbimortalidad de los pacientes con enfermedad de Parkinson a lo

largo de los 24 y 60 meses posteriores a la evaluación basal (para cada

paciente), comparar frente a un grupo control y analizar posibles marcadores

predictores de la misma (clínicos, moleculares y/o genéticos, de imagen).

Finalmente, el objetivo principal (17) de realizar una nueva evaluación completa al

final del seguimiento (5 años) como la basal será comparar la progresión de las diferentes

variables analizadas en los pacientes (síntomas motores, no motores, cognición, marcadores de

imagen y moleculares séricos) y algunas de ellas también frente a un grupo control.


TIPO DE ESTUDIO Y DISEÑO

1. Tipo de estudio

Estudio epidemiológico, descriptivo, observacional no intervencionista, longitudinal-

prospectivo, abierto con grupo control, multicéntrico, nacional (EPA-SP). Los pacientes no

serán sometidos a ningún tipo de intervención terapeútica salvo la que considere el propio

facultativo en relación con su práctica clínica habitual. Si de la información obtenida por el

facultativo de la evaluación de los pacientes éste considerase iniciar algún tipo de tratamiento

(por ejemplo, tratamiento con un inhibidor de la acetilcolinesterasa en un paciente evaluado en

el que observa deterioro cognitivo), se entenderá su decisión igualmente como derivada de una

evaluación que podría considerarse habitual y/o recomendable en la práctica clínica diaria.

Por otra parte, a un subgrupo de pacientes (y controles) se les realizará prueba de

neuroimagen (RM craneal) y extracción de sangre (30 mL). Dichas pruebas (neuroimagen y

análisis de sangre) forman parte del conjunto de estudios complementarios que de forma

habitual se realizan a los pacientes con enfermedad de Parkinson o sospecha de la misma entre

otros motivos para descartar otras causas que pudiesen ocasionar el cuadro clínico (diagnóstico

diferencial). Los criterios clínicos vigentes incluyen en el paso 2 [38] descartar causas como un

tumor o hidrocefalia normotensiva (lo cual requiere realizar neuroimagen) y es recomendable

análisis para descartar otras causas (hipotiroidismo, degeneración hepato-lenticular, etc).

2. Población del estudio

Se evaluarán pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática [38], cuidadores

(cuidador principal del paciente en caso de haberlo) [56] y controles. Estimamos incluir:

1) En torno a 800 pacientes con enfermedad de Parkinson.

2) En torno a 600 cuidadores (cuidador principal del paciente).

3) En torno a 400 controles.

El ANEXO I muestra el listado de centros participantes con el nombre del investigador

principal en cada caso así como el número aproximado de pacientes que se ha comprometido

personalmente a reclutar. Con estos datos de participación y compromiso (a fecha 15 de enero

de 2015), las expectativas del reclutamiento estimado son viables.

3. Diseño del estudio

El estudio se llevará a cabo en dos fases:

1) Evaluación transversal (reclutamiento de pacientes con una evaluación basal a lo

largo de un periodo de 16 meses, desde el 1 de mayo de 2015 al 31 de agosto de 2016). Se

contempla la posibilidad, si fuera necesario, de ampliar el periodo de reclutamiento hasta un

máximo de 24 meses (1 de mayo de 2017) con el fin de alcanzar el objetivo propuesto de

tamaño muestral.

2) Seguimiento prospectivo de la cohorte definida de pacientes con enfermedad de

Parkinson COPPADIS-2015 durante 5 años (evaluaciones anuales).


4. Evaluación de los participantes

Ver material y métodos. A los pacientes se les realizará una evaluación clínica motora y

no motora y a un subgrupo (n=300) estudios complementarios (estudios genéticos, marcadores

moleculares y RM craneal). A los controles se les realizará la misma evaluación clínica no

motora que a los pacientes y a un subgrupo (n=100) los mismos estudios complementarios que a

los pacientes. A los cuidadores se les realizará una evaluación clínica no motora sencilla

(cuestionarios).


MATERIAL Y MÉTODOS

1. Selección y reclutamiento de los sujetos participantes

El número mínimo necesario de centros participantes en España es de 20. No habrá

número máximo de centros participantes. A fecha 15 de enero de 2015, 47 centros han

confirmado su participación. Es posible que se puedan sumar más centros en los meses previos

al inicio del estudio.

Habrá un investigador principal en cada centro participante. Cada investigador principal

incluirá en el estudio (1) pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática, (2) cuidador

principal de cada paciente y (3) controles sanos sin enfermedad de Parkinson. En todos los

casos la participación será voluntaria.

El número de sujetos mínimo a reclutar por centro será de 15 pacientes (con/sin

cuidador principal) y 10 controles. No habrá un número máximo de sujetos a reclutar. En total

estimamos una inclusión aproximada de 800 pacientes, 600 cuidadores y 400 controles. En el

ANEXO I figura el compromiso de pacientes a reclutar por cada investigador que ha

confirmado su participación (a fecha 15 de enero de 2015). Con estos datos (ANEXO I), el

número (abierta la posibilidad de conseguir una mayor participación antes del inicio del estudio)

estimado de sujetos que se reclutarán es de 1.030 pacientes con enfermedad de Parkinson y 490

controles. Para este número de pacientes estimamos reclutar más de 500 cuidadores

(considerando que al menos un 75% de los pacientes pueda tener un cuidador principal).

El tiempo de reclutamiento de sujetos participantes será de 16 meses, del 1 de mayo de

2015 al 31 de agosto de 2016. Se contempla la posibilidad, si fuera necesario, de ampliar el

periodo de reclutamiento hasta un máximo de 24 meses (1 de mayo de 2017) con el fin de

alcanzar el objetivo propuesto de tamaño muestral.

1.1 Pacientes con enfermedad de Parkinson

Se incluirán en el estudio pacientes “consecutivos” del listado de citados en

cada centro para ser evaluados dentro de la actividad asistencial programada

habitual que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión a partir de la fecha

de puesta en marcha de la fase de reclutamiento del estudio (1 de mayo de 2015).

Aunque el reclutamiento es consecutivo, los pacientes se programarán (fecha y

hora) para la evaluación según conveniencia y/o disponibilidad de ambas partes

(paciente y/o familiar e investigador) y de acuerdo con el protocolo establecido.

Los pacientes serán incluidos de acuerdo con la aplicación de los criterios de

inclusión/exclusión por parte del investigador principal de cada centro, no habiendo

posibilidad de excluir pacientes de forma arbitraria por su parte. Igualmente, los

pacientes no serán seleccionados de antemano por parte del investigador.

Criterios de inclusión:

1) Paciente con enfermedad de Parkinson idiopática según criterios del

United Kingdom Parkinson´s Disease Society Brain Bank [38]. El


criterio de más de un pariente con Parkinson en la familia del paso 2

(exclusión) [38] no será tenido en cuenta (todos los demás sí).

2) No criterios de demencia (MMSE ≥ 26) [55].

3) Edad comprendida entre 30 y 75 años.

4) Deseo de participar voluntariamente.

5) Firma voluntaria de un consentimiento informado.

Criterios de exclusión:

2) Incapacidad para contestar de forma adecuada a los cuestionarios (se

excluirán sujetos analfabetos).

3) Otra enfermedad neurológica concomitante discapacitante (ictus,

traumatismo craneal grave, enfermedad neurodegenerativa, etc.).

4) Otra enfermedad no neurológica concomitante discapacitante

(oncológica, autoinmune, etc.).

5) Anemia crónica y/o hiperuricemia conocidas.

6) Tratamiento activo con infusión continua de levodopa y/o apomorfina

y/o con estimulación cerebral profunda.

7) Expectativas de imposibilidad de seguimiento a largo plazo.

8) Paciente que esté participando en un ensayo clínico y/u otro tipo de

estudio que no permita su participación concomitante en otro.

1.2 Cuidadores (cuidador principal del paciente)

Se incluirá como cuidador principal a aquella persona que sin ser profesional

y/o recibir dinero por ello convive con el paciente y es el responsable del cuidado

del mismo [56]. Deberá aceptar participar de forma voluntaria y firmar un

consentimiento informado.

1.3 Controles

Se incluirán como controles 10 sujetos por centro que acepten participar

voluntariamente en una proporción por sexo varón/mujer de 6/4 y una edad

comprendida entre 60 y 70 años. El sujeto control podría ser un familiar (no

cuidador del paciente) o amigo del paciente que quisiera participar de forma

voluntaria. Se aplicarán los mismos criterios de inclusión (excepto el criterio 1 y 3,

ver criterios) y exclusión que a los pacientes. Será clave por parte del investigador

recordar al sujeto control de la importancia de su participación hasta el final del

seguimiento en el estudio.

2. Evaluación basal de los sujetos participantes

La evaluación de los pacientes con enfermedad de Parkinson incluirá una recogida de

datos sobre su enfermedad y tratamiento, una exploración clínica motora y una exploración


clínica no motora (uso de escalas validadas). A un subgrupo de pacientes (n=300, participación

voluntaria previo consentimiento informado firmado y sin contraindicación) se les llevará a

cabo extracción de sangre para estudios genéticos y determinación de marcadores moleculares

así como un estudio de RM craneal T1 3D mediante protocolos estandarizados que incluya

cortes frontales y/o coronales en secuencia T1 a 1.5 T o superior sin contraste intravenoso.

Todas las evaluaciones contempladas (motora, no motora, neuroimagen y análisis de sangre) se

pueden considerar como evaluaciones habituales en los pacientes con enfermedad de Parkinson

y que se realizan en la práctica clínica diaria.

El cuidador principal de cada paciente (en caso de haberlo) que quiera participar

voluntariamente (será necesario obtener un consentimiento informado firmado) será evaluado

con cuestionarios y/o escalas sencillas.

Los controles (será necesario obtener un consentimiento informado firmado) serán

sometidos a la misma evaluación clínica no motora que se realizará a los pacientes. A un

subgrupo de controles (n=100, participación voluntaria previo consentimiento informado

firmado y sin contraindicación) se les realizará las mismas pruebas complementarias que se

realizarán al subgrupo de pacientes (extracción de sangre para estudios genéticos y

determinación de marcadores moleculares así como un estudio de RM craneal T1 3D mediante

protocolos estandarizados que incluya cortes frontales y/o coronales en secuencia T1 a 1.5 T o

superior sin contraste intravenoso).

La figura 1 muestra la evaluación de los pacientes (1 y 2A), cuidadores (2B) y controles

(2C). La primera evaluación (decisión sobre la inclusión/exclusión y evaluación motora) será

llevada a cabo por un neurólogo o facultativo con experiencia en la enfermedad de Parkinson

(figura 1, 1). La parte de los cuestionarios (calidad de vida, síntomas no motores, cognición) de

los pacientes (figura 1, 2A), cuidador (2B) y controles (2C) será llevada a cabo por el mismo

evaluador o bien por una enfermera y/o psicólogo y/u otro facultativo con formación apropiada.

No es preciso que sea realizada el mismo día y podría llevarse a cabo en horario de tarde pero

deberá ser en estado ON medicación.


a. Decisión sobre la inclusión y exclusión

El investigador principal será quien decida sobre la inclusión del paciente. Será

necesario: 1) Cumplimiento de los criterios de inclusión (y que no haya criterios de

exclusión); 2) No presencia de demencia, con una puntuación en el Mini-Mental

State Examination (MMSE; cuestionario básico para detectar deterioro cognitivo

que incluye 11 preguntas sobre orientación espacial y temporal, atención y memoria,

cálculo, lenguaje, función visuoespacial y capacidad para seguir instrucciones

básicas) [57] ≥ 26 [55]; 3) Participación voluntaria; 4) Firma del consentimiento

informado.

b. Evaluación motora


Todo paciente será evaluado desde el punto de vista motor en estado ON

medicación (de una a dos horas después de haber recibido su medicación habitual)

entre las 8:00 y 12:00 horas cuando no presente fluctuaciones motoras ni sea un

paciente al cual se le realicen pruebas complementarias (estudios genéticos,

marcadores moleculares y RM craneal). En el caso de ser un paciente que presenta

fluctuaciones motoras o corresponda al subgrupo de pacientes a los que se les realice

pruebas complementarias (estudios genéticos, marcadores moleculares y RM

craneal) independientemente de presentar o no fluctuaciones motoras, será evaluado

en estado OFF y ON medicación.

Se define paciente con fluctuaciones motoras cuando las presenta de acuerdo

con la parte IV de la Unified Parkinson´s Disease Rating Scale (UPDRS-IV) [58]

(ítems 36 a 39, al menos 2 respuestas positivas con mínimo 1 punto derivado de los

ítems 36 a 38 y al menos otro del ítem 39 –tiempo off) utilizada (entrevista) por el

investigador principal. Estos pacientes (todos los fluctuantes y los no fluctuantes que

realicen pruebas complementarias) se evaluarán en estado OFF medicación entre las

8 y 10 horas de la mañana, no habiendo recibido ningún tratamiento

antiparkinsoniano en las 12 horas previas a la evaluación (por ejemplo, si es a las 9

horas, desde las 21 horas del día anterior). Cuando el paciente esté a tratamiento con

levodopa, recibirá un 150% de la dosis equivalente de levodopa habitual de su toma

de la mañana independientemente de que finalmente el paciente participe o no en el

estudio por el motivo que sea y será evaluado en su “mejor ON” [59]. Se utilizará la

medicación habitual del paciente con las dosis requeridas para alcanzar este objetivo

de dosis equivalente; por ejemplo, si el paciente toma rasagilina 1 mg + pramipexol

0.7 mg + levodopa/carbidopa 100/25 mg a la mañana (dosis equivalente de levodopa

de 270 mg), recibirá rasagilina 1 mg + pramipexol 0.7 mg + levodopa/carbidopa

200/50 (2 pastillas) (dosis equivalente de 370 mg [60]). Cuando el paciente no

reciba levodopa (esté en monoterapia con un IMAO-B, agonista dopaminérgico o

combinación de IMAO-B + agonista) recibirá su medicación habitual y será

evaluado a partir de al menos 1 hora después cuando el paciente manifieste su

“mejor ON”. El ANEXO II muestra la forma de calcular la dosis equivalente diaria

de levodopa [60].

La evaluación motora incluirá: 1) Hoehn&Yahr [61] en estado OFF

medicación (HY-OFF) sólo a los pacientes con fluctuaciones motoras y a todos

aquellos sin/con fluctuaciones pero que realicen pruebas complementarias (estudios

genéticos, marcadores moleculares y RM craneal; 2) Hoehn&Yahr [61] en estado

ON medicación (HY-ON) a todos los pacientes; 3) UPDRS-III [58] en estado OFF

medicación (UPDRS-III-OFF) sólo a los pacientes con fluctuaciones motoras y a

todos aquellos sin/con fluctuaciones pero que realicen pruebas complementarias

(estudios genéticos, marcadores moleculares y RM craneal); 4) UPDRS-III [58] en

estado ON medicación (UPDRS-III-ON) a todos los pacientes; 5) UPDRS-IV [58]

a todos los pacientes. Será necesario además recoger en todos los pacientes los ítems


13, 14, 15 y 16 de la UPDRS-II [58] para poder calcular el fenotipo del paciente

[62,63]. El ANEXO III muestra la forma de calcular el fenotipo [62,63].

c. Evaluación no motora

La evaluación no motora de los pacientes incluirá aspectos cognitivos,

relacionados con estado de ánimo, conducta, sueño, otros síntomas no motores,

trastornos de la marcha, grado de autonomía para el desempeño de las actividades de

la vida diaria y calidad de vida. Se utilizará para ello diferentes escalas y/o

cuestionarios validados y/o alguna prueba de evaluación sencilla:

1) Parkinson´s Disease Cognitive Rating Scale (PD-CRS) [64]. Escala

validada para evaluar el estado cognitivo de los pacientes con

enfermedad de Parkinson. La puntuación total es la suma de la

puntuación fronto-subcortical (ítem 1, memoria verbal inmediata;

ítem 3, atención mantenida; ítem 4, memoria de trabajo; ítem 5,

dibujo espontáneo de un reloj; ítem 7, memoria verbal diferida; ítem

8, fluencia verbal alternante; ítem 9, fluencia verbal de acción) y la

puntuación cortical posterior (ítem 2, denominación por

confrontación; ítem 6, copia de un reloj).

2) Resolución de un puzzle sencillo de 16 piezas (4 horizontales y 4

verticales; 4 x 4 = 16). El deterioro cognitivo típico de la enfermedad

de Parkinson es visuoespacial y disejecutivo y se sabe que los

pacientes presentan limitación para realizar tareas en las que se

precisan de estas funciones como la resolución de un puzzle [65].

Evaluaremos el número de piezas correctamente colocadas cada

minuto hasta un máximo de 5 minutos así como el tiempo total en

resolver el mismo (si se resuelve). El ANEXO IV muestra el

protocolo de la prueba de resolución del puzzle.

3) Non-Motor Symptoms Scale (NMSS) [66]. Incluye 30 ítems, siendo

cada ítem un síntoma no motor diferente. Los síntomas son referidos

a las 4 semanas previas a la evaluación. La puntuación total de cada

ítem es el resultado de multiplicar la frecuencia (0, nunca; 1,

raramente; 2, a menudo; 3, frecuente; 4, muy frecuente) x severidad

(1, leve; 2, moderado; 3, grave) y variará de 0 a 12 puntos. La

puntuación de la escala va de 0 a 360 puntos. Los ítems se agrupan en

9 dominios diferentes: 1) Cardiovascular (ítems 1 y 2; puntuación, 0 a

24); 2) Sueño/fatiga (ítems 3, 4, 5 y 6; puntuación, 0 a 48); 3)

Depresión/apatía (ítems 7, 8, 9, 10, 11 y 12; puntuación, 0 a 72); 4)

Alteraciones de la percepción (ítems 13, 14 y 15; puntuación, 0 a 36);

5) Atención/memoria (ítems 16, 17 y 18; puntuación, 0 a 36); 6)

Síntomas gastrointestinales (ítems 19, 20 y 21; puntuación, 0 a 36); 7)

Síntomas urinarios (ítems 22, 23 y 24; puntuación, 0 a 36); 8)


Disfunción sexual (ítems 25 y 26; puntuación, 0 a 24); 9) Miscelánea

(ítems 27, 28, 29 y 30; puntuación, 0 a 48). La puntuación por

dominios se puede expresar como un porcentaje para poder comparar

el grado de afectación entre ellos.

4) Beck Depression Inventory II (BDI-II) [67]. Es un instrumento de

auto-aplicación de 21 ítems. Ha sido diseñado para evaluar la

gravedad de la sintomatología depresiva en adultos y adolescentes

con una edad mínima de 13 años. El sujeto evaluado tiene que elegir

en cada uno de los ítems entre cuatro alternativas (ordenadas de

menor a mayor gravedad) aquella que mejor describa su estado

durante las dos semanas previas. La puntuación va de 0 (mínima) a

63 (máximo). Puntuaciones más altas reflejarán a priori un peor

estado de ánimo.

5) Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson's

Disease-Rating Scale (QUIP-RS) [68]. Se trata de un cuestionario

que permite evaluar la presencia y severidad de trastorno de control

de impulsos relacionado con juego, compras, comida, sexo así como

conductas relacionadas (abuso de medicación, punding y hobbismo).

Los síntomas son referidos a las 4 semanas previas a la evaluación.

La puntuación total de cada ítem es el resultado de multiplicar la

frecuencia (0, nunca; 1, raramente; 2, a menudo; 3, frecuente; 4, muy

frecuente) x severidad (1, leve; 2, moderado; 3, grave; 4, muy grave)

y variará de 0 a 16 puntos. La puntuación total va de 0 a 112

(máximo, 7 x 16). Se puede expresar además la puntuación total de

los 4 trastornos de control de impulsos, que va de 0 a 64 puntos

(máximo, 4 x 16). Los ítems relacionados con el punding y hobbismo

se expresan como un único trastorno que va de 0 a 32 puntos.

6) Parkinson´s Disease Sleep Scale (PDSS) [69]. Escala para evaluar el

sueño de los pacientes con Parkinson. Los síntomas son referidos a la

semana previa a la evaluación. Son 15 ítems y para cada uno la

puntuación va de 0 a 10. La puntuación total va de 0 a 150 (máximo,

15 x 10). Puntuaciones más altas reflejarán a priori una mejor calidad

del sueño.

7) Neuropsychiatric Inventory (NPI) [70]. Incluye 10 trastornos

neuropsiquiátricos: 1) Delirios; 2) Alucinaciones; 3) Agitación; 4)

Depresión/disforia; 5) Ansiedad; 6) Euforia/júbilo; 7)

Apatía/indeferencia; 8) Desinhibición; 9) Irritabilidad/labilidad

emocional; 10) Conducta motora sin finalidad. Los síntomas son

referidos a las 4 semanas previas a la evaluación. La puntuación total

de cada ítem es el resultado de multiplicar la frecuencia (0, nunca; 1,

raramente; 2, a menudo; 3, frecuente; 4, muy frecuente) x severidad


(1, leve; 2, moderado; 3, grave) y variará de 0 a 12 puntos. La

puntuación total va de 0 a 120 (máximo, 10 x 12). Una mayor

puntuación indicará a priori un trastorno neuropsiquiátrico más grave.

8) Visual Analog Scale-Pain (VAS-Pain) [71]. Se trata de una escala

visual analógica para determinar la presencia de dolor. El paciente

marcará una cruz a lo largo de una línea donde lo estime oportuno.

En un extremo figurará “no dolor” y en el otro “el peor dolor

posible”. Se le deberá explicar con detalle en qué consiste la

evaluación para asegurarnos de que lo ha comprendido y la respuesta

es coherente.

9) Visual Analog Fatigue Scale (VAFS) [72]. Se trata de una escala

visual analógica para determinar la presencia de fatiga. El paciente

marcará una cruz a lo largo de una línea donde lo estime oportuno.

En un extremo figurará “no fatiga” y en el otro “la peor fatiga

posible”. Se le deberá explicar con detalle en qué consiste la

evaluación para asegurarnos de que lo ha comprendido y la respuesta

es coherente.

10) Freezing of Gait Questionnaire (FOGQ) [73]. Es un cuestionario

utilizado para evaluar los trastornos de la marcha. Los síntomas son

referidos a la semana previa a la evaluación. Incluye 6 ítems; el ítem

1 se refiere al grado de autonomía para caminar, el 2 al impacto que

los trastornos de la marcha ocasionan en el desempeño de las

actividades diarias y los ítems 3 a 6 al fenómeno de congelación. Si

es preciso, el evaluador debe explicar al paciente en qué consiste el

fenómeno de congelación de la marcha. Para cada ítem la puntuación

va de 0 a 4. La puntuación total va de 0 a 24 puntos. Una mayor

puntuación indicará a priori un trastorno de la marcha más grave.

11) Schwab & England Activities of Daily Living Scale(ADLS) [74]. El

paciente debe indicar en una escala que va de 0 (encamado, no

mantiene adecuadamente funciones vegetativas como la deglución,

función vesical o intestinal) a 100 (totalmente independiente,

esencialmente normal) el grado de autonomía para el desempeño de

las actividades de la vida diaria. Una puntuación ≥ 80 indica que el

paciente es totalmente independiente.

12) 39-item Parkinson’s disease Quality of Life Questionnaire

Summary Index (PDQ-39SI) [75]. Cuestionario que evalúa la

calidad de vida del paciente relacionada con su estado de salud. Son

39 ítems agrupados en 8 dominios: (1) Movilidad (ítems 1 a 10); (2)

Actividades de la vida diaria (ítems 11 a 16); (3) Bienestar emocional

(ítems 17 a 22); (4) Estigmatización (ítems 23 a 26); (5) Apoyo social

(ítems 27 a 29); (6) Cognición (ítems 30 a 33); (7) Comunicación


(ítems 34 a 36); (8) Dolor y discomfort (ítems 37 a 39). Para cada

ítem la puntuación podrá ir de 0 (nunca) a 4 (siempre). Los síntomas

son referidos a las 4 semanas previas a la evaluación. La puntuación

total va de 0 a 156 (máximo, 39 x 4) pero se suele expresar como un

porcentaje. Cada dominio se puede igualmente expresar como un

porcentaje para poder establecer comparaciones.

13) PQ-10 [76]. Es una escala verbal que va de 0 (la peor posible) a 10

(la mejor posible) en la cual el sujeto responde sobre cuál es su

calidad de vida global referente a las 4 semanas previas.

14) EUROHIS-QOL8 item index [77]. Es un cuestionario de calidad de

vida de 8 ítems (calidad de vida, estado de salud, energía, autonomía

para actividades de la vida diaria, autoestima, relaciones sociales,

capacidad económica y hábitat) derivado del WHOQOL-100 y

WHOQOL-BREF. Para cada ítem la puntuación va de 0 (no del todo)

a 5 (completamente). La puntuación total se expresa como la media

de las puntuaciones individuales. Una mayor puntuación indicará a

priori una mayor calidad de vida.

El orden de evaluación de los cuestionarios aplicado será el mismo para todos

los pacientes: 1) PD-CRS; 2) Prueba del puzzle; 3) NMSS; 4) BDI-II; 5) QUIP-RS;

6) PDSS; 7) NPI; 8) VAS-Pain; 9) VAFS; 10) FOGQ; 11) ADLS; 12) PDQ-39SI;

13) PQ-10; 14) EUROHIS-QOL8 item index. En caso de precisar, se puede hacer un

descanso en la evaluación del paciente con intención de facilitar la respuesta a los

cuestionarios. Lo recomendable será hacer la evaluación de forma continua y de una

vez aunque en aquellos casos que el investigador lo crea oportuno (fatiga o por

ejemplo, paciente fluctuante que desarrolla un estado OFF durante la misma) la

podrá fraccionar en dos pero siempre respetando el orden de las pruebas. El paciente

deberá estar obligatoriamente en estado ON medicación al inicio de la evaluación.

d. Pruebas complementarias (genética, marcadores moleculares y neuroimagen)

En un subgrupo de 300 pacientes se llevarán a cabo las siguientes pruebas

complementarias: 1) Extracción de sangre para determinación de marcadores

moleculares; 2) Extracción de sangre para estudios genéticos; 3) Estudio de

neuroimagen (RM craneal T1 3D mediante protocolos estandarizados que incluya

cortes frontales y/o coronales en secuencia T1 a 1.5 T o superior sin contraste

intravenoso).

La selección de los sujetos para realizar las pruebas complementarias dependerá

de varios aspectos: 1) Posibilidad del centro de poder llevar a cabo las mismas; 2)

Participación voluntaria; 3) Firma de un consentimiento específico para esta parte;

4) Ausencia de contraindicación (por ejemplo, marcapasos cardiaco que

contraindique la realización del estudio de RM craneal). Se ofrecerá (investigador

principal) por parte de los centros que puedan implicarse en esta parte la


participación a pacientes y controles “consecutivos” no seleccionados. Será

necesario la realización de las tres pruebas en cada sujeto que participe en esta

parte del estudio. El ANEXO I muestra la distribución estimada de realización de

las pruebas a fecha 15 de enero de 2015 (se detalla en el listado los centros que han

confirmado su participación en esta parte del protocolo).

Las pruebas complementarias son:

1) Extracción de muestras de sangre para la determinación de diferentes

marcadores moleculares: proteína S-100b, TNF-alfa, IL-1, IL-2, IL-

6, vitamina B12, ácido metilmalónico, homocisteína, ácido úrico,

proteína C reactiva, ferritina y hierro. El análisis será llevado a cabo

en un laboratorio común para todos los centros: REFERENCE

LABORATORY (www.reference-laboratory.es). La extracción de la

muestra se llevará a cabo en un tiempo no superior a los 3 meses con

respecto a la evaluación clínica.

Además se recogerán muestras de sangre (4 tubos por

paciente) para almacenar junto con las muestras para estudios

genéticos que podrán ser utilizadas en el futuro (por ejemplo,

identificar un nuevo marcador molecular). En el ANEXO V figura el

listado de marcadores y el protocolo de extracción. En el apartado de

memoria económica se comenta lo relativo al coste de las pruebas.

2) Extracción de muestras de sangre para estudios genéticos sobre

ADN y ARN de linfocitos con 4 objetivos fundamentales: (1)

Estudios de perfil de expresión; (2) Secuenciación del exoma; (3)

Análisis exhaustivo de determinados genes; (4) Estudios de

asociación en genes candidatos con el fin de determinar si las

variaciones patológicas se presentan con mayor frecuencia en los

sujetos con enfermedad de Parkinson (con respecto al grupo control).

En el ANEXO VI se describe con detalle los objetivos y el tipo de

análisis que se llevará a cabo en las muestras.

3) Estudio de neuroimagen: RM craneal T1 3D mediante protocolos

estandarizados que incluya cortes frontales y/o coronales en

secuencia T1 a 1.5 T o superior sin contraste intravenoso. Será

llevado a cabo en la Unidad de Radiología de referencia para cada

centro participante preferiblemente en un tiempo no superior a los 6

meses con respecto a la evaluación clínica. El MTAi (ANEXO VII)

será calculado por un evaluador ciego (Manuel Menéndez González,

MMG; [email protected]) al cual se remitirán

las imágenes de RM ([email protected]). Se realizará un

análisis (subgrupo) de variabilidad intra-observador e inter-

observador. El estudio volumétrico (ANEXO VIII) será llevado a

cabo por el equipo del Dr. Pablo Mir del Hospital Universitario

http://www.reference-laboratory.es/




Virgen del Rocío e Instituto de Biomedicina de Sevilla (las imágenes

se enviarán por correo electrónico).

e. Otros datos recogidos

Se recogerán diferentes variables clínicas y epidemiológicas mediante entrevista

y uso de la historia clínica del paciente.


Se recogerán diferentes variables clínicas y epidemiológicas mediante

entrevista.

La evaluación incluirá:

1) Zarit Caregiver Burden Inventoy (ZCBI) [78]. Escala validada para

evaluar el grado de sobrecarga que presenta el cuidador. Consta de 22

ítems y para cada uno la respuesta va de 0 (nunca) a 4 (casi siempre).

La puntuación total varía de 0 a 88 (máximo, 22 x 4). Puntuaciones

más altas reflejarán a priori una mayor sobrecarga del cuidador

principal. Por categorías, se puede considerar el grado de sobrecarga

como [79]: 1) Mínimo o no sobrecarga (0-20); 2) Leve a moderado

(21-40); 3) Moderado a severo (41-60); 4) Severo (61 a 88).

2) Caregiver Strain Index (CSI) [80]. Cuestionario muy sencillo que

plantea 13 cuestiones donde el cuidador debe responder una de las

dos opciones: (1) si ó (2) no. Se cuentan las respuestas afirmativas.

Un mayor número de respuestas afirmativas indicará a priori un

mayor estrés por parte del cuidador principal. Si el número de

respuestas afirmativas es igual o mayor a 7 consideramos que el

cuidador presenta un alto grado de estrés.

3) BDI-II [67].

4) PQ-10 [76].

5) EUROHIS-QOL8 item index [77].

El orden de evaluación de los cuestionarios aplicado será el mismo para todos

los cuidadores: 1) ZCBI; 2) CSI; 3) BDI-II; 4) PQ-10; 5) EUROHIS-QOL8 item

index.

2.3 Controles

Se recogerán diferentes variables clínicas y epidemiológicas mediante

entrevista.

La evaluación incluirá (por este orden): 1) MMSE; 2) PD-CRS; 3) Prueba del

puzzle; 4) NMSS; 5) BDI-II; 6) QUIP-RS; 7) PDSS; 8) NPI; 9) VAS-Pain; 10)

VAFS; 11) FOGQ; 12) ADLS; 13) PDQ-39SI; 14) PQ-10; 15) EUROHIS-QOL8

item index.


En un subgrupo de controles (n=100; en la páginas 30 y 31 se detallan los

criterios para pacientes y controles) se realizarán las mismas pruebas

complementarias que al subgrupo de pacientes:

1) Extracción de muestras de sangre para la determinación de diferentes

marcadores moleculares: proteína S-100b, TNF-alfa, IL-1, IL-2, IL-

6, vitamina B12, ácido metilmalónico, homocisteína, ácido úrico,

proteína C reactiva, ferritina y hierro. Además se recogerán muestras

de sangre (4 tubos por control) para almacenar junto con las muestras

para estudio genético que podrán ser utilizadas en el futuro (por

ejemplo, identificar un nuevo marcador molecular).

2) Extracción de muestras de sangre para estudios genéticos sobre

ADN y ARN de linfocitos.

3) Estudio de neuroimagen: RM craneal T1 3D mediante protocolos

estandarizados que incluya cortes frontales y/o coronales en

secuencia T1 a 1.5 T o superior sin contraste intravenoso.

3. Evaluación del seguimiento prospectivo de los sujetos participantes

En relación con el seguimiento, la figura 2 muestra las evaluaciones que se llevarán a

cabo en diferentes momentos. Los datos recogidos en las evaluaciones se han definido de

acuerdo con los objetivos propuestos del seguimiento. El tiempo de seguimiento de la cohorte

definido es de 5 años.

El sujeto participante (paciente, cuidador o control) deberá de ser informado

completamente del seguimiento del estudio al inicio. Si en algún momento de forma voluntaria

desea abandonar el seguimiento podrá hacerlo sin que esta decisión suponga ningún cambio en

el trato asistencial.


Se realizarán las siguientes evaluaciones (el orden de aplicación será el

mostrado a continuación para todos los pacientes):

1) 12 meses (± 1 mes): UPDRS-IV, Hoehn&Yahr-OFF (sólo si se realizó

basalmente o ha desarrollado fluctuaciones motoras), Hoehn&Yahr-ON,

UPDRS-III-OFF (sólo si se realizó basalmente o ha desarrollado

fluctuaciones motoras), UPDRS-III-ON, NMSS y ADLS.

2) 24 meses (± 1 mes): UPDRS-IV, Hoehn&Yahr-OFF (sólo si se realizó



fluctuaciones motoras), UPDRS-III-ON, MMSE, PD-CRS, prueba del

puzzle, NMSS, BDI-II, QUIP-RS, PDSS, NPI, VAS-Pain, VAFS, FOGQ,

ADLS, PDQ-39SI, PQ-10 y EUROHIS-QOL8 item index.


3) 36 meses (± 2 meses): UPDRS-IV, Hoehn&Yahr-OFF (sólo si se realizó



fluctuaciones motoras), UPDRS-III-ON, NMSS y ADLS.






ADLS, PDQ-39SI, PQ-10 y EUROHIS-QOL8 item index.






ADLS, PDQ-39SI, PQ-10 y EUROHIS-QOL8 item index. Los pacientes

(n=300) que realizaron las pruebas complementarias basalmente repetirán

los estudios de RM craneal (preferiblemente mismo centro y misma

máquina) y determinación de marcadores moleculares (proteína S-100b,

TNF-alfa, IL-1, IL-2, IL-6, vitamina B12, ácido metilmalónico,

homocisteína, ácido úrico, proteína C reactiva, ferritina y hierro; mismo

laboratorio, REFERENCE LABORATORY).*

Se utilizarán los criterios de la Movement Disorders Society propuestos para

establecer el diagnóstico de deterioro cognitivo ligero asociado a la enfermedad de

Parkinson (PD-MCI) [81] y de demencia-Parkinson (PD-D) [55]. Los ANEXOS IX

y X muestran los criterios para PD-MCI y PD-D (respectivamente).

Se utilizará la UPDRS-IV (entrevista por el investigador principal) para definir

el desarrollo de complicaciones motoras (fluctuaciones motoras y/o discinesias).

*NOTA: la memoria económica actual no contempla el coste derivado de la repetición de los

estudios complementarios. Será preciso obtener financiación para llevar a cabo los mismos. Con

el fin de obtener dichos recursos se planteará la posibilidad de presentar el proyecto a diferentes

convocatorias de proyectos de investigación.


Se realizarán las siguientes evaluaciones (por el orden mostrado):

1) 24 meses (± 1 mes): ZCBI, CSI, BDI-II, PQ-10 y EUROHIS-QOL8 item

index.

2) 48 meses (± 2 meses): ZCBI, CSI, BDI-II, PQ-10 y EUROHIS-QOL8 item

index.


3) 60 meses (± 3 meses): ZCBI, CSI, BDI-II, PQ-10 y EUROHIS-QOL8 item

index.

3.3 Controles

Se realizarán las siguientes evaluaciones (por el orden mostrado):

1) 24 meses (± 1 mes): MMSE, PD-CRS, prueba del puzzle, NMSS, BDI-II,

QUIP-RS, PDSS, NPI, VAS-Pain, VAFS, FOGQ, ADLS, PDQ-39SI, PQ-

10 y EUROHIS-QOL8 item index.

2) 48 meses (± 2 meses): MMSE, PD-CRS, prueba del puzzle, NMSS, BDI-II,


10 y EUROHIS-QOL8 item index.

3) 60 meses (± 3 meses): MMSE, PD-CRS, prueba del puzzle, NMSS, BDI-II,


10 y EUROHIS-QOL8 item index. Los controles (n=100) que realizaron las

pruebas complementarias basalmente repetirán los estudios de RM craneal

(preferiblemente mismo centro y misma máquina) y determinación de

marcadores moleculares (proteína S-100b, TNF-alfa, IL-1, IL-2, IL-6,

vitamina B12, ácido metilmalónico, homocisteína, ácido úrico, proteína C

reactiva, ferritina y hierro; mismo laboratorio, REFERENCE

LABORATORY).*

*NOTA: la memoria económica actual no contempla el coste derivado de la repetición de los

estudios complementarios. Será preciso obtener financiación para llevar a cabo los mismos. Con

el fin de obtener dichos recursos se planteará la posibilidad de presentar el proyecto a diferentes

convocatorias de proyectos de investigación.

4. Recursos necesarios de los centros participantes

Personal para realizar las evaluaciones (ver punto 2 de material y métodos y figura 1).

El tiempo de la primera evaluación (inclusión y evaluación motora) estimado es de 30

minutos a 1 hora (sin contar el tiempo que puede transcurrir entre el OFF y el mejor ON en

aquellos pacientes que precisen la evaluación en los dos estados según el protocolo; este tiempo

puede ser utilizado para cubrir los datos del cuaderno de recogida de datos, CRD). Estimamos

en torno a 2 horas y media la segunda evaluación del paciente (figura 1, 2A) y 30 minutos la del

cuidador principal (figura 1, 2B). El tiempo de evaluación del control (figura 1, 2C) (10 por

centro) estimado es de unas 2 horas y cuarto.

Aquellos centros que participen en la realización de pruebas complementarias deben

disponer de la posibilidad de realizar extracciones de sangre para determinación de diferentes

marcadores moleculares (proteína S-100b, TNF-alfa, IL-1, IL-2, IL-6, vitamina B12, ácido

metilmalónico, homocisteína, ácido úrico, PCR, ferritina y hierro). Las muestras extraídas se

enviarán a REFERENCE LABORATORY. En el ANEXO V figura el listado de marcadores y


el protocolo de extracción. En el apartado de memoria económica se comenta lo relativo al coste

de las pruebas.


disponer de la posibilidad de realizar extracciones de sangre para estudios genéticos. Dichas

muestras serán enviadas para su conservación y posterior trabajo al laboratorio 104-Trastornos

del Movimiento-Instituto de Biomedicina de Sevilla-Hospital Universitario Virgen del Rocío.

En el ANEXO VI se describen con detalle los objetivos y el tipo de análisis que se llevará a

cabo de las muestras.


disponer de la posibilidad de realizar estudios de RM craneal sin contraste intravenoso (T1 3D

mediante protocolos estandarizados que incluya cortes frontales y/o coronales en secuencia T1 a

1.5 T o superior). El estudio de neuroimagen se utilizará para calcular el MTAi (ANEXO VII)

y realizar análisis de volumetría (ANEXO VIII).

Si un centro no tiene disponibilidad y/o recursos para la realización de pruebas

complementarias podrá participar en la evaluación estrictamente clínica de los sujetos

(pacientes, cuidadores y controles).

5. Recogida de datos

En cada centro participante, se cubrirá una hoja con los datos de los pacientes

enumerados (los pacientes que cumpliendo con los criterios de inclusión/exclusión son

valorados para el estudio) y el motivo de exclusión de alguno si fuera el caso. Habrá otra hoja

con los datos de los controles enumerados y el motivo de exclusión de alguno si fuera el caso.

El ANEXO XI muestra un ejemplo del listado (pacientes).

Los datos quedarán recogidos en un CRD (Cuaderno de Recogida de Datos, ver

ANEXO XII). En cada centro participante quedará archivada (archivo físico) la documentación

y/o información de cada sujeto participante (un archivador individual por cada paciente con/sin

cuidador y por cada sujeto control): 1) CRD; 2) Cuestionarios y/o escalas; 3) Copia en papel de

la determinación de marcadores moleculares; 4) Prueba de imagen (RM craneal); 5)

Consentimiento/s informado/s debidamente cumplimentado/s y firmado/s.

El ANEXO XII muestra quién debe llevar a cabo la recogida de datos y cumplimiento

del CRD (no en todos los datos es imprescindible que lo haga el investigador principal).

Cada investigador accederá a una plataforma on-line (con clave) para cubrir el CRD (e-

CRD). Los datos del e-CRD serán transferidos a una base de datos de un paquete estadístico

para poder hacer el análisis.

Las imágenes de RM para el cálculo del MTAi serán enviadas por correo electrónico

([email protected]) (en el momento que esté realizada la prueba) al evaluador ciego

(MMG), que remitirá los resultados de las variables en cada caso, siendo el investigador de cada

centro quien incluya el valor de las variables de imagen en el e-CRD. Las imágenes de RM para

estudio volumétrico serán enviadas por correo electrónico al equipo del Dr. Pablo Mir del

Hospital Universitario Virgen del Rocío e Instituto de Biomedicina de Sevilla.



6. Final del estudio

La fecha prevista del final de la primera fase (evaluación basal del paciente; periodo de

reclutamiento de participantes) es el 31 de agosto de 2016 (16 meses después de la fecha de

inicio; fecha estimada de inicio, 1 de mayo de 2015).

El periodo de seguimiento de cada sujeto participante (paciente, cuidador o control) es

de 60 meses (± 3 meses). El final del seguimiento será por lo tanto no posterior a 63 meses

después de la fecha final del periodo de reclutamiento basal. Si se cumplen los plazos previstos,

la fecha de fin del estudio (seguimiento) será el 30 de noviembre del año 2021.

Estimamos que en el último trimestre del año 2021 se complete el cierre definitivo del

estudio (base de datos, etc.).

Se contempla no obstante la posibilidad de ampliar la fase de reclutamiento hasta un

máximo de 24 meses (sólo en caso exclusivamente necesario y con la finalidad de alcanzar el

tamaño muestral necesario). En este supuesto, la fecha final de reclutamiento sería el 1 de mayo

de 2017 mientras que la fecha final del seguimiento a 5 años sería el 31 de agosto de 2022. Se

contemplaría el cierre definitivo del estudio en el último cuatrimestre del año 2022.

7. Justificación del tamaño muestral

Para calcular el tamaño de la muestra hemos tenido en cuenta las siguientes

consideraciones: (1) la pérdida de seguimiento de pacientes máxima estimada teniendo en

cuenta el tipo de patología, edad, comorbilidades médicas y otros factores es de un 10% al año

[82]; estimamos, por lo tanto, una pérdida máxima del 50% de los pacientes al final del

seguimiento (5 años); (2) muestras menores a 30 sujetos se consideran pequeñas desde el punto

de vista estadístico; (3) se estima que entre un 15 a 20% de los centros involucrados en un

estudio multicéntrico pueden abandonar el mismo por diferentes motivos.

De esta forma, si reclutamos 800 pacientes con enfermedad de Parkinson, esperaríamos

que al final de los 5 años hubiera un mínimo de 400 pacientes a los que se les hubiese realizado

de forma completa y correcta el seguimiento. Si abandonan su participación en el estudio un

15% de los centros y estimando una media de 20 pacientes reclutados por centro, se perderían

120 pacientes. Esto supondría un mínimo de 280 pacientes al final del seguimiento. Esta

muestra final sería suficiente para incluir hasta 27 variables predictoras en los análisis de

regresión múltiple con un poder de 0.8 y una confiabilidad del 95% [83]. Con el número de

pacientes que se estiman reclutar a fecha 15 de enero de 2015 (47 centros confirmados, 1.030

pacientes), una muestra final de 280 pacientes supondría una pérdida del 72% de los pacientes al

final de los 5 años. Este porcentaje es elevado y entendemos que el estudio podría ser viable con

una muestra de más de 600 pacientes. La gran mayoría de los estudios publicados de

seguimiento de una cohorte de pacientes con Parkinson presentan un tamaño muestral inferior

(ver justificación del estudio). Será prioritario y así se le recalcará al investigador principal,

evitar perder pacientes y/o controles que realicen los estudios complementarios.


8. Análisis estadístico

8.1 Consideraciones generales

Los análisis se realizarán en base a los datos disponibles, sin emplear

técnicas de sustitución de valores ausentes y describiendo el número de

datos que faltan en cada análisis.

En todas las pruebas estadísticas realizadas se utilizará un nivel de

significación de α = 0,05.

Los análisis serán llevados a cabo por un evaluador ciego: Raúl de la

Fuente Fernández ([email protected]). En caso de

falta de disponibilidad de dicho evaluador, el análisis independiente de los

datos será llevado a cabo por otro evaluador ciego. Para determinados

análisis puede haber otro/s estadistas que contrasten resultados.

8.2 Análisis descriptivo

Se realizará un análisis descriptivo de los datos recogidos en el CRD.

Algunos objetivos (por ejemplo, objetivo 4 de la evaluación basal,

conocer la prevalencia de los diferentes síntomas no motores en la

población de pacientes con Parkinson) requerirán fundamentalmente un

análisis descriptivo de los datos.

Para las variables continuas se presentarán los datos descriptivos de

tendencia central y dispersión: media, desviación estándar, mediana,

percentiles 25% y 75% y rango (mínimo-máximo).

Para las variables categóricas se presentarán las frecuencias y los

porcentajes.

8.3 Análisis bivariante

Cuando sea necesario y/o de interés para dar respuesta a los objetivos del

estudio u otros contemplados con posterioridad y siempre planteados bajo

hipótesis plausibles se evaluará la relación entre variables.

Para dos variables categóricas se presentarán tablas de contingencia con la

frecuencia en cada categoría y el porcentaje por columnas. Para evaluar la

posible asociación se realizarán pruebas de Chi cuadrado o test exacto de

Fisher y se presentará el valor de la p resultante.

Para variables numéricas definidas como categóricas se presentarán los

estadísticos descriptivos por grupos. Para evaluar la posible asociación se

realizarán pruebas T-Test, ANOVA o las pruebas no paramétricas de

Wilconxon o Kruskal-Wallis y se presentará el valor de la p resultante.

Para valorar la relación entre dos variables numéricas continuas se

presentará la correlación de Pearson o Spearman así como el valor de la p

resultante.



8.4 Análisis multivariante

Cuando sea necesario y/o de interés para dar respuesta a los objetivos del

estudio u otros contemplados con posterioridad y siempre planteados bajo

hipótesis plausibles se realizarán análisis multivariantes (modelo de

regresión logística binaria, regresión lineal múltiple, etc.).

Las variables que constituyan cada modelo y la definición del mismo se

llevará a cabo antes del análisis correspondiente (modelo constituido “a

priori”, con un razonamiento y justificación científica adecuada) como

contempla los métodos de buena práctica médica [84].

8.5 Otros análisis

Se realizarán otro tipo de estudios estadísticos en función del

requerimiento a criterio del evaluador ciego que realizará el análisis

independiente de los datos (por ejemplo, estudio de la variabilidad

interobservador e intraobservador del marcador de neuroimagen MTAi).

8.6 Análisis de los objetivos específicos

Se llevarán a cabo de acuerdo con lo comentado en los puntos anteriores.

La variable principal y tipo de análisis en cada caso será:

1) Objetivos de la evaluación transversal (1 a 12, páginas 20 y

21):

i. Objetivo 1: puntuación total en los cuestionarios PDQ-

39SI (39-item Parkinson’s disease Quality of Life

Questionnaire Summary Index), PQ-10 y EUROHIS-

QOL8 item index (variables dependientes; modelos de

regresión lineal múltiple).

ii. Objetivo 2: puntuación total en los cuestionarios ZCBI

(Zarit Caregiver Burden Inventory) y CSI (Caregiver

Strain Index) (variables dependientes; modelos de

regresión lineal múltiple). Ambas variables de pueden

definir como numéricas categóricas (página 32) y ser

consideradas como la variable dependiente en un modelo

de regresión logística binaria (por ejemplo, factores

asociados a un elevado grado de estrés [si vs no]).

iii. Objetivo 3: se considerará lapuntuación total en el

cuestionario QUIP-RS (Questionnaire for Impulsive-

Compulsive Disorders in Parkinson's Disease-Rating

Scale) como la variable dependiente en un modelo de

regresión lineal múltiple y en relación con las respuestas

al cuestionario consideraremos pacientes con trastorno de

control de impulsos (variable dependiente) frente a los


que no (modelo de regresión logística binaria); se podrá

realizar el mismo tipo de análisis para cada uno de los

diferentes tipos de trastorno de control de impulsos.

iv. Objetivo 4: análisis fundamentalmente descriptivo y de

asociación comparativo frente al grupo control en el que

la variable principal es la puntuación total en el

cuestionario NMSS (Non-Motor Symptoms Scale). Se

realizará un análisis por dominios e ítems.

v. Objetivo 5: análisis descriptivo (tipos de dolor, ver CRD)

y de asociación comparativo entre pacientes con

enfermedad de Parkinson y dolor frente a aquellos sin

dolor; se comparará frente al grupo control y se analizará

los factores asociados a presencia de dolor (relacionado

con la enfermedad) en un modelo de regresión logística

binario (dolor relacionado con la enfermedad como

variable dependiente).

vi. Objetivo 6: tipo de trastorno del estado de ánimo

(depresión mayor vs depresión menor vs depresión

subclínica vs sin trastorno) como variable principal

(análisis descriptivo, estudios de asociación y modelo de

regresión).

vii. Objetivo 7: fenotipo parkinsoniano (tremórico vs

trastorno con afectación predominantemente postural y de

la marcha vs indeterminado) como variable principal

(análisis descriptivo, estudios de asociación y modelo de

regresión).

viii. Objetivo 8: asimetría del parkinsonismo (asimétrico

derecho o izquierdo leve a moderado vs marcado vs

simérico) como variable principal. Se realizarán análisis

bivariantes y multivariantes para conocer la asociación

con otras variables (clínicas, moleculares y de

neuroimagen) bajo hipótesis plausibles.

ix. Objetivo 9: valor (las unidades dependerán del marcador

en concreto) de diferentes marcadores moleculares en

sangre (proteína S-100b, TNF-alfa, IL-1, IL-2, IL-6,

vitamina B12, ácido metilmalónico, homocisteína, ácido

úrico, proteína C reactiva, ferritina y hierro). Se realizarán

análisis bivariantes y multivariantes para conocer la

asociación con otras variables (clínicas y de

neuroimagen) bajo hipótesis plausibles.


x. Objetivo 11: valor del marcador de neuroimagen MTAi

(Medial Temporal Atrophy Index). Se realizarán análisis

de correlación con otras variables bajo hipótesis

plausibles (por ejemplo, con la puntuación total en el

cuestionario PD-CRS y algunos de sus dominios como

memoria verbal diferida).

xi. Objetivo 12: se definirán las variables a estudio y se

realizarán los análisis pertinentes bajo hipótesis

plausibles.

2) Objetivos del seguimiento prospectivo (13 a 16, página 20):

i. Objetivo 13: hospitalización aguda (no programada)

durante el año posterior a la evaluación basal (si vs no;

variable dependiente; modelo de regresión logística

binaria).

ii. Objetivo 14: desarrollo de complicaciones motoras (en el

subgrupo inicial sin ellas) a los 48 meses posteriores a la

evaluación basal (si vs no; variable dependiente; modelo

de regresión logística binaria).

iii. Objetivo 15: desarrollo de demencia (según criterios de

la Movement Disorder Society) a los 24, 48 y 60 meses

posteriores a la evaluación basal (si vs no; variables

dependientes; modelo de regresión logística binaria).

iv. Objetivo 16: éxitus a los 24 y 60 meses posteriores a la

evaluación basal (si vs no; variable dependiente; modelo

de regresión logística binaria).

3) Objetivos de una evaluación final a los 60 meses (incluyendo

estudios complementarios): se realizarán los estudios

estadísticos pertinentes para comparar la evolución de las

diferentes variables analizadas.


CONSIDERACIONES ÉTICO-LEGALES DEL ESTUDIO

La participación de todo paciente, cuidador y control será voluntaria.

Deberá obtenerse el consentimiento informado firmado de todos los participantes.

El desarrollo del proyecto se realizará respetando las Normas de Buena Práctica Clínica,

los principios éticos fundamentales establecidos en la Declaración de Helsinki y el

Convenio de Oviedo, así como los requisitos establecidos en la legislación española en

el ámbito de la investigación.

De acuerdo con los principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos

de la “Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial”, todos los

participantes tendrán derecho al final de la investigación de ser informados sobre sus

resultados y compartir cualquier beneficio y/o perjuicio. Igualmente, el médico deberá

informar al paciente de los aspectos de la atención que tienen relación con la

investigación.

En relación con las muestra biológicas y de neuroimagen, toda la información referente

a la identidad de los pacientes será considerada confidencial a todos los efectos y se

tratará conforme establece la Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre (de “Protección

de Datos de Carácter Personal”) y en el marco de la Ley 14/2007, de 7 de julio (“de

Investigación Biomédica”).

Evaluación beneficio-riesgo para los sujetos de investigación

Los sujetos incluidos en el estudio no serán sometidos a ningún procedimiento

experimental. Por ello, la participación no entraña ningún riesgo adicional. Los

principales riesgos son los derivados de la obtención y gestión de datos personales, la

obtención de muestras de sangre, impacto de los resultados genéticos, hallazgos

genéticos de significado incierto o no buscados y los derivados de la realización de un

estudio de RM craneal (prácticamente nulos). Se contempla un seguro de

responsabilidad civil para aquellos sujetos que realicen estudios complementarios.

Consentimiento informado y hoja de información a los participantes

Entendemos que al obtener el consentimiento informado, el médico debe poner

especial cuidado cuando el sujeto esté vinculado a él por una relación médico-paciente

previa y así se especifica en la Declaración de Helsinki. El sujeto del estudio será

informado por su neurólogo de la posibilidad de participar en este estudio, pero deberá

otorgar su consentimiento después de haber entendido, mediante una entrevista, los

objetivos del estudio, sus riesgos e inconvenientes, así como las condiciones en las que

se llevará a cabo, y después de haber sido informado de su derecho a retirarse del

estudio en cualquier momento sin que ello le ocasione perjuicio alguno. Asimismo, se

hará constar explícitamente en la documentación facilitada al sujeto participante que

podrá revocar su consentimiento en cualquier momento, sin expresión de causa y sin

que por ello se derive para el sujeto participante responsabilidad ni perjuicio alguno. El


consentimiento se documentará mediante una hoja de información para el sujeto y el

documento de consentimiento. Estos documentos contendrán únicamente información

relevante, expresada en términos claros y comprensibles para los sujetos, y estarán

redactados en la lengua propia del sujeto (RD 223/2004). Ver documento adjunto con

el documento de consentimiento informado y la hoja de información para el sujeto.

Confidencialidad de datos

La confidencialidad de datos de cada paciente será respetada en todo momento.

Los datos originales serán conservados en los centros participantes y sólo tendrán

acceso los investigadores del estudio o personal determinado en caso de inspección por

parte de las Autoridades Sanitarias Españolas.

Los investigadores participantes en este estudio se comprometen a que todo

dato clínico recogido de los sujetos a estudio sea separado de sus datos de identificación

personal, asegurando el anonimato de dichos pacientes, respetando la Ley de Protección

de Datos de Carácter Personal (Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre), la Ley

41/2002, de 14 de noviembre (básica reguladora de la autonomía del paciente y de

derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica), así como

la Ley 3/2001, de 28 de mayo (reguladora del consentimiento informado y de la historia

clínica de los pacientes), la Ley 3/2005, de 7 de marzo, de modificación de la Ley

3/2001 y el Decreto 29/2009 de 5 de febrero, por el que se regula el acceso a la historia

clínica electrónica.

El investigador será la única persona que puede y debe conocer el origen de los

datos recogidos y asociarlos al paciente.

Los datos personales de los investigadores (nombre completo, dirección, centro

de trabajo, NIF) serán recogidos en un fichero informatizado con la única finalidad de

facilitar aquellos aspectos logísticos y de organización necesarios para el desarrollo del

estudio. El fichero de datos estará sometido a tratamiento confidencial al amparo de lo

que establece la normativa aplicable (L.O. 15/1999) y los investigadores podrán

ejercitar los derechos de acceso, rectificación, cancelación y oposición respecto de los

datos personales que les hubieren sido recabados.

Interferencia con los hábitos de prescripción del médico

Ninguna. Debe quedar claro que se trata de un estudio observacional donde el

investigador no llevará a cambio ningún tipo de intervención terapeútica sobre el

paciente salvo la que considere oportuna en relación con la práctica clínica habitual. En

este sentido, es importante resaltar que el investigador principal es el médico evaluador

habitual del paciente. Si de la información obtenida por el facultativo de la evaluación

de los pacientes éste considerase iniciar algún tipo de tratamiento (por ejemplo,

tratamiento con un inhibidor de la acetilcolinesterasa en un paciente evaluado en el que

observa deterioro cognitivo), se entenderá su decisión igualmente como derivada de una


evaluación que podría considerarse habitual y/o recomendable en la práctica clínica

diaria.

Responsabilidades de los participantes en el estudio

1) Investigador:

1. Comprometerse a llevar a cabo el estudio de acuerdo con lo recogido en el

protocolo del mismo.

2. Informar a los sujetos de la investigación y obtener su consentimiento.

3. Recoger, registrar y notificar los datos de forma correcta respondiendo de

su actualización y calidad ante las auditorías oportunas.

4. Facilitar la inspección de las autoridades sanitarias, por lo cual se

mantendrá la documentación del estudio un mínimo de 5 años después de

la presentación del informe final.

5. Saber responder de los objetivos, metodología básica y significado de los

resultados del estudio ante la comunidad científica y profesional.

6. Se responsabilizará de que la información registrada en el CRD sea

exacta, veraz y de que se haya obtenido de la forma indicada en el

protocolo.

7. El investigador será la única persona que puede y debe conocer el origen

de los datos recogidos y asociarlos al paciente, siendo responsable de que

no figure en el CRD información extra (no reclamada) que pueda

identificar al paciente (nombre, DNI/NIF, NASS, CIP, dirección postal,

teléfono, etc.).

8. El investigador deberá velar en todo momento por el mejor cuidado

posible del paciente, anteponiendo siempre el bienestar y seguridad de los

pacientes y de las personas que los atienden.

2) Investigador coordinador:

1. El investigador coordinador deberá cumplir todas las obligaciones (punto

previo) como investigador del estudio.

2. Deberá firmar el protocolo y cualquier modificación del mismo junto con

el promotor.

3. Será co-responsable junto con el promotor en la elaboración de los

informes de seguimiento e informes finales.

4. Contribuirá a difundir los resultados del estudio en colaboración con el

promotor.

5. Se comprometerá a no firmar ningún contrato que contenga cláusulas de

secreto sobre eventuales resultados del estudio ni compromiso a no

difundir los hallazgos de la investigación, evitando en todo caso poner en

riesgo la integridad del estudio.


3) Promotor:

1. Será responsable de velar por el cumplimiento de las normas legales

pertinentes.

2. Firmará con el investigador coordinador el protocolo y cualquier

modificación del mismo.

3. Suministrará a los investigadores el protocolo del estudio.

4. Remitirá el protocolo al CEIC.

5. Presentará el protocolo del estudio y los informes de seguimiento y final,

en los plazos establecidos y comunicará, en su caso, la interrupción y las

razones de la misma.

6. Entregará copia del protocolo y de los documentos que acrediten el

seguimiento de los procedimientos establecidos a los responsables de las

entidades proveedoras de servicios de atención a la salud donde se vaya a

realizar el estudio.

7. Identificará las fuentes de financiación del estudio.

Pólizas de seguro

Para los pacientes que no sean sometidos a la realización de pruebas

complementarias (extracción de sangre para determinación de marcadores moleculares,

extracción de sangre para estudios genéticos y estudio de RM craneal sin contraste) no

se concertará seguro u otra garantía financiera que cubra los daños y perjuicios que

como consecuencia del estudio puedan resultar para la persona en que hubiera de

realizarse porque se considera que las intervenciones a las que serán sometidos los

sujetos por su participación en el estudio suponen un riesgo equivalente al que

correspondería a su atención en la práctica clínica habitual.

Si se concertará un seguro para aquellos pacientes que sean sometidos a la

realización de pruebas complementarias (extracción de sangre para determinación de

marcadores moleculares, extracción de sangre para estudios genéticos y estudio de RM

craneal sin contraste) que cubra los daños y perjuicios que potencialmente aunque muy

poco probables puedan acontecer derivados de las mismas.

Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) / Comité Ético Independiente (CEI)

El protocolo, el formulario de consentimiento informado y el resto de

información para los pacientes, serán revisados por un Comité Ético de Investigación

Clínica (CEIC) / Comité Ético Independiente (CEI). En este caso, será evaluado

inicialmente por el Comité Autonómico de Ética de Investigación (CAEI) de Galicia y

en el caso de aprobación será pertinente la misma posteriormente en el CEIC

correspondiente a cada centro participante.

Cualquier modificación del protocolo, que no sean cambios administrativos,

necesitará de una enmienda al protocolo que ha de ser aprobada por el CAEI de Galicia.

Los cambios de dirección del estudio sin enmiendas serán consideradas violaciones del


protocolo. Las violaciones pueden conducir a la descalificación de un centro para

continuar participando en el estudio.


CONSIDERACIONES PRÁCTICAS DEL ESTUDIO

1. Plan de trabajo

1) Reclutamiento de investigadores

El promotor seleccionará a los investigadores en función de su capacidad para

cumplimentar satisfactoriamente con el protocolo del estudio. La página 13 detalla

los centros que podrán participar. Con el propósito de (1) conseguir seleccionar

una muestra de pacientes lo más representativa posible del ámbito nacional, (2)

alcanzar un mayor tamaño muestral y (3) ser justo a la hora de ofrecer la

posibilidad de participar (en un proyecto de envergadura no realizado en España

con anterioridad) a aquellos neurólogos con competencia e interés en el proyecto,

se envió (11/07/14) una invitación personal por correo electrónico a todos los

neurólogos que forman parte del Grupo de Trastornos del Movimiento de la

Sociedad Española de Neurología (SEN), con el correspondiente aval y apoyo del

Comité Científico de la SEN. A fecha 15 de enero de 2015, 47 centros han

confirmado su participación (ver ANEXO I). El proyecto fue presentado en la

LXVI Reunión Anual de la Sociedad Española de Neurología que tuvo lugar en

Valencia los días 18 al 22 de noviembre de 2014. Es posible que nuevos centros se

puedan incorporar al listado de participantes.

2) Reclutamiento de participantes (pacientes, cuidadores y controles)

Para evitar sesgos de selección, cada investigador participante incluirá todos

aquellos pacientes con diagnóstico de enfermedad de Parkinson, cuidadores y

controles que cumplan con los criterios de in/exclusión (páginas 23 y 24)

evaluados consecutivamente en las consultas de la práctica clínica diaria

programada para cada investigador en su centro a partir de la fecha de inicio del

reclutamiento (1/05/2015). Aunque el reclutamiento es consecutivo, los pacientes

se programarán (fecha y hora) para la evaluación según conveniencia y/o

disponibilidad de ambas partes (paciente y/o familiar e investigador) y de acuerdo

con el protocolo establecido. El número mínimo de sujetos a reclutar será de 15

pacientes y 10 controles por centro. No habrá número máximo. Tras obtener el

consentimiento informado del sujeto participante se procederá a registrar todos los

datos necesarios en el CRD.

3) Plan de visitas

El ANEXO XIII muestra una tabla resumen sobre la evaluación a realizar en cada

visita: 1) Basal; 2) 12 meses; 3) 24 meses; 4) 36 meses; 5) 48 meses; 6) 60 meses.

2. Procedimientos de comunicación de reacciones adversas

De acuerdo con la legislación vigente, el médico investigador evaluador de cada

paciente será el responsable de comunicar las posibles reacciones adversas graves o inesperadas


que se puedan producir durante el estudio al correspondiente Centro Regional de

Farmacovigilancia, utilizando para ello la Tarjeta Amarilla del Sistema Español de

Farmacovigilancia del mismo modo que suele hacerse en la práctica habitual.

3. Registro de datos y conservación de documentos

El investigador deberá completar todos los datos reclamados en el CRD siguiendo las

pautas descritas para su correcta cumplimentación y transmitir los datos según los

procedimientos indicados por el promotor al inicio del estudio.

Los datos de los pacientes recogidos en el CRD durante el estudio deberán

documentarse de manera anónima (el paciente sólo será identificado por un número asignado).

Cada investigador guardará durante un periodo mínimo de 5 años los documentos

fuente originales indispensables para las inspecciones de las autoridades sanitarias.

4. Informe final

Al finalizar el estudio se realizará un informe final de resultados que será enviado al

CEIC que haya evaluado el estudio y a la AEMPS. Durante el mismo, si fuera preciso por ser

reclamado se enviaría un informe/s de seguimiento al CEIC y la AEMPS.

5. Difusión de los resultados

Todos los investigadores participantes figurarán en las publicaciones y/o

comunicaciones a congresos.

Todo participante y autor de una comunicación o publicación recibirá el documento

para poder revisarlo y sugerir cambios antes del envío oficial a un congreso o editor

de una revista.

En caso de ser preciso por haber un número de autores elevado, se crearía un

consorcio con todos los participantes.

Figurarán como primeros autores los responsables de la elaboración de cada artículo

y aquellos investigadores que hayan incluido más pacientes.

El proceso de publicación se realizará como sigue:

Se nombra un responsable y/o responsables de la elaboración de cada

artículo.

Se nombra un comité que revisará cada artículo.

Se envía esa revisión a todos los participantes en el estudio para que

sugieran los cambios que crean oportunos.

Publicación.

Se redactará y firmará un Memorandum of Understunding (MOA).


CALENDARIO DEL ESTUDIO

1. Trámites previos a la puesta en marcha

i. Envío del proyecto para evaluación al Comité Autonómico de Ética de

Investigación (CAEI) de Galicia: octubre de 2014.

ii. Aprobación estimada por el CAEI de Galicia: último trimestre de 2014.

iii. Envío del proyecto para evaluación por la Agencia Española del Medicamento

y Productos Sanitarios (AEMPS): último trimestre de 2014.

iv. Registro por la AEMPS: último trimestre de 2014.

v. Tramitación y puesta en marcha en todos los centros: primer trimestre del 2015.

vi. Inicio del reclutamiento de pacientes: 1 de mayo de 2015.

2. Primera evaluación (evaluación transversal): 1 de mayo de 2015 a 31 de agosto de

2016.

3. Revisión de base de datos: septiembre-octubre de 2016.

4. Análisis estadístico (objetivos propuestos): último trimestre de 2016.

5. Comunicación y publicación de trabajos (objetivos 1 a 12 de la evaluación

transversal –excepto el 10– y otros sub-análisis): años 2017 a 2019.

6. Objetivos del seguimiento prospectivo de la cohorte: a partir del 2018.

NOTA: Se contempla no obstante la posibilidad de ampliar la fase de reclutamiento hasta un

máximo de 24 meses (sólo en caso exclusivamente necesario y con la finalidad de alcanzar el

tamaño muestral necesario). En este supuesto, la fecha final de reclutamiento sería el 1 de mayo

de 2017 mientras que la fecha final del seguimiento a 5 años sería el 31 de agosto de 2022. Se

contemplaría el cierre definitivo del estudio en el último cuatrimestre del año 2022. El

calendario previsto de la producción científica se vería modificado en relación con dichos

cambios. Finalmente, se contempla la posibilidad de que la fecha de inicio de reclutamiento se

retrase con respecto a la prevista debido a demora en los trámites burocrátricos y/o de otro tipo

justificables, produciéndose en el presente caso cambios en las fechas posteriores en relación

con la fecha de inicio final.


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PIE DE FIGURAS

Figura 1. Periodo de reclutamiento: del 1 de mayo de 2015 al 31 de agosto de 2016

(evaluación basal de cada sujeto participante). 1A, proceso de inclusión de los pacientes y

evaluación motora por parte del investigador principal (neurólogo experto en trastornos del

movimiento y enfermedad de Parkinson); 2A, evaluación no motora por parte del investigador

principal, enfermera especializada, psicólogo o becario con formación/capacitación adecuada;

2B, evaluación del cuidador; 2C, evaluación del control. * Sólo los pacientes con fluctuaciones

motoras (UPDRS-IV) y/o que realicen pruebas complementarias (aunque no tengan

fluctuaciones) serán evaluados en estado OFF-medicación y ON-medicación; el resto serán

evaluados sólo en estado ON-medicación. Se almacenarán muestras de sangre de la

evaluación basal de cara a poder testar otros marcadores futuros no contemplados en este

momento en el proyecto.

Figura 2. Seguimiento de la cohorte de pacientes (A), cuidadores (B) y controles (C). Al final

del seguimiento, los pacientes (n=300) y controles (n=100) que realizaron pruebas

complementarias basalmente repetirán las mismas (marcadores moleculares y estudio de

imagen).

Abreviaturas

ADLS, Schwab & England Activities of Daily Living Scale; BDI, Beck Depression Inventory;

CSI, Caregiver Strain Index; FOGQ, Freezing of Gait Questionnaire; HY, Hoenh and Yahr;

NMSS, Non-Motor Symptoms Scale; NPI, Neuropsychiatric Inventory; PD-CRS, Parkinson´s

Disease Cognitive Rating Scale; PDQ-39SI, Parkinson´s disease Quality of Life Questionnaire

Summary Index; QUIP-RS, Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson's

Disease-Rating Scale; PDSS, Parkinson´s Disease Sleep Scale; UPDRS, Unified Parkinson´s

Disease Rating Scale; VAFS, Visual Analog Fatigue Scale; VAS-Pain, Visual Analog Scale-



ANEXO I. CENTROS E INVESTIGADORES QUE HAN

CONFIRMADO SU PARTICIPACIÓN.

Investigador principal; centro participante del IP Ciudad Pacientes (n) Controles (n) Estudios

complementarios

1. Diego Santos García; Sección de Neurología, Hospital Arquitecto Marcide, Complejo Hospitalario

Universitario de Ferrol (CHUF).

Ferrol (A Coruña) 60 10 SI

2. (1) Oriol de Fábregues-Boixar Nebot y (2) Jorge Hernández Vara; Unidad de Trastornos del

Movimiento, Servicio de Neurología, Hospital Universitario Vall d´Hebron.

Barcelona 60 (40/20) 20 (10/10) n.e.

3. Carmen Borrue Fernández; Unidad de Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurología, Hospital

Infanta Sofía.

Madrid 50 10 SI

4. Pablo Mir Rivera; Unidad de Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurología y Neurofisiología

Clínica, Instituto de Biomedicina de Sevilla, Hospital Universitario Virgen del Rocío, CSIC y Universidad

de Sevilla.

Sevilla 40 10 SI

5. Fina Martí Domenech; Unidad de Parkinson y Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurología,

Instituto Clínico de Neurociencias, Hospital Clínic.

Barcelona 40 10 NO

6. Miquel Aguilar Barberá; Unidad de Trastornos del Movimiento, Hospital Universitario Mutua de Terrasa. Barcelona 40 10 SI

7. Beatriz Tijero Merino; Unidad de Neurología Funcional y Enfermedad de Parkinson, Hospital de Cruces. Bilbao 35-40 10 SI

8. José Chacón Peña; Unidad de Neurología, Hospital Infanta Luisa. Sevilla 30-35 10 SI

9. (1) Manuel Seijo Martínez e (2) Iria Cabo López; Sección de Neurología, Hospital de Pontevedra. Pontevedra 30 (15/15) 20 (10/10) n.e.

10. Víctor Puente Périz; Unidad de Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurología, Hospital del Mar. Barcelona 25-30 10 SI

11. Inés Legarda Ramiréz; Servicio de Neurología, Hospital Universitario Son Espases. Palma de Mallorca 25 10 SI

12. Francisco Carrillo Padilla; Servicio de Neurología, Hospital Universitario de Canarias, San Cristóbal de la

Laguna.

Santa Cruz de Tenerife 25 10 SI

13. Lydia López Manzanares; Unidad de Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurología, Hospital La

Princesa.

Madrid 25 10 SI

14. Caridad Valero Merino; Unidad de Neurología, Hospital Arnau de Vilanova. Valencia 20-25 10 NO

15. Jaime Kulisevsky Bojarski; Unidad de Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurología, Hospital de

Sant Pau.

Barcelona 20 10 NO

16. Jose Manuel García Moreno; Unidad de Trastornos del Movimiento, Hospital Universitario Virgen

Macarena.

Sevilla 20 10 SI

17. Benito Galeano Bilbao; Sección de Neurología, Hospital Universitario de Ceuta. Ceuta 20-25 10 SI

18. Nuria Caballol Pons; Unidad de Trastornos del Movimiento, Consorci Sanitari Integral, Hospital Moisés

Broggi.

Sant Joan Despí

(Barcelona)

20 10 SI

19. Mari Cruz Rodríguez Oroz; Hospital Universitario Donostia, Instituto de Investigación Biodonostia. San Sebastián 20 10 SI

20. María Iciar Gastón Zubimendi; Unidad de Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurología, Complejo

Hospitalario de Navarra.

Pamplona 20 10 NO

21. Pilar Sánchez Alonso; Servicio de Neurología, Hospital Puerta de Hierro. Madrid 15-25 10 SI

22. Esther Cubo Delgado; Servicio de Neurología, Complejo Asistencial Universitario de Burgos. Burgos 15 10 SI

23. Lydia Vela Desojo; Unidad de Neurología, Fundación Hospital de Alcorcón. Alcorcón (Madrid) 15 10 SI

24. Maria José Catalán Alonso; Unidad de Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurología, Hospital

Clínico San Carlos.

Madrid 15 10 SI

25. Luis Manuel López Díaz; Sección de Neurología, Hospital de Burela. Burela (Lugo) 15 10 NO

26. Maria Gema Alonso Losada; Servicio de Neurología, Hospital Meixoeiro, Complejo Hospitalario

Universitario de Vigo (CHUVI).

Vigo (Pontevedra) 15 10 SI

27. Nuria López Ariztegui; Unidad de Trastornos del Movimiento, Complejo Hospitalario de Toledo. Toledo 15 10 SI

28. Mónica Kurtis Urra; Unidad de Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurología, Hospital Ruber

Internacional.

Madrid 15 10 SI

29. Jon Infante Ceberio; Unidad de Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurología, Hospital Universitario

Marqués de Valdecilla.

Santander 15 10 SI

30. Sonia Escalante Arroyo; Servicio de Neurología, Hospital de Tortosa Verge de la Cinta (HTVC). Tortosa (Tarragona) 15 10 SI

31. Juan Carlos Martínez Castrillo; Unidad de Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurología, Hospital

Ramón y Cajal.

Madrid 15 10 SI

32. José Matías Arbelo González; Unidad de Trastornos del Movimiento y enfermedad de Parkinson, Servicio

de Neurología, Hospital Universitario Insular de Gran Canaria.

Las Palmas de Gran

Canaria

15 10 SI

33. René Ribacoba Montero; Unidad de Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurología, Hospital Central

de Asturias.

Oviedo n.e. 10 n.e.

34. Jessica González Ardura; Servicio de Neurología, Hospital Universitario Lucus Augusti (HULA). Lugo 15 10 SI

35. Javier López del Val; Unidad de Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurología, Hospital Clínico

Universitario Lozano Blesa.

Zaragoza 15 10 SI

36. María Asunción Ávila Rivera; Unidad de Trastornos del Movimiento, Consorci Sanitari Integral, Hospital

General de L´Hospitalet.

L´Hospitalet de Llobregat

(Barcelona)

15 10 SI

37. Hortensia Alonso Navarro; Sección de Neurología, Hospital Universitario del Sureste, Madrid. Madrid 15 10 SI

38. Carlos García Sancho; Servicio de Neurología, Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña

(CHUAC).

A Coruña n.e. 10 n.e.

39. Josefina Martínez Simón; Unidad de Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurología, Complejo

Universitario de Granada.

Granada 15 10 n.e.

40. Olga Carmona Codina; Servicio de Neurología, Hospital Josep Trueta y Parc Martí i Juliá, Girona. Girona 15 10 n.e.

41. Juan García Caldentey; Unidad de Neurología, Hospital Quirón Palmaplanas. Palma de Mallorca 15 10 NO

42. Ana Rojo Sebastián; Unidad de Parkinson y Movimientos Anormales, Servicio de Neurología, Hospital

Universitario Príncipe de Asturias.

Alcalá de Henares (Madrid) 15 10 SI

43. Silvia Martí Martínez; Servicio de Neurología, Hospital General de Alicante. Alicante 15 10 NO

44. José Andrés Domínguez Morán; Unidad de Neurología, Hospital de la Rivera. Alcira (Valencia) 15 10 SI

45. Irene Martínez Torres; Unidad de Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurología, Hospital La Fe. Valencia n.e. 10 n.e.

46. María Álvarez Sauco; Servicio de Neurología, Hospital General Universitario de Elche. Elche (Alicante) 15 10 NO

47. Cristina Prieto Jurczynska; Unidad de Trastornos del Movimiento, Hospital Infanta Elena-Hospital Rey

Juan Carlos-Hospital Collado Villalba, Madrid.

Madrid 15 10 NO

1.030 490 31 SI


A fecha 15 de enero de 2015, 47 centros han confirmado su participación. Los

investigadores han sido ordenados de acuerdo con el número de pacientes que han estimado

reclutar (antes a mayor número). En caso de igual número, figura antes el que confirmó su

participación más tempranamente. El número mínimo (asumiendo el mínimo de reclutamiento

de 15 pacientes en aquellos centros que no especifican y el mínimo de pacientes en aquellos que

dan un rango) estimado de pacientes y controles que se reclutarán es de 1.030 y 490,

respectivamente.

Con respecto a los estudios complementarios, se estima realizar en 20 centros estudios

complementarios a 15 pacientes y 5 controles (300 pacientes y 100 controles). En el caso de los

controles, se realizaría el estudio de RM a 3 varores y 2 mujeres en cada centro (en total 100

controles, 60 varones y 40 mujeres). De esta forma, participando al menos 20 centros en esta

parte del estudio (pruebas complementarias) se alcanzaría el objetivo propuesto (300 pacientes y

100 controles), realizándose 20 estudios en cada uno (400 estudios en total).

Significado de los datos en la columna de “estudios complementarios”: SI, centro que sí

podría participar en la parte de pruebas complementarias; NO, centro que no puede participar en

la parte de pruebas complementarias; n.e., no especificado.

NOTA: En algunos centros (centros 2 y 9) hay más de un investigador principal.


ANEXO II. CÁLCULO DE LA DOSIS EQUIVALENTE DIARIA DE

LEVODOPA.

A continuación se muestra cómo calcular la dosis equivalente diaria de levodopa para diferentes

tratamientos dopaminérgicos [60].

Tratamiento Dosis en mg (ejemplo) Factor de conversión Dosis-LD-equivalente (mg)

LD de liberación inmediata

LD de liberación retardada

Entacapone (o Stalevo®)

Tolcapone

Pramipexol

Ropinirol

Rotigotina

Selegilina

Rasagilina

Amantadina

400 (100, 1-1-1-1)

200 (100, 1-0-0-0-0-1)

600 (Stalevo® 200, 1-1-1)

600 (200, 1-1-1)

3.15 (2.01 + 1.05)

24

16

10 (5, 1-1-0)

1

200 (100, 1-1-0)

x 1

x 0,75

LD x 0,33

LD x 0,5

x 100

x 20

x 30

x10

x 100

x 1

400

150

198 (total, 198 + 600 = 798)

300

315

480

480

100

100

200

Ejemplo:

Paciente que recibe diariamente la siguiente medicación (figuran nombres comerciales para que

resulte más práctico): Stalevo® 200 (200 levodopa/50 carbidopa/200 entacapone) 1-1-1,

Amantadine® 100 1-1-0, Neupro® 16 mg/día, Azilect® 1-0-0 y un comprimido de Sinemet

retard® (200 levodopa/50 carbidopa) a las 23 horas.

El cálculo sería: [200 x 3 (levodopa)] + [600 x 0,33 (entacapone)] + [200 x 100 (amantadine)] +

[16 x 30 (rotigotina)] + [1 x 100 (rasagilina)] + [200 x 0,75 (levodopa retardada)] = 600 + 198 +

200 + 480 + 100 + 150 = 1.728 equivalentes de levodopa (mg/día).


ANEXO III. DEFINICIÓN DEL FENOTIPO PARKINSONIANO

ATENDIENDO A LA UPDRS.

Se calculará con los datos del paciente en estado OFF medicación si el paciente presenta

fluctuaciones motoras (de acuerdo con la UPDRS-IV interrogada por el investigador principal)

y en estado ON medicación si el paciente no presenta fluctuaciones motoras (en teoría, estado

motor no cambiante). Se trata de un cociente entre el componente definido como “TD, tremor

disease score” y “PIGD, postural instability/gait difficulty score” [62,63].

Se precisa de los ítems 16 (temblor) de la UPDRS-II (2.16) y 20 y 21 de la UPDRS-III

(3.20 y 30.21, incluyendo todas las partes, cara, extremidades superiores, inferiores y tanto de

reposo como de acción) para el cálculo del numerador, TD.

Se precisa de los ítems 13 (caídas), 14 (bloqueos) y 15 (marcha) de la UPDRS-II (2.13,

2.14 y 2.15) y 29 (marcha) y 30 (estabilidad postural) de la UPDRS-III (3.29 y 3.30) para el

cálculo del denominador, PIGD.

El cociente será:

TD (media de los 8 ítems) / PIGD (media de los 5 ítems).

Los resultados posibles serán:

1) TD / PIGD ≥ 1.5: Fenotipo TD (tremórico).

2) TD / PIGD ≤ 1: Fenotipo PIGD.

3) TD / PIGD > 1 pero < 1.5: Fenotipo indeterminado.


ANEXO IV. PROTOCOLO DE LA PRUEBA DE RESOLUCIÓN

DEL PUZZLE.

Se utilizará el puzzle de la marca EDUCA “2 SUPER PUZZLES DISNEY MICKEY

MOUSE CLUBHOUSE; EDUCA BORRAS, S. A., 2013” que le será proporcionado a

cada investigador conjuntamente con el resto del material del estudio.

Antes de empezar, debemos asegurarnos de que el paciente está cómodo y en

condiciones adecuadas para resolver el puzzle.

Le explicaremos en qué consiste la prueba incluyendo que el objetivo es intentar

resolver el puzzle en el menor tiempo posible así como que le vamos a cronometrar y

contabilizar las piezas correctamente colocadas.

Utilizaremos sólo el puzzle de la imagen superior (tres personajes de Disney con las

frutas) separando por lo tanto las piezas del otro puzzle que viene en la caja (que no esté

ni visible ni disponible).

Antes de empezar, las piezas estarán dentro de la caja sin la tapa puesta. Moveremos las

mismas de forma aleatoria. La tapa estará colocada al lado con la imagen del puzzle a

resolver perfectamente visible (de la forma mejor para el sujeto).

Contaremos el tiempo total en resolver el puzzle así como el número de piezas

colocadas correctamente (todas, incluyendo dos juntas correctamente unidas y

separadas del resto) al minuto, 2 minutos, 3 minutos, 4 minutos y 5 minutos.

Se detiene la prueba cuando se resuelve el puzzle o si han pasado los 5 minutos y no se

ha resuelto.

Se cubrirán los datos pertinentes de la prueba en el CRD (ver ANEXO XII).


ANEXO V. PROTOCOLO DE LA DETERMINACIÓN DE

MARCADORES MOLECULARES EN SANGRE.

El paciente y/o control acudirá en ayunas a realizar el análisis de sangre.

El tiempo entre su extracción y la evaluación motora/inclusión no deberá ser superior a

3 meses.

En caso de proceso infeccioso y/o inflamatorio (fiebre, gripe, catarro, inflamación

articular, etc.) deberá esperarse a que pase dicho proceso para realizar el análisis.

Las muestras (3 tubos de 1 mL de suero y 3 tubos de 1 mL de plasma EDTA) serán

enviadas a un centro de análisis clínicos que será común para todos los centros:

REFERENCE LABORATORY(www.reference-laboratory.es).

Se obtendrán también muestra de sangre (2 tubos de 1mL de suero y otros 2 tubos

de 1 mL de plasma EDTA por cada paciente o control) para congelar y poder

analizar en el futuro nuevos marcadores moleculares. El envío de estas muestras se

llevará a cabo conjuntamente con el de las muestras de sangre para estudios genéticos

(ver ANEXO VI).

Se extraerían por lo tanto un total de 10 mL de sangre para marcadores moleculares (6

mL para análisis contemplados y 4 mL para almacenar); el total de sangre extraída por

sujeto será de 30 mL ya que otros 20 mL se obtendrán además de los 10 mL explicados

para la realización de estudios genéticos (ver siguiente anexo, ANEXO VI).

Cada investigador debe contactar con el laboratorio de su centro para coordinar el

almacenamiento y envío de las muestras. Dado que enviar cada una de forma individual

encarece mucho el proceso, habría dos maneras propuestas: 1) Congelar las muestras y

enviarlas todas juntas (un solo envío; las muestra se deben congelar lo antes posible

dado que a temperatura de nevera sin congelación el material sería válido sólo de 48 a

72 horas); 2) Se podrían mandar las muestras formando parte del envío rutinario de

otras muestras en el caso de ser un centro que trabaje con REFERENCE

LABORATORY.

El total de muestras estimadas por centro dependerá del número de centros participantes

en esta parte del protocolo. Si un centro no puede implicarse en esta parte (ni en la

extracción de sangre para estudio genético y/o estudio de neuroimagen) podría

participar en la parte estrictamente clínica del proyecto.

El total de muestra estimadas es de 400 (300 pacientes y 100 controles).

A continuación se muestra cuáles son los diferentes marcadores que se evaluarán:

1) Proteína S-100b. Es una proteína expresada y segregada por los atrocitos

que a concentraciones bajas (nanomolar) actúa como un factor neurotrófico

que promueve la supervivencia celular pero que a altas concentraciones

(micromolar) causa apoptosis mediante acción directa sobre las neuronas y a

través de activación de la microglía [85]. Los niveles séricos de la proteína S-

100b aumentan con la edad y están elevados en diferentes procesos como la

http://www.reference-laboratory.es/


enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal, esquizofrenia,

traumatismo cerebral o enfermedades inflamatorias [39,85]. Parece que la

glía juega un papel importante en el inicio y progresión de la enfermedad de

Parkinson y en concreto la proteína S-100b actuaría como una citocina que

participa en el inicio del proceso inflamatorio (ratones con parkinsonismo

inducido por MPTP presentaron incremento de los niveles de proteína S-

100b a las 24 horas y la ablación genética de dicha proteína resultó tener un

efecto neuroprotector [39,86]) a través de su interacción con el RAGE

(receptor for advanced glycation endproducts). La proteína S-100b se ha

encontrado en concentraciones más altas en la sustancia nigra y en líquido

cefalorraquídeo de pacientes con enfermedad de Parkinson comparado con

controles [39]. En sangre no se encontraron diferencias en dos trabajos

[39,40] (pacientes frente a controles) pero en uno de ellos [40] niveles séricos

más elevados se asociaron con estadios más avanzados de la enfermedad. En

relación con el conocimiento existente, la proteína S-100b en sangre podría

tener valor como marcador pronóstico y con la evidencia actual tampoco se

puede descartar de forma absoluta que no pueda resultar útil de cara al

diagnóstico.

2) TNF-alfa, interleucinas 1 (IL-1), 2 (IL-2) y 6 (IL-6) y proteína C reactiva

(PCR). Son citocinas que participan en la respuesta pro-

inflamatoria/inflamatoria mediada por el RAGE, que promueve la activación

del factor nuclear KB y la expresión de IL-6 y TNF-alfa [87]. La ablación

genética de la proteína S-100b no sólo reduce los niveles del RAGE sino

también de TNF-alfa y se ha sugerido que la neurodegeneración asociada a la

proteína S-100b es a través de la vía RAGE/TNF-alfa [39]. Varios estudios

han encontrado valores elevados de TNF-alfa, IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, factores

de crecimiento (TFG-alfa, TFG-beta1 y TFG-beta2) y reducidos de

neurotrofinas como BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) y NGF

(factor de crecimiento del nervio) en regiones dopaminérgicas de la vía

nigro-estriada y en líquido cefalorraquídeo ventricular y lumbar de pacientes

con enfermedad de Parkinson [88]. Recientemente, Lindqvist et al. [41]

observaron niveles séricos más elevados de IL-6 en pacientes con

enfermedad de Parkinson que en controles y niveles más elevados de TNF-

alfa y receptor de la IL-2 (sIL-2R) en aquellos pacientes con puntuaciones

más elevadas en escalas de ansiedad y depresión, sugiriendo la participación

del proceso inflamatorio en el desarrollo de diferentes síntomas no motores.

Por ejemplo, Sawada et al. [89] observaron niveles más elevados de PCR

sérica en pacientes con Parkinson y alucinaciones (frente a aquellos sin

ellas).

3) Vitamina B12, ácido metilmalónico y homocisteína. La levodopa interfiere

en el metabolismo de la vitamina B12 y el tratamiento crónico con levodopa


puede provocar déficit de B12 e hiperhomocisteinemia [44]. Niveles séricos

elevados de homocisteína y ácido metilmalónico podrían constituir un factor

y/o marcador de riesgo para el desarrollo de diferentes complicaciones en

pacientes con Parkinson crónicamente tratados con levodopa como deterioro

cognitivo y/o demencia, enfermedad vascular cerebral y neuropatía periférica

[90-92].

4) Ácido úrico. El ácido úrico tiene un efecto antioxidante a nivel del sistema

nervioso central y podría prevenir el daño cerebral inducido por el estrés

oxidativo. Se han observado niveles más bajos de ácido úrico en pacientes

con enfermedad de Parkinson frente a controles y una reducción de los

mismos con la progresión de la enfermedad, sugiriéndose la posibilidad de

utilizarlo como biomarcador de progresión [47,48, 93].

5) Ferritina y hierro. Algunos estudios han sugerido un trastorno del

metabolismo del hierro en la enfermedad de Parkinson, encontrando un

incremento de los depósitos de hierro en la sustancia nigra de los pacientes

[94]. Sin embargo, su posible papel en la patogénesis de la enfermedad no

está claro. Tampoco parece claro si el hierro y ferritina séricos (por sí mismo

o en relación con otros marcadores) podrían tener valor como marcador

diagnóstico y/o pronóstico [49,95].


ANEXO VI. ESTUDIO GENÉTICO: OBJETIVOS Y TIPO DE

ANÁLISIS.

Los estudios genéticos se llevarán a cabo sobre el ADN y el ARN extraídos de los

linfocitos de las muestras de sangre periférica obtenida de cada participante en este proyecto.

Este material se empleará para:

1. Estudios de perfiles de expresión.

2. Secuenciación del exoma.

3. Estudios de asociación.

4. Análisis exhaustivo de determinados genes.

Toma de muestras:

Obtendremos de cada sujeto unos 20 mL de sangre que irán repartidos en tres tubos con

el fin de obtener ADN, ARN y células blancas. Las muestras de sangre se obtendrán en:

1. Tubos con EDTA (para la obtención del ADN genómico total).

2. Tubos PaxGene (para la obtención del ARN).

3. Tubos con heparina (para la obtención de células blancas).

El ADN genómico total y el ARN total se obtendrán utilizando sistemas de purificación

automatizados (Maxwell 16 Purification system, de Promega; MaNaPure system, de Roche) y/o

manualmente (DNA isolation kit for mammalian blood, de Roche). Las células blancas se

obtendrán mediante gradiente de densidad utilizando hiotopaque-1077 (Sigma). El ADN

genómico y el ARN así obtenidos se utilizarán en los diversos estudios genéticos mientras que

las células blancas se almacenarán como reservorio con el fin de poderlas utilizar en posteriores

estudios que requieran la obtención de proteínas o la obtención de más material genético (según

las necesidades que se deriven del desarrollo del proyecto).

Se establecerá la rutina que se deberá emplear en la adquisición y manejo de las

muestras. La información se introducirá en una base de datos informática (utilizando un código

elaborado a tal fin) que permitirá la recuperación rápida y sistemática de todos los datos.

Toda la información referente a la identidad de los pacientes será considerada

confidencial a todos los efectos y se tratará conforme establece la Ley Orgánica 15/1999 de 13

de diciembre (de “Protección de Datos de Carácter Personal”) y en el marco de la Ley 14/2007,

de 7 de julio (“de Investigación Biomédica”). La identidad no será revelada ni divulgada

excepto cuando sea necesaria para su tratamiento, seguimiento o seguridad. La información

obtenida de los sujetos de estudio serán siempre mantenidos en absoluta confidencialidad. Los

datos generados no estarán disponibles para otras personas que no sean los investigadores

implicados en el trabajo. Todas las personas participantes en el estudio o sus representantes

legales (en el caso de que la persona sea mentalmente discapacitada) serán apropiadamente

informadas, oralmente y mediante un documento informativo que se le entregará (Anexo VI.1)


y deberán firmar. Igualmente, deberán firmar un consentimiento que previamente habrá sido

aprobada por el comité ético del centro (Anexo VI.2).

1) Estudios de perfiles de expresión

El estudio de los perfiles de expresión génica se llevará a cabo mediante el análisis del

transcriptoma de cada paciente. Para ello se empleará el GeneChip Human Transcriptome Array

2.0 (Affymetrix). Los datos obtenidos se analizarán mediante el software Affymetrix®

Transcriptome Analysis Console (TAC).

2) Secuenciación del exoma

La metodología básica será por procedimiento de enriquecimiento del exoma de cada

paciente con métodos establecidos como Haloplex o SureSelect (Agilent Technologies).

Brevemente, a partir del ADN genómico, éste se fragmenta y se ligan los adaptadores de

secuenciación y códigos genéticos identificativos (index o barcotes, uno por muestra) en los

fragmentos producidos, obteniendo así la librería de secuenciación. Posteriormente se lleva a

cabo un enriquecimiento de la librería. La fracción enriquecida se procesará en un secuenciador

masivo.

La secuenciación masiva (tanto la secuenciación dirigida de los genes de interés o

targeted-sequencing como la del exoma completo) se llevará a cabo en servicios con reconocida

experiencia en el empleo de esta técnica. Este servicio incluye la secuenciación de los exomas

de interés y el análisis bioinformático de los datos (tipo BaseCaller) que permite cartografiar los

resultados frente al correspondiente genoma de referencia con el fin de obtener un listado de

SNPs e INDELs (pequeñas inserciones y deleciones) y determinar si un cambio concreto es

nuevo o conocido. Además se llevará a cabo un análisis bioinformático más especializado con el

fin de detectar la cobertura y localización de posibles deleciones exónicas. Con los datos

obtenidos de la secuenciación de cada caso se generará una base de datos. Se establecerán

procedimientos de cartografiado de fragmentos, anotación de variantes y catalogación de

cambios únicos.

Panel de genes (para la secuenciación dirigida de genes de interés o targeted-sequencing):

Nos proponemos estudiar aquellos genes que se han descrito en los loci PARK (SNCA,

LRRK2, FBXO7, PINK1, PRKN, DJ1, HTRA2, UCHL1, ATP13A2, VPS35, PLA2G6, GIGYF2,

EIF4G1) así como el gen GBA (que se ha descrito como un importante factor de susceptibilidad

para desarrollar enfermedad de Parkinson). Para ello, llevaremos a cabo la secuenciación de los

exones codificantes de todos estos genes así como de sus extremos 5’-UTR y 3’-UTR. Se

incluirán todos los exones que den lugar a las distintas isoformas de las proteínas. Además se

incluirán los nucleótidos intrónicos adyacentes a ambos extremos de cada uno de los exones.

Catalogación de los cambios obtenidos y selección de los SNPs candidatos:

Para identificar las variaciones genéticas candidatas a ser específicas de la enfermedad

de Parkinson de entre todos nuestros datos de secuenciación del exoma, seleccionaremos los

nuevos SNPs no sinónimos, los que afecten al sitio de splicing y aquellas deleciones/inserciones


pequeñas presentes en pacientes con enfermedad de Parkinson. También seleccionaremos las

mutaciones y SNPs conocidos, funcionalmente relevantes.

Análisis del efecto de las variaciones encontradas a nivel de función de la proteína y

conservación:

Con el fin de evaluar o confirmar el papel de las variantes genéticas en la patogénesis de

la enfermedad de Parkinson, realizaremos un análisis in silico con el fin de obtener la

información sobre su consecuencia a nivel funcional y de conservación.

Análisis in silico:

La conservación evolutiva de las variaciones se examinará mediante el uso del valor

“phyloP” (phyloP score) extraído de la tabla “PhyloP46wayAll” del buscador “UCSC Table”

(http://genome.usc.edu/cgi-bin/hgTables). Además, definiremos las diferencias físicoquímicas

entre las variaciones utilizando el valor “Grantham”.

En caso de SNPs no sinónimos, el efecto patogénico de los cambios de aminoácido

sobre la estructura proteica tridimensional y sus consecuencias sobre la función de la proteína se

predecirá utilizando los servidores: Polyphen-2 (http://genetics.bwh.harvard.edu.pph2/),

MutPred v.1.2 (http://mutpred.mutdb.org/) y Mutation Taster (http://www.mutationtaster.org/).

El servidor MutPred se ha diseñado para modelar el efecto de un cambio de aminoácido

dentro de una proteína dando la probabilidad de que un cambio sea deletéreo para la función de

la proteína; pero además, puede generar también la hipótesis de cómo un cambio de aminoácido

afecta a los mecanismos moleculares subyacentes responsables de la patogénesis de la

enfermedad.

La predicción de los efectos de las variaciones encontradas sobre las señales de splicing

se hará utilizando diferentes herramientas:

1. Softberry (http://linux1.softberry.com/berry.phtml).

2. NNSPLICE 0.9 (SPLICE; http://www.fruitfly.org/seq_tools/splice.html).

3. SpliceView (http://zeus2.itb.cnr.it/~webgene/wwwspliceview.html).

4. HSF (http://www.umd.be/HSF/).

5. Skippy (http://research.nhgri.nih.gov/skippy/).

6. The AASsites pipeline (http://genius.embnet.dkfz-heidelberg.de/menu/biounit/open-

husar/).

7. FastSNP (http://fastsnp.ibms.sinica.edu.tw/).

Como controles de nuestros análisis bioinformáticos incluiremos (en caso de que sea

factible) aquellas variaciones previamente descritas como patogénicas.

3) Estudios de asociación en genes candidatos:

Con el fin de determinar si las variaciones potencialmente patológicas se presentan con

mayor frecuencia en la enfermedad de Parkinson y, por tanto, suponen un factor de riesgo,

llevaremos a cabo estudios de asociación.

Genotipado de SNPs:


El genotipaje lo realizaremos mediante:

a) Discriminación alélica: utilizando “TaqMan SNP genotyping Assays" (Applied

Biosystems, Foster City, USA) in a Light-Cycler 480 (Roche).

b) IplexGold con tecnología MassArray (Sequenom): basada en la detección de los

productos de la reacción de discriminación alélica mediante MALDI-TOF. Esta estrategia

permite genotipar una media de 24 variaciones en cada reacción.

Aquellos pacientes con enfermedad de Parkinson que tengan un pariente de primer

grado también afecto se utilizarán para identificar variaciones con un efecto neuropatológico

sustancial. La segregación de las variaciones se determinará en todos los miembros de la familia

disponibles (afectos y no afectos) para confirmar alelos de susceptibilidad y establecer

correlaciones genotipo-fenotipo. El estudio de pacientes de enfermedad de Parkinson y los

miembros de sus familias sin enfermedad de Parkinson pero quizás portadores de mutaciones

genéticas podría dar una información muy importante sobre los estadios tempranos de la

enfermedad. Esto podría ayudar a identificar características diagnósticas tempranas, o factores

de riesgo, que podrían predisponer a la enfermedad. Además, esto podría revelar potenciales

biomarcadores de la enfermedad que fuesen útiles en los estudios clínicos.

4) Análisis exhaustivo de genes.

Para llevar a cabo el estudio exhaustivo de un gen determinado (con el fin de

determinar/confirmar la presencia de variaciones con una implicación patológica) realizaremos

su análisis mediante:

- HRM (high resolution meeting) en una LightCycler 480 (Roche).

- Secuenciación directa en un analizador genético ABI3500 (Applied Biosystem) en

ambas direcciones.

- Análisis del ARNm. Para el análisis del ARNm realizaremos una retro-PCR utilizando

un kit comercial. El cDNA obtenido se utilizará en la amplificación y cuantificación

relativa mediante PCR a tiempo real.

Procedimiento en cada centro participante

Se realizará la extracción de 20 ml de sangre (3 tubos, descrito en la página 67) a cada

sujeto participante para estudios genéticos en los centros participantes en esta parte del

protocolo. Se almacenarán las muestras congeladas en cada centro hasta realizar un único envío

de todas las muestras juntas en hielo al laboratorio 104-Trastornos del Movimiento-Instituto de

Biomedicina de Sevilla-Hospital Universitario Virgen del Rocío (Biobanco del Sistema

Sanitario Público de Andalucía). Dichas muestras se almacenarían a la espera de poder

conseguir financiación para su posterior análisis (unos 600 euros por muestra).

Se realizará también la extracción de otros 2 tubos de 1mL de suero y 2 tubos de 1 mL

de plasma EDTA a cada sujeto participante en los centros participantes en esta parte del

protocolo. Dichas muestras serán almacenadas congeladas en cada centro y enviadas


posteriormente junto con las muestras para estudios genéticos. Dicho material biológico se

conservará con el objetivo de poder ser utilizado en el futuro con algún fin (por ejemplo, testar

un nuevo marcador sérico no contemplado en el protocolo actual del proyecto).


ANEXO VII. PROTOCOLO DE REALIZACIÓN DE LA RM

CRANEAL.

A pesar de los numerosos estudios que confirman la utilidad de la cuantificación de la

atrofia de estructuras mediales del lóbulo temporal como un parámetro fiable para el apoyo

diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias, su uso aún no se ha generalizado

en la práctica clínica habitual. Ello es debido a que los métodos descritos hasta el momento

carecen de objetividad (escalas visuales) o son demasiado complejos para su uso rutinario

(técnicas de volumetría).

En la enfermedad de Parkinson varios estudios sugieren que el perfil de deterioro

cognitivo difiere en los distintos subtipos de la enfermedad, diferenciándose al menos dos

fenotipos diferentes. Uno sería el clásico “disejecutivo” inicialmente descrito como típico de la

demencia de la enfermedad de Parkinson (PD-D) por afectación de circuitos córtico-

subcorticales; y otro de características más “amnésticas” similar al presente en la enfermedad de

Alzheimer, por probable afectación del lóbulo temporal medial. De hecho, en los estudios

necrópsicos un porcentaje de los pacientes con PD-D presentan neuropatología tipo Alzheimer,

con ovillos neurofibrilares y placas neuríticas, además de la neuropatología propia de la

enfermedad de Parkinson.

El MTAi es un índice que permite estimar fácilmente en un único corte de RM la

proporción de atrofia cerebral debida a atrofia de la región medial del lóbulo temporal

(hipocampo y circunvolución parahipocampal) en relación con la atrofia cerebral global,

representada por la dilatación del sistema ventricular. El protocolo de este método ha sido

publicado recientemente en Frontiers in Aging Neuroscience [50] y ha sido probado en varios

estudios correlacionando el deterioro cognitivo presente en la enfermedad de Alzheimer y en la

enfermedad de Parkinson entre otras [51,96,97]. Actualmente, está en desarrollo un estudio de

cooperación para su validación frente a técnicas de volumetría.

Metodología MTAi: sobre el corte coronal de RM que pasa a través de la fosa

interpeduncular se delimita el contorno del área del hipocampo y circunvolución

parahipocampal (B), la región medial temporal –que incluye tanto el hipocampo y

circunvolución parahipocampal como el asta temporal del ventrículo lateral y la cisura

coroidea– (A) y el área del ventrículo lateral ipsilateral (C). Con estas áreas se calcula el índice

que relaciona la diferencia entre el grado de atrofia debida a atrofia de estructuras mediales del

lóbulo temporal (A-B) con el grado de atrofia global (C). Obtenemos así un parámetro fielmente

indicativo de la proporción de atrofia cerebral debida a atrofia de estructuras mediales del lóbulo

temporal en comparación con la debida a atrofia cerebral.

MTAi en el estudio COPPADIS-2015:

1) Tipo de RM: es válida una RM de cualquier potencia y no precisa contraste (sin

embargo, para poder llevar a cabo estudios de volumetría –ANEXO VIII–, será preciso


un estudio T1 3D mediante protocolos estandarizados que incluya cortes frontales

y/o coronales en secuencia T1 a 1.5 T o superior).

2) Se excluirán pacientes con contraindicación para realizar RM craneal (por ejemplo,

marcapasos cardiaco).

3) La realización será voluntaria.

4) El tiempo entre la realización de la RM y la evaluación motora-inclusión no deberá ser

superior a 6 meses.

5) Seleccionar en la secuencia T1 el corte coronal que pasa por la fosa interpeduncular.

6) Envío de imágenes: para el estudio COPPADIS-2015 se enviará la imagen del corte de

RM correspondiente en formato DICOM a la dirección de correo electrónico

[email protected]. El fichero de imagen debe venir nombrado con el número

de identificación del centro y del sujeto, por ejemplo: 01-03.DICOM.

7) Se realizará un análisis de variabilidad inter e intraobservador.

a) Para el análisis intraobservador, le serán remitidas 100 imágenes al evaluador

(MMG) en fecha posterior al cierre del periodo de inclusión sin posibilidad de

identificación por su parte (todas por un mismo investigador, Diego Santos

García, DSG, procedentes de varios centros; evaluación ciega con respecto a los

datos calculados por él mismo previamente).

b) Para el análisis interobservador, un segundo evaluador (DSG) realizará el

análisis del MTAi en 200 de los 400 estudios estimados en una fecha posterior

al cierre del periodo de inclusión (evaluación ciega con respecto a los datos

calculados por el otro evaluador). Se realizará previamente a esto una

formación en la realización de la técnica y estudio comparativo contrastado con

conocimiento y discusión por ambas partes de 25 estudios.



ANEXO VIII. ESTUDIOS DE VOLUMETRÍA CEREBRAL

MEDIANTE RM CRANEAL.

En la última década, numerosos trabajos han estudiado con RM la atrofia de áreas

corticales y subcorticales en la enfermedad de Parkinson mediante el uso de técnicas de

volumetría tales como la morfometría basada en vóxeles o técnicas de reconstrucción basadas

en superficie.

Muchos de estos estudios han evidenciado diferencias en regiones específicas que

correlacionan con características clínicas y neuropsicológicas. Más en concreto, a nivel clínico

se han indicado diferencias asociadas a la congelación de la marcha [98-101], alucinaciones

visuales [102,103] y los subtipos de enfermedad de Parkinson con predominancia de temblor o

predominancia de alteración de la marcha e inestabilidad postural [104,105]. Respecto a las

características neuropsicológicas, se han reportado numerosos hallazgos de los que destacamos

la correlación entre la atrofia en distintas áreas y el deterioro cognitivo y déficits en memoria

[53,54].

Métodos:

En este estudio multicéntrico se espera realizar ~300 estudios de RM a sujetos con

enfermedad de Parkinson y ~100 estudios de RM a sujetos sanos, de los cuales se posee valiosa

información clínica, sérica y psicológica. Para llevar a cabo los estudios de asociación entre

parámetros volumétricos y las características fenotípicas, se adquirirá la RM craneal con estudio

T1 3D mediante protocolos estandarizados que han demostrado una baja variabilidad entre

máquinas de distintos fabricantes a 1.5T [106] y 3.0T [107] respectivamente, y que han sido

utilizados en estudios con RM multicéntricos precedentes [108,109]. Dicha adquisición nos

permitirá realizar un primer estudio con las RM adquiridas a 1.5T, que podrá ser validado en un

segundo estudio de replicación con las RM adquiridas a 3.0T.

Objetivo/s:

Realizar un estudio de volumetría en busca de correlaciones, bajo hipótesis plausibles,

entre los parámetros de la neuroimagen y las variables clínicas, neuropsiquiátricas, y en general

fisiológicas que se recogen en este estudio.


ANEXO IX. CRITERIOS DE DETERIORO COGNITIVO LIGERO

ASOCIADO A LA ENFERMEDAD DE PARKINSON (PD-MCI).

1. Criterios de inclusión:

1) Diagnóstico de enfermedad de Parkinson según criterios del United Kingdom

Parkinson´s Disease Society Brain Bank [38].

2) Deterioro cognitivo gradual y progresivo en las funciones cognitivas del paciente con el

diagnóstico de enfermedad de Parkinson establecido, reportado por el paciente, cuidador

o observado por el clínico.

3) Deterioro objetivado en escalas cognitivas (ver punto 3).

4) El deterioro cognitivo no es lo suficientemente significativo como para interferir en la

independencia funcional del sujeto para la realización de las actividades básicas de su

vida diaria pero si repercuten en otras más complejas.

2. Criterios de exclusión:

1) Diagnóstico de demencia-Parkinson (PD-D) [55] (ver ANEXO X).

2) Otra causa que explique el deterioro cognitivo (delirium, ictus, depresión mayor,

trastorno metabólico y/o electrolítico, trauma craneal, efectos adversos de la

medicación, etc.).

3) Otra comorbilidad que en opinión del clínico esté produciendo o explicaría el deterioro

cognitivo del paciente (deterioro motor severo, ansiedad grave, depresión, somnolencia

diurna, psicosis, etc.).

3. Grado de certeza en la posibilidad diagnóstica de PD-MCI:

Nivel I (evaluación abreviada):

Deterioro en la puntuación de una escala validada para evaluación global

cognitiva de pacientes con enfermedad de Parkinson (por ejemplo, PD-CRS) o

Deterioro en al menos 2 test cuando una evaluación neuropsicológica reducida

es realizada (es decir, la batería incluye menos de 2 test para cada uno de los 5

dominios, (1) atención y memoria de trabajo, (2) funciones ejecutivas, (3)

lenguaje, (4) memoria y (5) función visuoespacial, o incluso menos de los 5

dominios son evaluados).

Nivel II (evaluación extensa detallada):

Se utilizan a menos 2 test para evaluar cada uno de los 5 dominios: (1) atención

y memoria de trabajo, (2) funciones ejecutivas, (3) lenguaje, (4) memoria y (5)

función visuoespacial.

Deterioro en al menos 2 test (ya sea los dos test de un mismo dominio o bien en

uno de dos dominios diferentes).

El deterioro en los test neuropsicológicos puede ser demostrado mediante:


Deterioro de 1 a 2 desviaciones estándar en relación con los

valores/normas apropiado/as o

Deterioro cognitivo demostrado en evaluaciones secuenciales

cognitivas o

Deterioro significativo en relación con nivel pre-mórbido.

4. Clasificación del tipo de PD-MCI:

1) PD-MCI de un solo dominio (alteración en 2 test correspondientes a un solo dominio,

siendo preciso especificar el dominio).

2) PD-MCI multi-dominio (alteración en al menos 1 test de dos dominios o mas, siendo

preciso especificar los dominios).

El punto 4 será aplicable sólo para evaluaciones extensas en las que se utilicen al menos 2

test por dominio (nivel II). En el presente estudio se utilizará el MMSE (no específico para

enfermedad de Parkinson) y la PD-CRS (validada específica para la enfermedad de

Parkinson). Definiremos por lo tanto el deterioro cognitivo leve asociado a la enfermedad

de Parkinson (MCI-PD) en relación con el nivel I del punto 3 [81].


ANEXO X. CRITERIOS DE DEMENCIA-PARKINSON (PD-D).

1. Diagnóstico de enfermedad de Parkinson según criterios del United Kingdom Parkinson´s

Disease Society Brain Bank [38].

2. Desarrollo de la enfermedad de Parkinson antes que los síntomas/problemas cognitivos.

3. MMSE < 26.

4. El deterioro cognitivo del paciente tiene impacto en el normal desempeño de las actividades

elementales de su vida diaria (cocinar, conducir, vestirse, aseo, etc.).

5. Realización de forma incorrecta de 2 o más de los siguientes test:

1) Meses del año al revés o resta de 7 en 7 (MMSE).

2) Fluencia verbal o dibujo del test del reloj (PD-CRS).

3) Copia del dibujo de los pentágonos (MMSE).

4) Recuerdo de las 3 palabras (MMSE).

6. Ausencia de depresión mayor.

7. Ausencia de delirio.

8. Ausencia de otra patología y/o posible causa concomitante.

Deberán cumplirse los 8 puntos para poder establecer el diagnóstico de probable

demencia Parkinson (PD-D) [55]. La presencia de apatía, ánimo depresivo (no depresión

mayor), delirios y somnolencia diurna excesiva apoya la sospecha diagnóstica.


ANEXO XI. LISTADO DE PACIENTES “CONSECUTIVOS”

EVALUADOS EN CADA CENTRO.

Se incluirán todos los pacientes que fueran evaluados (visita 1) aunque finalmente fuese

excluido de su participación, detallando siempre el motivo. Deben figurar los siguientes datos:

Siglas, nombre y apellidos, NHC del centro, fecha de evaluación y motivo de exclusión si

procediera. En el caso de pacientes excluidos, éstos no contarán para la enumeración del listado

(ver ejemplo).

1. DSG, Diego Santos García, 234167, 1/3/2015.

2. MSG, Mariano Santos García, 265438, 2/3/2015; excluido por MMSE ≤ 24.

2. NGR, Narcisa García Rodríguez, 2887731, 10/3/15.

3. …

4. …

5. …

6. ARL, Azucena Rey López, 299775, 15/5/15; excluido por no firmar el

consentimiento informado.

6. …

7. …

8. …

9. …


ANEXO XII. CRD, Cuaderno de Recogida de Datos: variables

estimadas que se van a recoger.

*NOTA: con intención de facilitar y reducir el tiempo empleado, figuran en azul los datos que debe evaluar y

cubrir el investigador principal, en rojo los que podría cubrir un segundo evaluador (enfermera, becario…)

con capacidad (ver material y métodos) y en negro cualquiera de los dos. Todo paciente tendrá su archivador

con el CRD en papel y las escalas. Para facilitar el cumplimiento de los datos, se podrá cubrir directamente en el e-

CRD y luego imprimirlo o al revés, como el investigador considere (por ejemplo, es posible que algunas variables sea

mejor cubrirlas en papel y luego pasarlo al e-CRD pero por el contrario, para la puntuación de las escalas

seguramente compense pasar el dato de la escala al e-CRD directamente e imprimirlo después).

……………………………………………………………………………………………………………….

I. VARIABLES DEL PACIENTE.

1. DATOS DE IDENTIFICACIÓN:

1. Número-dato asignado al paciente; ejemplo, paciente 3 del centro 4 del listado: c4.p2.

2. Número asignado al investigador principal del centro; ejemplo, centro 4 del listado: i4.

3. Comunidad Autónoma (donde está el centro participante):

4. Tipo de sujeto: (1) Caso con/sin cuidador vs (2) Control.

2. VARIABLES EPIDEMIOLÓGICAS:

5. Fecha de nacimiento:

6. Edad (en el momento de inclusión y evaluación):

7. Sexo: (1) Varón vs (2) Mujer.

8. Peso (Kgs):

9. Raza: (1) Caucásica vs (2) Negra vs (3) Asiática vs (4) Otra.

10. Nivel cultural: (1) Estudios primarios vs (2) Estudios secundarios vs (3) Universitario.

11. Estado civil: (1) Casado vs (2) Soltero vs (3) Viudo vs (4) Divorciado) vs (5) Otro.

12. Hábitat: (1) Rural (<5.000 hab) vs (2) Semiurbano (5.000-20.000 hab) vs (3) Urbano (>20.000

hab).

13. Forma de vida: (1) Solo vs (2) Con el cónyuge vs (3) Con hijo/a vs (4) Otro.

3. VARIABLES RELACIONADAS CON LA ENFERMEDAD/OTRAS ENFERMEDADES Y

ANTECEDENTES:

14. ¿Hay o hubo algún caso de EP en la familia (familiar de primer o segundo grado)? (1) No vs (2)

Si.


15. Fecha del diagnóstico de enfermedad de Parkinson:

16. Tiempo de evolución de enfermedad (desde el inicio de los síntomas; en años): ejemplo, 1 año y

4 meses, 1,33; 2 años y 3 meses, 2,25.

17. Tiempo entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico (en meses):

18. Número de tratamientos antiparkinsonianos (en el momento de la evaluación, también para los

ítems 18 a 21):

19. Número de tratamientos en total (todos incluyendo los antiparkinsonianos):

20. Número de tratamientos no antiparkinsonianos (todos menos los antiparkinsonianos):

21. Número de pastillas al día para la enfermedad de Parkinson (fármacos antiparkinsonianos):

22. Número de pastillas al día en total (todos los medicamentos):

23. ¿Recibe el paciente levodopa? (1) Si vs (2) No.

24. ¿Recibe el paciente un agonista dopaminérgico? (1) Si vs (2) No.

25. ¿Recibe el paciente un IMAO-B? (1) Si vs (2) No.

26. ¿Recibe el paciente un ICOMT? (1) Si vs (2) No.

27. ¿Recibe el paciente un anticolinérgico? (1) Si vs (2) No.

28. ¿Recibe el paciente amantadina? (1) Si vs (2) No.

29. ¿Qué agonista recibe? (1) Ninguno vs (2) Pramipexol vs (3) Ropinirol vs (4) Rotigotina vs (5)

Otro agonista diferente vs (6) Más de un agonista simultáneamente.

30. Tiempo que lleva el paciente con el agonista actual (en años):

31. Tiempo que lleva el paciente con levodopa (en años):

32. ¿Hay documentado en la historia clínica datos de trastorno de control de impulsos previamente?

(1) Si vs (2) No.

33. ¿Presenta el paciente historia pre-mórbida (antes de la enfermedad) de conducta sugestiva de

trastorno de control de impulsos (juego, sexo, compras, comida, adicción a pastillas o

medicamentos, “hobbysm” o “punding”), ya sea reconocida por el paciente o un familiar

(entendiendo el trastorno como algo que se salga de lo que podemos considerar normal:

persistente, llamativo, invalidante, reconocido por terceras personas, etc.)?: (1) Si vs (2) No.

34. ¿Hay algún familiar de primer grado o segundo grado con trastorno de control de impulsos

reconocido? (1) Si vs (2) No.

35. Dosis equivalente diaria de levodopa (mg/día, [60]):

36. Dosis equivalente del agonista y/o agonistas (mg/día, [60]):

37. ¿Recibe el paciente tratamiento antidepresivo? (1) Si vs (2) No.

38. ¿Recibe el paciente tratamiento ansiolítico? (1) Si vs (2) No.


39. ¿Recibe el paciente tratamiento antipsicótico? (1) Si vs (2) No.

40. ¿Qué antidepresivo recibe? (1) Ninguno vs (2) ISRS vs (3) Dual (ISRSyN) vs (4) Tricíclico vs (5)

Heterocíclico vs (6) Otro vs (7) Varios (más de uno de diferente grupo).

41. ¿Qué antipsicótico recibe? (1) Ninguno vs (2) Quetiapina vs (3) Clozapina vs (4) Risperidona vs

(5) Otro antipsicótico atípico vs (6) Un antipsicótico clásico vs (7) Varios (más de uno).

42. ¿Recibe el paciente tratamiento analgésico y/o antinflamatorio o de otro tipo (antiepilépticos)

para el dolor? (1) Si vs (2) No.

43. ¿Qué analgesia recibe? (1) Antiinflamatorios vs (2) Analgésicos no antiinflamatorios vs (3)

Mórficos vs (4) Antiepilépticos vs (5) Varios (dos o más) vs (6) Ninguno.

44. Antecedentes de HTA: (1) Si vs (2) No.

45. Antecedentes de DM: (1) Si vs (2) No.

46. Antecedentes de DLP: (1) Si vs (2) No.

47. Antecedentes de hiperuricemia: (1) Si vs (2) No.

48. Antecedentes de cardiopatía (isquémica, valvular y/o hipertensiva): (1) Si vs (2) No.

49. Antecedentes de arritmia (fibrilación auricular, flutter, otra): (1) Si vs (2) No.

50. Antecedentes de consumo de tabaco: (1) Si vs (2) No vs (3) Exfumador.

51. Número de cigarrillos/día:

52. Antecedentes de consumo de alcohol: (1) Bebedor moderado (< 40 g/día en hombres y 24 g/día

en mujeres) vs (2) Bebedor excesivo (más de 40 y 24) vs (3) No bebedor.

53. Presenta el paciente datos clínicos (preguntado de forma específica y dirigida por el neurólogo

investigador principal) sugestivos de trastorno del sueño en fase REM: (1) Si vs (2) No.

4. VARIABLES DE LA EVALUACIÓN MOTORA E INCLUSIÓN DEL PACIENTE:

54. Fecha de la evaluación motora e inclusión (firma del consentimiento):

55. Hora de la evaluación motora en OFF (si no es preciso por protocolo, no cubrir; ejemplo, 8:15

horas): 8,15.

56. Puntuación en la UPDRS-III-OFF (si no es preciso por protocolo, no cubrir):

57. Estadio de Hoehn/Yahr-OFF (si no es preciso por protocolo, no cubrir):

58. Hora de la evaluación motora en ON (ejemplo, 10:15 horas): 10,15.

59. Tiempo entre el OFF y el ON (mejor ON) (ejemplo, 1 y 30 minutos): 1,5 (si no es preciso por

protocolo, no cubrir).

60. Puntuación en la UPDRS-III-ON:

61. Estadio de Hoehn/Yahr-ON:


62. Puntuación en la UPDRS-IV:

63. ¿Presenta el paciente complicaciones motoras (fluctuaciones motoras y/o discinesias)? (1) Si vs

(2) No.

64. ¿Presenta el paciente fluctuaciones motoras? (1) Si vs (2) No.

65. ¿Presenta el paciente discinesias? (1) Si vs (2) No.

66. Hemicuerpo predominante (ver ANEXO XIV para el cálculo [110]): (1) Derecho leve-moderado

vs (2) Derecho marcado vs (3) Izquierdo leve-moderado vs (4) Izquierdo marcado vs (5)

Simétrico.

67. Fenotipo predominante (ver ANEXO III para el cálculo) [62]: (1) Tremórico vs (2) PIGD (postural

instability and gait disability) vs (3) Indeterminado.

68. Puntuación en el MMSE:

5. VARIABLES DE LA EVALUACIÓN NO MOTORA:

69. Fecha de la evaluación:

70. Hora de la evaluación (inicio de la misma):

71. Tiempo de evaluación (minutos):

72. Tiempo (en días) entre la evaluación motora/inclusión y esta otra evaluación:

73. Puntuación total en la PD-CRS:

74. Puntuación fronto-subcortical en la PD-CRS:

75. Puntuación cortical posterior en la PD-CRS:

76. Puntuación en la PD-CRS-memoria verbal inmediata:

77. Puntuación en la PD-CRS-denominación por confrontación:

78. Puntuación en la PD-CRS-atención mantenida:

79. Puntuación en la PD-CRS-memoria de trabajo:

80. Puntuación en la PD-CRS-dibujo espontáneo de un reloj:

81. Puntuación en la PD-CRS-copia de un reloj:

82. Puntuación en la PD-CRS-memoria verbal diferida:

83. Puntuación en la PD-CRS-fluencia verbal alternante:

84. Puntuación en la PD-CRS-fluencia verbal de acción:

85. ¿Hay deterioro cognitivo [55,81] (ANEXOS IX y X)? (1) No vs (2) Deterioro cognitivo leve vs (3)

Demencia.


86. Tiempo en resolver el puzzle (minutos): ejemplo, 4 minutos y 33 segundos, 4,55.

87. Número de piezas bien colocadas al minuto:

88. Número de piezas bien colocadas a los 2 minutos:




92. ¿Practica el paciente de forma habitual la resolución de puzzles? (1) Si vs (2) No.

93. ¿Tiene el paciente alguna limitación visual que le condicione? (1) Si vs (2) No.

94. Puntuación total en la NMSS (va de 0 a 360):

95. Puntuación total en el ítem 1 (va de 0 a 12):


97. Puntuación total en el dominio 1 (expresado como un porcentaje, va de 0 a 100):






































134. Puntuación total en el BDI-II (0 a 63):

135. ¿Presenta el paciente sentimientos de tristeza (BDI-II-ítem 1 positivo)? (1) Si vs (2) No.

136. ¿Presenta el paciente anhedonia (BDI-II-ítem 4 positivo)? (1) Si vs (2) No.

137. ¿Presenta el paciente depresión ([111,112], ver ANEXO XV)? (1) Depresión mayor vs (2)

Depresión menor vs (3) Depresión subclínica vs (4) No.

138. Puntuación total en el QUIP-RS (0-112):

139. ¿Presenta el paciente un TCI relacionado con el juego? (1) Si vs (2) No.

140. Puntuación en TCI relacionado con el juego (0-16):

141. ¿Presenta el paciente un TCI relacionado con el sexo? (1) Si vs (2) No.

142. Puntuación en TCI relacionado con el sexo (0-16):

143. ¿Presenta el paciente un TCI relacionado con las compras? (1) Si vs (2) No.

144. Puntuación en TCI relacionado con las compras (0-16):

145. ¿Presenta el paciente un TCI relacionado con la comida? (1) Si vs (2) No.

146. Puntuación en TCI relacionado con la comida (0-16):

147. ¿Presenta el paciente un TCI relacionado con el uso de medicación? (1) Si vs (2) No.


148. Puntuación en TCI relacionado con el uso de medicación (0-16):

149. ¿Presenta el paciente un TCI relacionado con otras conductas (“hobbysm”)? (1) Si vs (2) No.

150. ¿Presenta el paciente un TCI del tipo del “punding”? (1) Si vs (2) No.

151. Puntuación en TCI del tipo del “hobbysm y/o punding” (0-32):

152. ¿Presenta el paciente por tanto un TCI? (1) Si vs (2) No.

153. ¿Cuántos TCIs presenta el paciente?:

154. Puntuación total en la escala de sueño PDSS (0 a 150):

155. Puntuación en la PDSS-ítem 1 (de 0 a 10):















170. Puntuación total en el NPI (0 a 120):

171. Puntuación en el NPI-dominio 1 (delirios, 0 a 12):

172. Puntuación en el NPI-dominio 2 (alucinaciones, 0 a 12):

173. Puntuación en el NPI-dominio 3 (agitación, 0 a 12):

174. Puntuación en el NPI-dominio 4 (depresión-disforia, 0 a 12):

175. Puntuación en el NPI-dominio 5 (ansiedad, 0 a 12):

176. Puntuación en el NPI-dominio 6 (euforia/júbilo, 0 a 12):

177. Puntuación en el NPI-dominio 7 (apatía/indiferencia, 0 a 12):

178. Puntuación en el NPI-dominio 8 (desinhibición, 0 a 12):


179. Puntuación en el NPI-dominio 9 (irritación/labilidad, 0 a 12):

180. Puntuación en el NPI-dominio 10 (conducta motora sin finalidad, 0 a 12):

181. Puntuación en la VAS-PAIN (0 a 10):

182. ¿El paciente presenta dolor? (1) Si vs (2) No.

183. ¿Cuánto lleva el paciente con dolor? (1) Menos de 3 meses vs (2) Entre 3 meses y 6 meses vs

(3) Entre 6 meses y 2 años vs (4) Más de 2 años vs (5) Sin dolor.

184. Tipo de dolor: (1) Neuropático vs (2) Nociceptivo-somático vs (3) Nociceptivo-visceral vs (4)

Varios tipos de dolor vs (4) No dolor.

185. ¿Tiene el paciente dolor relacionado con la EP? (1) Si, dolor relacionado con la EP vs (2) Si

tiene dolor pero no relacionado con la EP vs (3) No tiene dolor.

186. Tipo de dolor relacionado con la EP [113]: (1) Musculoesquelético vs (2) Distónico vs (3)

Acatísico-discinético vs (4) Neuropático-central vs (5) Neuropático-periférico vs (6) Más de uno

simultáneamente.

187. ¿Tiene el paciente dolor musculoesquelético? (1) Si vs (2) No.

188. ¿Tiene el paciente dolor distónico? (1) Si vs (2) No.

189. ¿Tiene el paciente dolor acatísico-discinético? (1) Si vs (2) No.

190. ¿Tiene el paciente dolor neuropático-central? (1) Si vs (2) No.

191. ¿Tiene el paciente dolor neuropático-periférico? (1) Si vs (2) No.

192. Puntuación en el FOGQ (0 a 24):

193. ¿Presenta el paciente caídas? (1) Si vs (2) No.

194. En el último mes, ¿cuántas caídas ha presentado? (1) Ninguna vs (2) Una caída vs (3) De 1 a 5

caídas vs (4) Más de 5 caídas.

195. Puntuación en la escala ADLS (0 a 100):

196. Grado de dependencia: (1) Completamente independiente (≥ 80) vs (2) Algo dependiente (51 a

80) vs (3) Más dependiente (≤ 50).

6. VARIABLES DE CALIDAD DE VIDA:

197. Puntuación total en el PDQ-39SI (se expresa como un porcentaje, 0 a 100):

198. Puntuación en el PDQ-39SI-dominio 1 (expresado como un porcentaje, 0 a 100):









206. Puntuación en el PQ-10 (0 a 10):

207. Puntuación total en el EUROHIS-QOL 8-item index:

208. Puntuación en el EUROHIS-QOL 8-item index-item 1:








7. VARIABLES SÉRICAS-MOLECULARES (ANÁLISIS DE SANGRE):

216. Fecha de la extracción de la determinación:

217. Días entre la evaluación motora-inclusión y esta determinación:

218. Niveles de proteína S-100b:

219. Niveles de TNF-alfa:

220. Niveles de IL-1:



223. Niveles de VB12:

224. Niveles de ácido metilmalónico:

225. Niveles de homocisteína:

226. Niveles de PCR (proteína C reactiva):

227. Niveles de ácido úrico:

228. Niveles de ferritina:

229. Niveles de hierro:


8. VARIABLES DE NEUROIMAGEN:

230. Fecha de la realización de la RM:

231. Días entre la evaluación motora-inclusión y la realización de la RM:

232. Valor del MTAi (Medial Temporal Atrophy Index):

233. Valor de A (media ambos lados):

234. Valor de B (media ambos lados):

235. Valor de C (media ambos lados):

236. Valor del MTAi-derecho:

237. Valor de A-derecho:

238. Valor de B-derecho:

239. Valor de C-derecho:

240. Valor del MTAi-izquierdo:

241. Valor de A-izquierdo:

242. Valor de B-izquierdo:

243. Valor de C-izquierdo:

9. VARIABLES DE LA EVALUACIÓN a los 12 meses (± 1 mes) (EVOLUCIÓN):


245. Tiempo (en meses) entre la evaluación motora/inclusión y esta otra evaluación: ejemplo, 12

meses y 15 días, 12,5.

246. Hora de la evaluación motora en OFF (si no es preciso por protocolo, no cubrir; ejemplo, 8:15

horas): 8,15.

247. Puntuación en la UPDRS-III-OFF (si no es preciso por protocolo, no cubrir):

248. Estadio de Hoehn/Yahr-OFF (si no es preciso por protocolo, no cubrir):

249. Hora de la evaluación motora en ON (ejemplo, 10:15 horas): 10,15.

250. Tiempo entre el OFF y el ON (mejor ON) (ejemplo, 1 y 30 minutos): 1,5 (si no es preciso por

protocolo, no cubrir).

251. Puntuación en la UPDRS-III-ON:

252. Estadio de Hoehn/Yahr-ON:

253. Puntuación en la UPDRS-IV:

254. ¿Presenta el paciente complicaciones motoras (fluctuaciones motoras y/o discinesias)? (1) Si vs

(2) No.

255. ¿Presenta el paciente fluctuaciones motoras? (1) Si vs (2) No.


256. ¿Presenta el paciente discinesias? (1) Si vs (2) No.

257. Dosis equivalente diaria de levodopa (mg/día, [52]):

258. Dosis equivalente del agonista y/o agonistas (mg/día, [52]):

259. ¿Recibe el paciente levodopa? (1) Si vs (2) No.

260. ¿Recibe el paciente un agonista dopaminérgico? (1) Si vs (2) No.

261. ¿Recibe el paciente un IMAO-B? (1) Si vs (2) No.

262. ¿Recibe el paciente un ICOMT? (1) Si vs (2) No.













































10. VARIABLES SOBRE LA HOSPITALIZACIÓN A LOS 12 MESES:

305. ¿Ha presentado el paciente en algún momento durante los 12 meses (365 días) posteriores a su

evaluación basal algún ingreso hospitalario no programado? (1) Si vs (2) No.*

306. Número de ingresos durante los 12 meses (365 días) posteriores a su evaluación basal:

307. Días hasta el ingreso (si varios, el primer ingreso; para calcularlo, se puede ir a

http://www.calendario-365.es/calcular/el-periodo-entre-dos-fechas.html).

*NOTA: el resto de los datos necesarios para el trabajo cuyo objetivo es estudiar los factores predictores de

hospitalización aguda en los pacientes con enfermedad de Parkinson (página 20, objetivo 13 del seguimiento

prospectivo) (estancia media, diagnóstico, servicio, etc…, mayormente descriptivos de la hospitalización) se

proporcionarán en su momento.

……………………………………………………………………………………………………………….

II. VARIABLES DEL CUIDADOR PRINCIPAL DEL PACIENTE:

http://www.calendario-365.es/calcular/el-periodo-entre-dos-fechas.html


* Las variables correspondientes a cada cuidador principal se incluirán en la base de datos del

paquete estadístico con su caso correspondiente (caso 1, 2 , 3, etc…).



3. Peso (Kgs):





hab).

8. Relación del cuidador con el paciente: (1) Cónyuge vs (2) Hijo/a vs (3) Otro grado de parentesco

familiar vs (4) Otra relación (no familiares).

9. Tiempo que lleva como cuidador: (1) Menos de un año vs (2) Entre 1 y 5 años vs (3) Más de 5

años y menos de 10 años vs (4) 10 años o más.

10. Tiempo diario de cuidado: (1) Parcial (por las mañanas, tardes…) vs (2) Total (todo el tiempo).

11. Forma de vida en relación con el paciente: (1) Vive con el paciente vs (2) No vive con el

paciente.

12. Actividad laboral: (1) En activo trabajando vs (2) En activo sin trabajo (paro, etc…) vs (3)

Jubilado y/o pensionista vs (4) Otro.

13. Cuidado de otros personas, pacientes y/o niños: (1) Si vs (2) No.

14. Puntuación en el ZCBI (0 a 88):

15. Grado de sobrecarga: (1) Mínima o no sobrecarga (0-20) vs (2) Leve a moderada (21-40) vs (3)

Moderada a severa (41-60) vs (4) Severa (61 a 88).

16. Puntuación en el CSI (0 a 13):

17. Grado de estrés: (1) No alto nivel de estrés (0 a 6) vs (2) Alto nivel de estrés (7 a 13).


19. ¿Presenta el cuidador sentimientos de tristeza (BDI-II-ítem 1 positivo)? (1) Si vs (2) No.

20. ¿Presenta el cuidador anhedonia (BDI-II-ítem 4 positivo)? (1) Si vs (2) No.

21. ¿Presenta el cuidador depresión ([111,112], ver ANEXO XIII)? (1) Depresión mayor vs (2)













……………………………………………………………………………………………………………….

III. VARIABLES DEL CONTROL:

* Las variables correspondientes a cada control se incluirán en la base de datos del paquete

estadístico como un caso más (igual que los pacientes).

1. DATOS DE IDENTIFICACIÓN:

1. Número-dato asignado al control; ejemplo, control 2 del centro 5 del listado: c5.c2.

2. Número asignado al investigador principal del centro; ejemplo, centro 4 del listado: i4.

3. Comunidad Autónoma (donde está el centro participante):

4. Tipo de sujeto: (1) Caso con/sin cuidador vs (2) Control.

2. VARIABLES EPIDEMIOLÓGICAS:

5. Fecha de nacimiento:



8. Peso (Kgs):





hab).

13. Forma de vida: (1) Solo vs (2) Con el cónyuge vs (3) Con hijo/a vs (4) Otro.

3. VARIABLES RELACIONADAS CON SUS ENFERMEDADES Y ANTECEDENTES:

14. Número de tratamientos en total:

15. Número de pastillas al día en total (todos los medicamentos):


16. ¿Recibe el sujeto tratamiento antidepresivo? (1) Si vs (2) No.

17. ¿Recibe el sujeto tratamiento ansiolítico? (1) Si vs (2) No.

18. ¿Recibe el sujeto tratamiento antipsicótico? (1) Si vs (2) No.

19. ¿Qué antidepresivo recibe? (1) Ninguno vs (2) ISRS vs (3) Dual (ISRSyN) vs (4) Tricíclico vs (5)

Heterocíclico vs (6) Otro vs (7) Varios (más de uno de diferente grupo).

20. ¿Qué antipsicótico recibe? (1) Ninguno vs (2) Quetiapina vs (3) Clozapina vs (4) Risperidona vs

(5) Otro antipsicótico atípico vs (6) Un antipsicótico clásico vs (7) Varios (más de uno).

21. ¿Recibe el sujeto tratamiento analgésico y/o antinflamatorio o de otro tipo (antiepilépticos) para

el dolor? (1) Si vs (2) No.

22. ¿Qué analgesia recibe? (1) Antiinflamatorios vs (2) Analgésicos no antiinflamatorios vs (3)

Mórficos vs (4) Antiepilépticos vs (5) Varios (dos o más) vs (6) Ninguno.

23. Antecedentes de HTA: (1) Si vs (2) No.

24. Antecedentes de DM: (1) Si vs (2) No.

25. Antecedentes de DLP: (1) Si vs (2) No.

26. Antecedentes de hiperuricemia: (1) Si vs (2) No.

27. Antecedentes de cardiopatía (isquémica, valvular y/o hipertensiva): (1) Si vs (2) No.

28. Antecedentes de arritmia (fibrilación auricular, flutter, otra): (1) Si vs (2) No.

29. Antecedentes de consumo de tabaco: (1) Si vs (2) vs (3) Exfumador.

30. Número de cigarrillos/día:

31. Antecedentes de consumo de alcohol: (1) Bebedor moderado (< 40 g/día en hombres y 24 g/día

en mujeres) vs (2) Bebedor excesivo (más de 40 y 24) vs (3) No bebedor.

32. Presenta el sujeto datos clínicos (preguntado de forma específica y dirigida por el neurólogo

investigador principal) sugestivos de trastorno del sueño en fase REM: (1) Si vs (2) No.

4. VARIABLES DE LA EVALUACIÓN NO MOTORA:


34. Hora de la evaluación (inicio de la misma):

35. Tiempo de evaluación (minutos):

36. Puntuación total en la PD-CRS:

37. Puntuación fronto-subcortical en la PD-CRS:

38. Puntuación cortical posterior en la PD-CRS:

39. Puntuación en la PD-CRS-memoria verbal inmediata:


40. Puntuación en la PD-CRS-denominación por confrontación:

41. Puntuación en la PD-CRS-atención mantenida:

42. Puntuación en la PD-CRS-memoria de trabajo:

43. Puntuación en la PD-CRS-dibujo espontáneo de un reloj:

44. Puntuación en la PD-CRS-copia de un reloj:

45. Puntuación en la PD-CRS-memoria verbal diferida:

46. Puntuación en la PD-CRS-fluencia verbal alternante:

47. Puntuación en la PD-CRS-fluencia verbal de acción:

48. ¿Hay deterioro cognitivo [55,81] (ANEXOS IX y X)? (1) No vs (2) Deterioro cognitivo leve vs (3)

Demencia.

49. Tiempo en resolver el puzzle (minutos): ejemplo, 4 minutos y 33 segundos, 4,55.

50. Número de piezas bien colocadas al minuto:





55. ¿Practica el sujeto de forma habitual la resolución de puzzles? (1) Si vs (2) No.

56. ¿Tiene el sujeto alguna limitación visual que le condicione? (1) Si vs (2) No.











































98. ¿Presenta el sujeto sentimientos de tristeza (BDI-II-ítem 1 positivo)? (1) Si vs (2) No.

99. ¿Presenta el sujeto anhedonia (BDI-II-ítem 4 positivo)? (1) Si vs (2) No.

100. ¿Presenta el sujeto depresión ([111,112], ver ANEXO XV)? (1) Depresión mayor vs (2)



101. Puntuación total en el QUIP-RS (0-112):

102. ¿Presenta el sujeto un TCI relacionado con el juego? (1) Si vs (2) No.

103. Puntuación en TCI relacionado con el juego (0-16):

104. ¿Presenta el sujeto un TCI relacionado con el sexo? (1) Si vs (2) No.

105. Puntuación en TCI relacionado con el sexo (0-16):

106. ¿Presenta el sujeto un TCI relacionado con las compras? (1) Si vs (2) No.

107. Puntuación en TCI relacionado con las compras (0-16):

108. ¿Presenta el sujeto un TCI relacionado con la comida? (1) Si vs (2) No.

109. Puntuación en TCI relacionado con la comida (0-16):

110. ¿Presenta el sujeto un TCI relacionado con el uso de medicación? (1) Si vs (2) No.

111. Puntuación en TCI relacionado con el uso de medicación (0-16):

112. ¿Presenta el sujeto un TCI relacionado con otras conductas (“hobbysm”)? (1) Si vs (2) No.

113. ¿Presenta el sujeto un TCI del tipo del “punding”? (1) Si vs (2) No.

114. Puntuación en TCI del tipo del “hobbysm y/o punding” (0-32):

115. ¿Presenta el sujeto por tanto un TCI? (1) Si vs (2) No.

116. ¿Cuántos TCIs presenta el sujeto?:

117. Puntuación total en la escala de sueño PDSS (0 a 150):

















133. Puntuación total en el NPI (0 a 120):

134. Puntuación en el NPI-dominio 1 (delirios, 0 a 12):

135. Puntuación en el NPI-dominio 2 (alucinaciones, 0 a 12):

136. Puntuación en el NPI-dominio 3 (agitación, 0 a 12):

137. Puntuación en el NPI-dominio 4 (depresión-disforia, 0 a 12):

138. Puntuación en el NPI-dominio 5 (ansiedad, 0 a 12):

139. Puntuación en el NPI-dominio 6 (euforia/júbilo, 0 a 12):

140. Puntuación en el NPI-dominio 7 (apatía/indiferencia, 0 a 12):

141. Puntuación en el NPI-dominio 8 (desinhibición, 0 a 12):

142. Puntuación en el NPI-dominio 9 (irritación/labilidad, 0 a 12):

143. Puntuación en el NPI-dominio 10 (conducta motora sin finalidad, 0 a 12):

144. Puntuación en la VAS-PAIN (0 a 10):

145. ¿El sujeto presenta dolor? (1) Si vs (2) No.

146. ¿Cuánto lleva el sujeto con dolor? (1) Menos de 3 meses vs (2) Entre 3 meses y 6 meses vs (3)

Entre 6 meses y 2 años vs (4) Más de 2 años vs (5) Sin dolor.

147. Tipo de dolor: (1) Neuropático vs (2) Nociceptivo-somático vs (3) Nociceptivo-visceral vs (4)

Varios tipos de dolor vs (4) No dolor.

148. Puntuación en el FOGQ (0 a 24):

149. ¿Presenta el sujeto caídas? (1) Si vs (2) No.

150. En el último mes, ¿cuántas caídas ha presentado? (1) Ninguna vs (2) Una caída vs (3) De 1 a 5

caídas vs (4) Más de 5 caídas.




5. VARIABLES DE CALIDAD DE VIDA:












6. VARIABLES SÉRICAS-MOLECULARES (ANÁLISIS DE SANGRE):

163. Fecha de la extracción de la determinación:

164. Días entre la evaluación y esta determinación:

165. Niveles de proteína S-100b:

166. Niveles de TNF-alfa:




170. Niveles de VB12:

171. Niveles de ácido metilmalónico:

172. Niveles de homocisteína:

173. Niveles de PCR (proteína C reactiva):

174. Niveles de ácido úrico:

175. Niveles de ferritina:

176. Niveles de hierro:

7. VARIABLES DE NEUROIMAGEN:

177. Fecha de la realización de la RM:

178. Días entre la evaluación y la realización de la RM:

179. Valor del MTAi (Medial Temporal Atrophy Index):

180. Valor de A (media ambos lados):

181. Valor de B (media ambos lados):

182. Valor de C (media ambos lados):


183. Valor del MTAi-derecho:

184. Valor de A-derecho:

185. Valor de B-derecho:

186. Valor de C-derecho:

187. Valor del MTAi-izquierdo:

188. Valor de A-izquierdo:

189. Valor de B-izquierdo:

190. Valor de C-izquierdo:

8. VARIABLES SOBRE LA HOSPITALIZACIÓN A LOS 12 MESES:

191. ¿Ha presentado el sujeto en algún momento durante los 12 meses (365 días) posteriores a su

evaluación basal algún ingreso hospitalario no programado? (1) Si vs (2) No.*

192. Número de ingresos durante los 12 meses (365 días) posteriores a su evaluación basal:

193. Días hasta el ingreso (si varios, el primer ingreso; para calcularlo, se puede ir a

http://www.calendario-365.es/calcular/el-periodo-entre-dos-fechas.html):

*NOTA: el resto de los datos necesarios para el trabajo cuyo objetivo es estudiar los factores predictores de

hospitalización aguda en los pacientes con enfermedad de Parkinson (frente a los sujetos control) (página 20, objetivo

13 del seguimiento prospectivo) (estancia media, diagnóstico, servicio, etc…, mayormente descriptivos de la

hospitalización) se proporcionarán en su momento.

……………………………………………………………………………………………………………….

*NOTA: El análisis de los datos de volumetría y genéticos se llevará a cabo por el equipo del Dr. Pablo Mir

(laboratorio 104-Trastornos del Movimiento-Instituto de Biomedicina de Sevilla-Hospital Universitario

Virgen del Rocío) y no constan en el presente CRD.

http://www.calendario-365.es/calcular/el-periodo-entre-dos-fechas.html


ANEXO XIII. TABLA RESUMEN DEL PLAN DE TRABAJO

Evaluaciones Basal 12 m 24 m 36 m 48 m 60 m

Criterios in/exclusión P; C

Hoehn&Yahr P P P P P P

UPDRS-III y UPDRS-IV P P P P P P

MMSE P; C P; C P; C P; C

PD-CRS P; C P; C P; C P; C

Prueba del puzzle P; C P; C P; C P; C

NMSS P; C P P; C P P; C P; C

BDI-II P; Cp; C P; Cp; C P; Cp; C P; Cp; C

QUIP-RS P; C P; C P; C P; C

PDSS P; C P; C P; C P; C

NPI P; C P; C P; C P; C

VAS-Pain y VAFS P; C P; C P; C P; C

FOGQ P; C P; C P; C P; C

ADLS P; C P P; C P P; C P; C

PDQ-39 P; C P; C P; C P; C

PQ-10 P; Cp; C P; Cp; C P; Cp; C P; Cp; C

EUROHIS-QOL 8 item index P; Cp; C P; Cp; C P; Cp; C P; Cp; C

ZCBI Cp Cp Cp Cp

CSI Cp Cp Cp Cp

Muestras-marcadores séricos P; C P; C

Muestras-estudios genéticos P; C

RM craneal P; C P; C

P, paciente; Cp, cuidador principal; C, control.

ADLS, Schwab & England Activities of Daily Living Scale; BDI, Beck Depression Inventory;

CSI, Caregiver Strain Index; FOGQ, Freezing of Gait Questionnaire; HY, Hoenh and Yahr;

NMSS, Non-Motor Symptoms Scale; NPI, Neuropsychiatric Inventory; PD-CRS, Parkinson´s

Disease Cognitive Rating Scale; PDQ-39SI, Parkinson´s disease Quality of Life Questionnaire

Summary Index; QUIP-RS, Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson's

Disease-Rating Scale; PDSS, Parkinson´s Disease Sleep Scale; UPDRS, Unified Parkinson´s

Disease Rating Scale; VAFS, Visual Analog Fatigue Scale; VAS-Pain, Visual Analog Scale-



ANEXO XIV. DEFINICIÓN DEL HEMICUERPO

PREDOMINANTE.

Se definirá el hemicuerpo predominante atendiendo a las puntuaciones de los ítems de

la UPDRS-III (pacientes fluctuantes en estado OFF medicación y para los no fluctuantes en

estado ON medicación) sobre temblor en extremidades de reposo (3.20) y de acción (3.21),

rigidez en extremidades (3.22) y cinesia en extremidades (3.23 a 3.26). Se comparará el

sumatorio de las puntuaciones del lado derecho con el lado izquierdo. Se definen los siguientes

fenotipos:

i. Asimétrico de predominio derecho leve a moderado: cociente derecha/izquierda

> 1 pero < 3.

ii. Asimétrico de predominio izquierdo leve a moderado: cociente

izquierda/derecha > 1 pero < 3.

iii. Asimétrico de predominio derecho marcado: cociente derecha/izquierda ≥ 3.

iv. Asimétrico de predominio izquierdo marcado: cociente izquierda/derecha ≥ 3.

v. Simétrico: cociente derecha/izquierda = 1.

Ejemplo:

Paciente con puntuación en la UPDRS-III:

. 3.20-derecho: 2 (temblor de reposo en ESD) + 1 (temblor de reposo en EID).

. 3.20-izquierdo: 0 + 0 (sin temblor de reposo en hemicuerpo izquierdo).

. 3.21-derecho: 0 (sin temblor de acción).

. 3.21-izquierdo: 0 (sin temblor de acción).

. 3.22-derecho: 3 (rigidez en ESD) + 2 (rigidez en EID).

. 3.22-izquierdo: 1 (rigidez en ESI) + 1 (rigidez en EII).

. 3.23-derecho: 2 (golpeteo de dedos con mano derecha).

. 3.23-izquierdo: 1 (golpeteo de dedos con mano izquierda).

. 3.24-derecho: 1 (abrir y cerrar mano derecha).

. 3.24-izquierda: 0 (sin alteraciones para abrir y cerrar la mano izquieda).

. 3.25-derecha: 1 (pronación-supinación de la ESD).

. 3.25-izquierda: 0 (sin alteraciones para la pronación-supinación de la ESI).

. 3.26-derecha: 2 (agilidad con la EID).

. 3.26-izquierda: 1 (agilidad con la EII).

Cociente derecha/izquierda = 3 (temblor) + 5 (rigidez) + 6 (cinesia) / 0 + 2 + 2 = 14

/ 4 = 3.5 (luego es un fenotipo asimétrico de predominio derecho marcado el ser ≥

3).


ANEXO XV. CLASIFICACIÓN DEL ESTADO EMOCIONAL

ATENDIENDO AL BDI.

Clasificaremos a los pacientes según la puntuación del BDI-II en las siguientes

categorías:

1. Depresión mayor: De 5 a 9 síntomas del BDI (se refiere a los síntomas 1, 4, 5, 9, 13,

15, 16, 17 y 18) presentes siendo uno de ellos obligatoriamente el 1 (sentimiento de

tristeza) ó 4 (anhedonia) durante > 2 semanas (DSM-IV) (el cuestionario pregunta por

el mes previo) [111].

2. Depresión menor: De 2 a 4 síntomas del BDI (se refiere a los síntomas 1, 4, 5, 9, 13,

15, 16, 17 y 18) presentes siendo uno de ellos obligatoriamente el 1 (sentimiento de

tristeza) ó 4 (anhedonia) durante > 2 semanas (DSM-IV) (el cuestionario pregunta por

el mes previo) [111].

3. Depresión subclínica: De 2 a 4 síntomas del BDI (se refiere a los síntomas 1, 4, 5, 9,

13, 15, 16, 17 y 18) sin estar presentes ni el 1 (sentimiento de tristeza) ni el 4

(anhedonia) (criterios de Judd) [112].

01 5

2015

31 8

2016

1) PD-CRS

2) Puzzle

3) NMSS

4) BDI-II

5) QUIP-RS

6) PDSS

n= ± 300

n= ± 800 pacientes (± 300 RM + sangre)

± 2.5 horas (paciente, 2A) ± 3 horas (paciente + cuidador, 2A + 2B) ± 2.25 horas (control, 2C)

± 1 hora

1) Criterios in/exclusión (MMSE)

2) Recogida de datos

3) HY-OFF, UPDRS-III-OFF*

4) HY-ON, UPDRS-III-ON*

5) UPDRS-IV

6) Consentimiento informado

> 30 centros nacionales

Pacientes n= ± 800

Cuidadores n= ± 600

n= ± 800

Seguimiento prospectivo de la cohorte

1) MMSE

2) PD-CRS

3) Puzzle

4) NMSS

5) BDI-II

6) QUIP-RS

7) PDSS

8) NPI

9) VAS-Pain y VAFS

10) FOGQ

11) ADLS

12) PQ-10 y EUROHIS-QOL 8 item-index

Controles n= ± 400

n= ± 400 controles (± 100 RM + sangre)

n= ± 600 Cuidadores

7) NPI

8) VAS-Pain y VAFS

9) FOGQ

10) ADLS

11) PDQ-39SI

12) PQ-10 y EUROHIS-QOL 8 item-index

1) ZCBI 2) CSI 3) BDI-II 4) PQ-10 y EUROHIS-QOL 8 item-index

= marcadores moleculares

= estudio genético

n= ± 100

http://blogadelgazar.com/wp-content/uploads/2012/07/doctor.jpg

12 ± 1m 24 ± 1 m 36 ± 2 m 48 ± 2 m 60 ± 3 m



3) UPDRS-IV

4) NMSS

5) ADLS



3) UPDRS-IV

4) NMSS

5) ADLS



3) UPDRS-IV

4) MMSE, PD-CRS, puzzle

5) BDI-II, NPI, QUIP-RS

6) NMSS, PDSS, VAS-Pain, VAFS

7) FOGQ

8) ADLS

9) PDQ-39SI, PQ-10 y EUROHIS-QOL



3) UPDRS-IV




7) FOGQ

8) ADLS

9) PDQ-39SI, PQ-10 y EUROHIS-QOL

Evaluación completa ± = basal (clínica, sérica y neuroimagen)

1) ZCBI y CSI

2) BDI-II

3) PQ-10 y EUROHIS-QOL

1) ZCBI y CSI

2) BDI-II


1) ZCBI y CSI

2) BDI-II





5) FOGQ

6) ADLS





5) FOGQ

6) ADLS


n= ± 800 pacientes

n= ± 300 (RM + sangre)

n= ± 600 cuidadores

n= ± 400 controles

24 ± 1 m 48 ± 2 m 60 ± 3 m

24 ± 1 m 48 ± 2 m 60 ± 3 m

= marcadores moleculares

= estudio genético

n= ± 100

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