GENETICA MEDICALA Curs 6Prof. dr. RUSU CRISTINADisciplina Genetica MedicalaUniversitatea de Medicina si Farmacie Iasi

**BOLILE GENETICE

**DATE GENERALEBolile genetice = boli determinate de anomalii ale materialului genetic;

Clasificare:

Boli monogenice determinate de o pereche de gene anormale; dominante/ recesive; autosomale/ legate de X;

Boli cromozomice anomalii ale crs; numerice (poliploidii/ aneuploidii) si de structura (echilibrate/ neechilibrate);

Boli multifactoriale determinate de mai multe gene anormale + actiunea mediului;

Anomalii ale celulelor somatice anomalia este prezenta numai in cateva celule somatice, restul celulelor sunt normale; ex cancer;

Boli mitocondriale anomalii ale ADN din mitocondrii.

**IMPORTANTA BOLILOR GENETICE (B.G.) IN PRACTICA MEDICALAB.g. sunt numeroase (>10.000);

B.g. sunt foarte variate (pot afecta pacienti din orice specialitate);

Considerate global, b.g. sunt frecvente 5-8% din nou nascuti;

B.g. sunt boli cronice care dau handicap si necesita cheltuieli mari;

B.g. sunt cauza majora de morbiditate si mortalitate;

B.g. sunt o problema de sanatate publica (frecvente, pot fi tratate, daca nu sunt tratate dau handicap major, necesita cheltuieli mari);

**CARACTERISTICI GENERALE ALE BOLILOR GENETICEDeterminate de mutatii (anomalii ale materialului genetic);

Determinate prenatal; ! Nu toate b.g. sunt produse in timpul sarcinii unele apar pe parcursul vietii datorita mutatiilor noi;

Congenitale sunt prezente la nastere; ! Nu toate b.g. sunt evidente la nastere individul de naste cu genele anormale, dar boala debuteaza mai tarziu;

Familiale afecteaza mai multi membri dintr-o familie; ! Nu toate bolile care afecteaza mai multi membri dintr-o familie sunt genetice ex gripa;

Pot fi ereditare - se transmit la descendenti; ! Nu toate b.g. sunt ereditare (unele asociaza sterilitate);

Mai frecvente la gemenii identici.

**BOLI CROMOZOMIALESEMNE CLINICE COMUNE:

Deficit de crestere pre & postnatal;

Retard mintal/ afectare neurologica/ tulburari de comportament;

Tulburari reproductive sterilitate/ infertilitate (avorturi spontane repetate/ nou nascuti morti/ copii cu anomalii congenitale multiple

Anomalii congenitale multiple (3/>);

**BOLI MULTIFACTORIALE2 tipuri:

Anomalii congenitale izolate ex spina bifida, hidrocefalia;

Boli comune ale adultului ex HTA, diabet, cardiopatie ischemica;

Factorii genetici predispozitie genetica; aparitia bolii depinde de mediu; mediu bun sanatos; mediu rau bolnav;

Riscul de copil bolnav se calculeaza pe baza studiilor populationale;

Risc 3% - cand in familie nu mai sunt bolnavi;

Risc 5% - cand sunt afectate rude de gradul I/ multi bolnavi/ casatorie consangvina/ bolnavii apartin sexului care de obicei nu este afectat

**BOLI MITOCONDRIALEDeterminate de mutatii ale ADN-ului din mitocondrii;

Boala se transmite de la mama la toti copiii;

Sunt boli care afecteaza organele care necesita multa energie (mitocondria da energie pentru celula) muschii si sistemul nervos.

**ANOMALII CROMOZOMIALE

**SINDROMUL DOWNTrisomie 21 (3 cromozomi 21 in loc de 2);

Incidenta la nastere 1/650;

Diagnostic clinic dismorfie cranio-faciala, maini scurte si late cu brahidactilie, defect cardiac, retard mintal, hipotonie;Cariotip tipuri de anomalii cromozomice:Trisomie 21 libera varsta materna avansata (> 35-38 ani);

Translocatie robertsoniana

Mozaic

**

**

**

**SINDROMUL DOWN SCREENING PRENATAL! Triplu test integrat = triplu test + ecografieTriplu test test din sangele gravidei:

feto proteina (AFP) ;

Gonadotrofina corionica (HCG) ;

Estriol neconjugat (uE3) - ;

Ecografie:

Trimestrul I: edem nucal - > 3 mm;

Trimestrul II: lungimea femurului - ; os nazal absent;

Cvadruplu test:

Triplu test;

Inhibina A ;

Screening pentru sdr Down in trimestrul I:

Pregnancy Associated Plasmatic Protein A (PAPP-A) - ; Fractie libera a HCG ;

**

**SINDROMUL DOWN DIAGNOSTIC PRENATALAmniocenteza:

La 15-18 saptamani de sarcina;

Punctie amniotica lichid care contine celule fetale celule fetale separate prin centrifugare folosite direct pentru FISH (analizeaza cromozomii 21, 18, 13, X si Y) sau cultura de celule si cariotip (studiaza toti cromozomii);

Biopsia de vilozitati corionice (CVS):

La 12-14 saptamani de sarcina;

Sub ghidaj ecografic se recolteaza un fragment de placenta prin biopsie FISH/ studiu direct al cromozomilor;

**

**RISC DE RECURENTA FAMILIA ARE DEJA UN COPIL CU SINDROM DOWNMozaic: < 0.1%;

Trisomie 21 libera omogena: 1% sau functie de varsta materna;

Translocatie robertsoniana intre crs diferiti:10% - anomalie mostenita de la parinti;< 1% - anomalie de novo (parintii sunt normali);

Translocatie robertsoniana intre crs identici:100% - anomalie mostenita de la parinti;< 1% - anomalie de novo (parintii sunt normali);

**RISC DE RECURENTA FAMILIA NU ARE COPIL CU SINDROM DOWN! Prevalenta depinde de varsta materna

Varsta mamei nou nascuti1/nou nascuti50 1955454423401097353355301890250.71,350200.651,560

**SINDROMUL PATAU TRISOMIA 131/5,000 nou nascuti;

Majoritatea mor in primul an de viata;

Semne clinice:Deficit de crestere;Holoprozencefalie (defect de linie mediana a creierului) ;Anomalii oculare (hipotelorism, microftalmie);Polidactilie;Retard mintal sever;Citogenetica:Trisomie libera omogena 80% din cazuri;Translocatie robertsoniana 20%

Risc de recurenta: 1%

**

**

**SINDROMUL EDWARDS TRISOMIA 181/5,000 nou nascuti;

Majoritatea sarcinilor afectate avort spontan;Semne clinice:Deficit de crestere;Occiput proeminent, frunte inalta, urechi de spiridus;Pumni cu degete flectate si suprapuse;Calcai in piolet;Retard mintal sever;Citogenetica:Trisomie libera omogena 94%;Mozaic 5%;Trisomie partiala 1%;

Screening prenatal:Ecografie: fat mic, chist de plexuri coroide, hidrocefalie;Triplu test: AFP, hCG, uE3 ;

Risc de recurenta: 1%.

**

**SINDRIMUL WOLF - HIRSCHHORN (4p-)1/50,000 nou nascuti;

Semne clinice:Deficit de crestere;Retard mintal sever;Microcefalie;Dismorfie faciala (coif grecesc)

Citogenetica: deletie evidentiata de cariotip/ FISH;

Risc de recurenta: foarte scazut

**SINDROMUL CRI DU CHAT (5p-)1/50,000 nou nascuti;

Semne clinice:Planset caracteristic (ca un mieunat);Retard mintal moderat/ sever;

Citogenetica: deletie evidentiata de cariotip/ FISH;

Risc de recurenta: foarte scazut.

**BOLI MONOGENICE

**DATE GENERALEProduse de mutatia unei singure perechi de gene alele;

Mostenite conform legilor lui Mendel boli Mendeliene;

2% din nou nascuti;

10,000 entitati in OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man);

Dominante/ recesive; autosomale/ legate de X;

Boli moleculare boli monogenice pentru care se cunoaste gena anormala si mecanismul de producere a bolii;

Boli cronice, cu risc de recurenta mare;

Arborele genealogic foarte important pentru un diagnostic corect si managementul familiei.

**Exemple:Hipercolesterolemia familiala;Neurofibromatoza;Sindromul Marfan;Acondroplazia;

Gene: A, n;

Genotipuri:, : nn;, : AA, An;

Criterii: vezi lucrarea practica;BOLI AUTOSOMAL DOMINANTE (AD)

**BOLI AUTOSOMAL DOMINANTE EXPRESIVITATE VARIABILAPenetranta incompleta: gena anormala nu se manifesta la toti indivizii care o au;

Expresivitate variabila: mutatia se manifesta diferit la indivizi diferiti:Grade diferite de severitate;Forme complete/ incomplete de boala;Debut la varste diferite;Predominenta/ limitare la un sex

Anticipatie: boala apare mai devreme si mai sever in cursul generatiilor; devreme si Mutatii noi in gameti: parinti sanatosi pot avea copii bolnavi; de obicei datorita varstei paterne avansate (>50 ani);

**BOLI DOMINANTE LEGATE DE X Exemple:Rahitism vitamino D rezistent

Gene: A, n;

Genotipuri::XnY : XnXn;: XAY : XAXA, XAXn;

Criterii: vezi lucrarea practica;

**BOLI RECESIVE AUTOSOMALE Exemple:Fibroza chistica (mucoviscidoza);Deficitul de 1 antitrypsina;Siclemia;

Gene: a, N;

Genotipuri:, : NN, Na;, : aa;

Criterii: vezi lucrarea practica;

**BOLI RECESIVE LEGATE DE XExemple:Hemofilia;Distrofia musculara Duchenne/ Becker;Daltonismul;

Gene: a, N;

Genotipuri:: XNY : XNXN, XNXa;: XaY; : XaXa;

Criterii: vezi lucrarea practica;

**HETEROZIGOTII IN BOLILE RECESIVEGenotipuri:AR: , - Na;XR: - XNXa;

Consangvinitatea creste riscul de copii bolnavi;

Casatoria a 2 heterozigoti 25% risc de copii afectati;

Identificare:Analiza arborelui;Teste biochimice;Teste de stimulare.