Upload
doankhanh
View
215
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
FACULTEIT GENEESKUNDE EN
GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2011 - 2012
Cystische letsels van de pancreas: evaluatie van diagnose en therapeutische aanpak
Brecht Pauwels
Promotor: Prof. Dr. M. De Vos Co-promotor: Dr. E. Cesmeli
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER IN DE GENEESKUNDE
“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te
stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de
beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting
uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”
Promotor: Prof. dr. M. De Vos
Co-promotor: dr. E. Cesmeli
Auteur: Brecht Pauwels
Gent, 4 mei 2012
Dankwoord
In de verwezenlijking van deze masterproef zou ik graag enkele personen willen bedanken. In de
eerste plaats zou ik dr. Ercan Cesmeli willen bedanken voor de intensieve begeleiding gedurende 2
jaar. Ik kon steeds bij hem terecht met mijn vele vragen, en kon daarbij steeds rekenen op een snel en
vriendelijk antwoord.
Ik zou ook graag Prof. dr. Martine De Vos willen bedanken, die samen met dr. Cesmeli mij de kans
heeft gegeven om onze resultaten voor te stellen op de Belgian Week of Gastroenterology, wat voor
mij een absoluut hoogtepunt was van het academiejaar.
Graag zou ik ook Prof. dr. Louke Delrue willen bedanken voor de tijd die zij heeft genomen om een
groot aantal beeldvormingen opnieuw te bekijken.
Verder wil ik graag de mensen bedanken op het labo met wie ik veel toffe momenten heb beleefd
tijdens het verzamelen van mijn data. In het bijzonder zou ik dr. Debby Laukens willen bedanken die
mij wegwijs heeft gemaakt in de wereld van de statistiek.
Graag zou ik ook mijn ouders, broers en zus willen bedanken voor de onvoorwaardelijke steun en
voor het nalezen van mijn werk. Als laatste wil ik graag mijn vriendin Mara bedanken, die mij
voortdurend aanmoedigde om goede resultaten te proberen neerzetten en die instond voor de „mental
support‟.
Hartelijk bedankt!
INHOUDSOPGAVE
Abstract .................................................................................................................................................. 1
1. Inleiding .......................................................................................................................................... 3
1.1. Algemene inleiding ............................................................................................................. 3
1.2. Pathologische classificatie van pancreatische cysten .......................................................... 3
1.2.1. Trauma- of inflammatoir gerelateerde cysten ..................................................................... 3
1.2.2. Neoplastische cysten ........................................................................................................... 3
1.2.2.1. Mucineuze cystische neoplasie (MCN ) ...................................................................... 4
1.2.2.2. Sereuze Cystische Neoplasie (SCN)............................................................................ 5
1.2.2.3. Intraductale Papillaire Mucineuze Neoplasie (IPMN) ................................................ 5
1.2.2.4. Cystische degeneratie van soliede pancreatische neoplasieën ..................................... 6
1.2.3. Congenitale cysten............................................................................................................... 7
1.2.4. Restcategorie ....................................................................................................................... 7
1.3. Kliniek van pancreatische cysten ........................................................................................ 7
1.4. Diagnose van pancreatische cysten ..................................................................................... 7
1.4.1. Patiëntgegevens en kliniek bij diagnose .............................................................................. 8
1.4.2. Beeldvorming ...................................................................................................................... 8
1.4.2.1. Algemeen ..................................................................................................................... 8
1.4.2.2. Transabdominale echografie ....................................................................................... 8
1.4.2.3. CT ................................................................................................................................ 9
1.4.2.4. MRI/MRCP ................................................................................................................. 9
1.4.2.5. ERCP ........................................................................................................................... 9
1.4.2.6. Endoscopische echografie (EUS) ................................................................................ 9
1.4.3. Niet-radiologische modaliteiten .......................................................................................... 9
1.4.3.1. Fine needle aspiration cytologie (FNA-cytologie) ...................................................... 9
1.4.3.2. Cystevocht analyse .................................................................................................... 10
1.5. Doel van de studie ............................................................................................................. 10
2. Methode ........................................................................................................................................ 11
2.1. Experimenteel .................................................................................................................... 11
2.2. Literatuur ........................................................................................................................... 12
3.1. Beschrijving van de populatie ........................................................................................... 13
3.1.1. Algemeen ........................................................................................................................... 13
3.1.2. Symptomatologie ............................................................................................................... 14
3.1.3. Benigniteit/maligniteit ....................................................................................................... 16
3.1.4. CT – MRI/MRCP .............................................................................................................. 17
3.2. Endoscopische ultrasound (EUS), fine needle aspiration (FNA) en cystevochtanalyse
(CVA) 18
4. Discussie ....................................................................................................................................... 20
4.1. Algemene beschrijving van de populatie ........................................................................... 20
4.2. Endoscopic ultrasound (EUS) ........................................................................................... 21
4.2.1. Morfologie ......................................................................................................................... 21
4.2.2. FNA-cytologie ................................................................................................................... 22
4.2.3. Cystevochtanalyse ............................................................................................................. 23
4.2.3.1. CEA ........................................................................................................................... 23
4.2.3.2. Amylase ..................................................................................................................... 24
4.2.4. Genetische merkers ........................................................................................................... 25
4.3. Radiologie ......................................................................................................................... 26
4.4. Beperkingen van het onderzoek ........................................................................................ 28
5. Conclusie ...................................................................................................................................... 30
6. Referenties .................................................................................................................................... 32
Pagina | 1
Abstract
Achtergrond Het alsmaar toenemende gebruik van cross-sectionele beeldvorming, en de
toenemende resolutie ervan, heeft geleid tot een toename in detectie van cystische letsels van de
pancreas. Maar zelfs wanneer deze op toevallige basis gevonden worden, kunnen deze toch van
premaligne of maligne aard zijn. Een correcte diagnose is daarom een noodzaak.
Het doel van deze studie was het in kaart brengen van de populatie met cystische letsels van de
pancreas, en de performantie nagaan van verschillende technieken om deze cystische letsels te
diagnosticeren.
Methode We hebben een retrospectieve analyse gedaan van alle patiënten die tussen januari 2005 en
juni 2010 een echoendoscopisch onderzoek (EUS) ondergingen door eenzelfde echo-endoscopist met
een Olympus Scoop (GF-IC140P) onder sedatie met midazolam of narcose met propofol. Voor iedere
patiënt werden volgende gegevens bepaald (indien aanwezig in het patiëntendossier) : kliniek, de
grootte en de provisionele diagnose van het cystisch letsel op beeldvorming (CT, MRI/MRCP of
EUS), de provisionele diagnose volgens cytologie „na fine needle apsiration‟ (FNA), de provisionele
diagnose volgens cystevochtanalyse na FNA en de histopathologische (APD) „gouden standaard‟
diagnose indien beschikbaar.
Resultaten In totaal ondergingen 176 patiënten (91 mannen, 85 vrouwen) een EUS-onderzoek.
Negen patiënten ondergingen een tweede onderzoek, 1 patiënt onderging een derde onderzoek. In
totaal werden 186 onderzoeken uitgevoerd. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 61 jaar. De
jongste patiënt was 26 jaar en de oudste patiënt was 86 jaar. De cysten waren gemiddeld 2,6 cm groot.
Bij mannen waren de cysten significant groter dan bij vrouwen. (2,93 cm vs. 2,37 cm) In 48 van de
176 patiënten werd achteraf een “gouden standaard” diagnose bekomen door endoscopische drainage,
door klinische evolutie en voornamelijk door een APD na chirurgie. Bij 38 van deze 48 patiënten werd
een FNA uitgevoerd, in 13 (34%) gevallen van de 38 was deze niet-contributief. Bij 17 patiënten
werden tumormerkers in het cystevocht bepaald. De accuraatheid om niet-benigne cystische letsels te
diagnosticeren op basis van de morfologie was 72,9% (sensitiviteit 64,3% en specificiteit 85%), op
basis van FNA-cytologie was de accuraatheid 92% (sensitiviteit 94,4% en specificiteit 85,7%), en op
basis van merkers in het cystevocht was de accuraatheid 82,4% (sensitiviteit 66,7% en specificiteit
100%). De accuraatheid om pseudocysten te diagnosticeren was op basis van morfologie 86,7%, op
basis van FNA-cytologie 84% en op basis van analyse van het cystevocht 84,6%. De accuraatheid om
adenocarcinomata te diagnosticeren op basis van morfologie was 85,4% (sensitiviteit 57,1%),en op
basis van FNA-cytologie 81,8%. Onvoldoende gegevens waren beschikbaar om een uitspraak te doen
Pagina | 2
over de diagnostische accuraatheid van cystevochtanalyse. De CEA-waarde van het cystevocht lag
significant hoger in adenocarcinomata in vergelijking met andere letsels.
In totaal werden van 110 patiënten gegevens teruggevonden van andere beeldvorming (CT, MRI,
MRCP). Wegens de te beperkte gegevens kon geen uitspraak gedaan worden over
accuraatheidscijfers. De grootte van de cyste gemeten bij beeldvorming kwam steeds goed overeen
met de grootte gemeten op EUS. De Pearsoncorrelatiecoëfficiënt was respectievelijk 0,860, 0,831 en
0,833.
Conclusie De diagnostische accuraatheid om een onderscheid te maken tussen benigne en niet-
benigne cystische letsels van de pancreas, op basis van morfologie van het EUS-onderzoek is tè laag
om enkel hierop te betrouwen. Enkel pseudocysten kunnen vrij accuraat gediagnosticeerd worden.
FNA-cytologie en cystevochtanalyse zijn noodzakelijk. Zij hebben echter af te rekenen met praktische
nadelen: voornamelijk een te klein aspiratievolume en een te kleine epitheelopbrengst spelen parten.
Naar de toekomst toe wordt er echter veel verwacht van genetische merkers. Andere radiologische
modaliteiten kunnen complementair zijn, maar zijn op zichzelf onvoldoende voor een accurate
diagnose. Zij kunnen echter wel voldoende zijn voor follow-up. Van een groot aandeel patiënten is
geen follow-up gekend. Een standaard follow-up protocol zou hier een uitweg kunnen bieden.
Pagina | 3
1. Inleiding
1.1. Algemene inleiding
De alsmaar toenemende resolutie van de huidige beeldvorming heeft geleid tot een toename van
toevallige vondsten in verschillende organen zoals bijvoorbeeld de pancreas. (1-5) Pancreatische
cysten omvatten een groot spectrum van cystische letsels, gaande van zuiver benigne over premaligne
tot maligne cysten. Waar vroeger deze letsels ofwel niet gevonden werden, ofwel geclassificeerd
werden als pseudocyste, zijn er heden een groot aantal verschillende letsels beschreven met een
verschillende oorzaak, met een zeer uiteenlopende potentiële graad van maligniteit en een
verschillende behandeling. In een derde van de gevallen betreft het asymptomatische cystische letsels
die vaak gevonden worden tijdens een work-out voor andere klachten. De werkelijke prevalentie is
echter niet gekend: MR-studies schatten die op 13%, CT-studies op 2,6%. Het verschil wordt
verklaard door de superioriteit van MR in de weergave van zachte weefsels en vochthoudende
structuren. (6-9)
1.2. Pathologische classificatie van pancreatische cysten
Cysten in de pancreas kunnen worden onderverdeeld in 4 grote groepen: trauma- of inflammatie-
gerelateerde cysten, neoplastische cysten, congenitale cysten en een aantal cysten die in geen van
vorige categorieën thuishoren. Men vermoedt dat de relatieve frequentie van voorkomen
respectievelijk 30%, 60%, minder dan 1% en minder dan 5% is. (5)
1.2.1. Trauma- of inflammatoir gerelateerde cysten
„Pseudocysten‟ zijn de meest frequent aangetroffen cystische letsels. Zij zijn het resultaat van
inflammatie en necrose ten gevolge van alcoholische, biliaire of traumatische acute pancreatitis bij
voornamelijk oudere mannen, en ten gevolge van biliaire aandoeningen en traumata bij jongere
personen, even prevalent bij mannen als bij vrouwen. Deze cysten onstaan wanneer peripancreatische
vetnecrose wordt geresorbeerd of wanneer pancreatische enzymen worden vrijgelaten in een
anatomisch afgesloten holte. Het ontbreken van een epitheliale wand onderscheidt dit type cyste van
„echte‟ cystische letsels. Verder vindt men nog de „paraduodenale wand cysten‟, die ontstaan door
chronische pancreatitis bij 40 tot 50-jarige mannen met een voorgeschiedenis van alcohol en roken.
Tenslotte zijn er nog de „infectie gerelateerde cysten‟ die zeer zeldzaam zijn en voorkomen bij
tuberculose. (5)
1.2.2. Neoplastische cysten
Neoplastische cysten, goed voor 60 procent van het totaal aantal cystische letsels van de pancreas,
kunnen worden onderverdeeld naargelang het celtype waarmee ze worden afgelijnd. Meer dan de helft
Pagina | 4
van de cystische letsels in de pancreas wordt afgelijnd door ductaal epitheel. Endocriene, acinaire,
endotheliale, mesenchymale of niet definieerbare aflijning is relatief zeldzaam. (5, 10)
Cysten met een epitheel van ductale oorsprong kunnen verder worden onderveeld: 60% procent
bestaat uit mucineuze cellen, 40% procent bestaat uit sereuze cellen.
1.2.2.1.Mucineuze cystische neoplasie (MCN )
MCN‟s worden bijna enkel bij vrouwen teruggevonden (> 95 % ) met een gemiddelde leeftijd van
diagnose van 53 jaar. 95% van de neoplasieën bevindt zich in het corpus of de staart van de pancreas.
(3, 5, 10, 11)
MCN‟s worden opgebouwd uit individuele cysten, waarbij typisch iedere cyste meer dan 2 cm meet.
De gemiddelde totale grootte van het letsel is tussen 8 en 10 cm. Dit letsel is goed afgelijnd door een
dik pseudokapsel met een gladde buitenzijde, maar soms kunnen focale calcificaties aanwezig zijn aan
de periferie, die pathognomonisch zijn. In het weefsel rondom het letsel ontbreekt, net zoals bij een
„sereuze cystische neoplasie‟ (SCN), een inflammatoire reactie. Deze inflammatie wordt wel
teruggevonden wanneer maligne degeneratie of invasie plaatsvindt, want in tegenstelling tot SCN‟s,
hebben MCN‟s het potentieel om te degenereren. De kans hierop neemt toe met de grootte en
complexiteit van het letsel. (5, 10) De kans dat een letsel reeds maligne ontaard is op moment van
diagnose neemt toe met de grootte van het letsel, geassocieerde massa‟s, murale nodulen,
asymmetrisch verdikte wand, perifere calcificatie en leeftijd. (5, 10)
Er bestaat een WHO-classificatie waarbij MCN‟s worden ingedeeld volgens graad van proliferatie:
cystadenoom, borderline en cystadenocarcinoma (in situ of invasief). Deze verschillende graden
kunnen echter tegelijk worden teruggevonden in een letsel. Daarom zijn verschillende histologische
preparaten noodzakelijk voor een accurate evaluatie. Het is belangrijk een onderscheid te maken
tussen een in situ en een invasief carcinoma omdat na resectie geen postoperatieve controle nodig is
bij een in situ carcinoom. De kans op herval of metastasen is echter zeer groot indien het een invasief
carcinoom betreft. (5, 10)
Om de diagnose van een MCN te stellen is de aanwezigheid van ovarieel stroma noodzakelijk. Dit
verklaart ook waarom MCN‟s bijna uitsluitend bij vrouwen voorkomen. Met aanwezigheid van
ovarieel stroma kan men ook een MCN onderscheiden van een „intraductale papillaire mucineuze
neoplasie‟ (IPMN). Een MCN kan zich namelijk voordoen als een IPMN en omgekeerd. Het
onderscheid is echter belangrijk voor zowel behandeling als follow-up. (10)
De kennis van de genetische basis van MCN‟s is nog vrij beperkt. Verschillende studies beschrijven
K-ras2 mutatie en p53 overexpressie. Hoe hoger de expressie van de betrokken genen, hoe hoger de
graad van dysplasie. (12)
Pagina | 5
1.2.2.2.Sereuze Cystische Neoplasie (SCN)
SCN‟s zijn de meest prevalente cystische neoplasieën van de pancreas. Zij worden in 75% van de
gevallen teruggevonden bij vrouwen met een gemiddelde leeftijd van diagnose van 61 jaar. Bij
mannen is de gemiddelde leeftijd van diagnose echter 68 jaar. Wat betreft voorkeurslocatie is er enige
tegenspraak in de literatuur. Volgens sommigen is er een voorkeur voor het lichaam en de staart van
de pancreas, volgens anderen is er een voorkeur voor de pancreaskop. Andere artikels suggereren een
gelijke verdeling over de pancreas. (3, 5, 11, 13)
SCN‟s werden vroeger „microcystische‟ adenomen genoemd wegens de cluster van smalle cysten (<2
cm diameter) waaruit ze bestaan. Dit doet denken aan de structuur van een honinggraat. Iedere cyste
is gevuld met een mucineloze waterige vloeistof. De grootte van het letsel kan variëren van enkele
centimeters tot 25 centimeter, met een gemiddelde grootte van 5 cm. (3, 5, 13) De dunwandige,
glycogeenrijke sereuze cellen zijn gerangschikt rond een centraal stervormig litteken, dat eventueel
calcificaties kan bevatten. In tegenstelling tot MCN‟s en IPMN‟s, ontbreken bij SCN‟s
karakteristieken van atypie of dysplasie. Maligne ontaarding is dan ook zeer zeldzaam waardoor men
deze letsels als benigne mag beschouwen. (13)
Een meer zeldzame vorm van sereus cystadenoom is het „oligocystisch‟ of „macrocystisch‟ adenoom.
Dit letsel bestaat uit een histologisch identiek voorkomen als de microcystische vorm, maar bestaat uit
minder cellen met een grotere diameter (>2 cm). (13) Het is soms moeilijk om deze te onderscheiden
van een MCN of een pseudocyste. Verschillende weefselpuncties kunnen dan noodzakelijk zijn. (5)
Er bestaat een verband tussen patiënten met het Von Hippel Lindau-syndroom (VHL) en pancreatische
letsels. Bij 50% tot 80% van deze patiënten worden er cysten aangetroffen die moeilijk te
onderscheiden zijn van sereuze cysten. Deze VHL-cysten zijn echter meer diffuus verspreid over de
volledige pancreas en niet zo goed afgelijnd als een SCN. (5) Bij 40% van de patiënten met een SCN,
maar zonder VHL-syndroom wordt er ook een alteratie in het VHL-gen op chromosoom 3p25
gevonden.
1.2.2.3.Intraductale Papillaire Mucineuze Neoplasie (IPMN)
IPMN‟s werden vroeger als een zeldzaamheid beschouwd, maar recente vooruitgang in beeldvorming
heeft tot een toename van detectie geleid. Zij worden iets meer teruggevonden bij mannen, met een
gemiddelde leeftijd van diagnose van 68 jaar. (5, 14)
Een IPMN ontstaat door een intraductale proliferatie van neoplastische mucineuze cellen waardoor
micro- en macropapillen worden gevormd. Dit leidt tot een cystische dilatatie van de pancreatische
ductus. De gedilateerde ductus zal in sommige gevallen globules van mucus bevatten waardoor
detecteerbare massa‟s ontstaan. (14)
Pagina | 6
Er bestaan drie verschillende types van IPMN‟s, afhankelijk van de ductus waarmee ze verbinding
maken. Het eerste type is de „main-duct IPMN‟, omdat bij dit type de centrale hoofdductus van de
pancreas betrokken is. De dilatatie van deze hoofdductus kan zowel segmentair als gegeneraliseerd
zijn. Bij deze laatste is dit vaak het gevolg van zowel de mucusprop als het intraductale tumorweefsel
die als een mechanische stop werken op de hoofdductus. Bij 30% van de patiënten met dit type letsel
kan men bij endoscopie mucus uit de papil van Vater zien komen. (14) Het omringende
pancreasparenchym wordt gekenmerkt door littekenvorming en atrofie door de chronische obstructie
van de hoofdductus van de pancreas. (5)
Het tweede type IPMN is de „branch-duct IPMN‟. Er is een cystische dilatatie van een zijtak van de
hoofdductus van de pancreas, vaak ter hoogte van het hoofd of de processus uncinatus. De patiënten
zijn ook vaak jonger. Bij 30% van de patiënten zijn de letsels multifocaal. Na resectie van een letsel
ziet men bij 25% van de patiënten ook histologische veranderingen in de hoofdductus. Het omringend
pancreasparenchym heeft een normaal uitzicht. De branch-duct IPMN kent een trager verloop dan de
main-duct IPMN. (14)
Een derde en laatste type is de „mixed type IPMN‟, waarbij zowel de hoofdductus als de zijtakken een
cystische dilatatie kennen. Door de vele variatiemogelijkheden moet men steeds opnieuw de
probabiliteit van onderliggende maligniteit nagaan en moet men de noodzaak tot resectie en de
uitgebreidheid van die resectie evalueren.
Net zoals bij MCN‟s bestaat ook bij IPMN een histologische WHO-classificatie, gaande van benigne
(adenoma zonder dysplasie) over borderline (adenoma met milde tot matige dysplasie) tot carcinoma
(in situ of invasief). Ook hier kunnen verschillende stadia in eenzelfde pancreas voorkomen. (14)
Het epitheel van een IPMN kan van een verschillende histomorfologisch type zijn: maag-, darm-,
pancreaticobiliair-, oncocystisch- en null-type. Ieder type heeft een andere prognose. Er is nog veel
onderzoek nodig naar de genetische en epigenetische factoren die leiden tot een invasief carcinoma. K-
ras puntmutaties worden teruggevonden in 50 tot 80 procent van de letsels. Ook hier zal de graad van
dysplasie toenemen met de graad van expressie. (12) Andere – minder frequente – mutaties leiden tot
wijzigingen in de werking van het p16- en p53-eiwit, en upregulatie van mesotheline, claudine,
telomerase, matrix metalloproteinase-7, VEGF en proliferating-cell nuclear antigen. (14)
1.2.2.4.Cystische degeneratie van soliede pancreatische neoplasieën
Cystische degeneratie van soliede pancreatische tumoren kan ontstaan op verschillende manieren.
Enerzijds ontstaat door een centrale necrose een cyste die op beeldvorming verkeerd kan
geïnterpreteerd worden als een pseudocyste. Anderzijds kan door tumorale invasie obstructie van de
pancreatische ductus ontstaan die zal leiden tot cystische dilatatie van die ductus of tot ontstaan van
Pagina | 7
„retention‟ cysten. De aanwezigheid van een tumor kan eveneens leiden tot episoden van pancreatitis
met pseudocystenvorming als gevolg. Er bestaat ook een variant van de ductale adenocarcinomata die
het uitzicht heeft van een MCN of IPMN. In 1 tot 8 procent van de ductale adenocarcinomata worden
cystische opklaringen gezien. Andere tumoren die zich kunnen presenteren met cystische necrose of
hemorragische degeneratie zijn o.a. adenosquameus cel carcinoma, niet-gedifferentieerd carcinoma en
ovariële en renale metastasen. (5, 15)
1.2.3. Congenitale cysten
Congenitale cysten van de pancreas komen weinig frequent voor (<1%). Hiertoe behoren de duplicatie
cysten, duodenale diverticula en cysten bij polycystische nierziekte en mucoviscidose. (5)
1.2.4. Restcategorie
Enkele types van cysten kunnen in geen enkel van voorgaande categorieën ingedeeld worden. Dit zijn
de lymfoepitheliale cysten, de squamoiede cysten, het cystisch hamartoma, de endometriose cysten en
de secundaire tumoren. (5)
1.3. Kliniek van pancreatische cysten
Cystische letsels van de pancreas kunnen zowel symptomatisch als asymptomatisch zijn. Bij een
studie uitgevoerd bij 212 patiënten waren 78 patiënten (36,7 %) asymptomatisch. (1) Andere literatuur
schat de asymptomatische cysten op 40% tot 75%. (11) Asymptomatische cysten komen even frequent
voor bij mannen als bij vrouwen, maar zijn minder groot en de patiënten zijn gemiddeld tien jaar ouder
dan bij symptomatische cysten. De symptomen van symptomatische cysten zijn de volgende,
respectievelijk van meest frequent naar minst frequent: abdominale pijn, gewichtsverlies, tekenen van
pancreatitis, rugpijn, icterus en postprandiale volheid. (1)
Een SCN is in de helft van de gevallen asymptomatisch. Symptomen zullen worden gezien in grotere
SCN‟s (>4 cm diameter) en worden voornamelijk veroorzaakt door het massa-effect eerder dan door
systemische effecten. (13) MCN‟s zullen vaker symptomen vertonen dan SCN‟s ten gevolge van hun
grotere afmetingen. Meest frequent is dit abdominale pijn. (8, 10) Men moet op zijn hoede zijn voor
gewichtsverlies en rugpijn, die beiden een teken van onderliggende maligniteit kunnen zijn. „Branch-
duct IPMN‟s‟ komen vaak asymptomatisch voor, zeker wanneer de diameter van het letsel <3cm is.
Maligne IPMN‟s vertonen dezelfde symptomen als een adenocarcinoma van de pancreas (o.a. pijnloze
icterus, gewichtsverlies en de novo diabetes). (13)
1.4. Diagnose van pancreatische cysten
De eerste stap is een onderscheid maken tussen benigne letsels, zoals pseudocysten en SCN‟s, en
premaligne/maligne letsels zoals MCN‟s en IPMN‟s. De diagnose wordt gesteld door gebruik te
Pagina | 8
maken van een combinatie van patiëntgegevens (leeftijd, geslacht) en kliniek, radiologische en echo-
endoscopische beeldvorming, en analyse van cytologie en cystevocht na fine needle aspiration (FNA).
(8, 11) Geen van deze diagnostische onderzoeken is echter uniform effectief om een diagnose te
stellen. (16)
1.4.1. Patiëntgegevens en kliniek bij diagnose
Leeftijd en geslacht zijn, zoals eerder beschreven, zeer belangrijke diagnostische gegevens.
Pseudocysten komen iets meer voor bij mannen van oudere leeftijd, maar kennen een gelijke verdeling
bij een jongere populatie. MCN‟s komen zo goed als alleen voor bij vrouwen, meestal van middelbare
leeftijd (gemiddeld 53 jaar). SCN‟s komen in driekwart van de gevallen bij vrouwen voor van
gemiddeld 61 jaar. IPMN‟s komen meer voor bij mannen van gemiddeld 68 jaar. (5, 11, 13)
Geassocieerde aandoeningen zoals von Hippel-Lindau syndroom, mucoviscidose en polycystische
nierziekte moeten in beschouwing genomen worden bij diffuse cystische letsels van de pancreas. (17)
Een episode van pancreatitis in de voorgeschiedenis of op moment van diagnose kan zowel een
pseudocyste als een IPMN suggereren. De pancreatitis bij een pseudocyste kan verschillende oorzaken
hebben, bij een IPMN is de pancreatitis het gevolg van obstructie van de pancreatico-biliaire ductus
door een mucusplug of door de toenemende grootte van het letsel. (8, 17)
1.4.2. Beeldvorming
1.4.2.1.Algemeen
Er worden voornamelijk 4 types van beeldvorming gebruikt om cystische letsels van de pancreas te
visualiseren: transabdominale echografie, CT en MRI/MRCP, en endoscopische echografie (EUS).
(11)
Met behulp van de beeldvorming kunnen locatie, grootte en morfologische karakteristieken van de
cyste bepaald worden. Een eerste stap is de differentiatie tussen pseudocysten en andere cystische
(neoplastische) letsels. Uniloculaire, dunwandige cysten zonder septa of soliede componenten zijn
karakteristiek voor pseudocysten. Een tweede stap is de differentiatie tussen benigne en
premaligne/maligne letsels. Verdikte of verkalkte wand, septa, verkalkte papillaire uitstulpingen, een
cystegrootte meer dan 2 cm, pancreatische ductusdilatatie en de aanwezigheid van murale nodulen zijn
karakteristieken die maligniteit moeten laten vermoeden. (3, 11, 18)
1.4.2.2.Transabdominale echografie
Transabdominale echografie heeft als voordeel dat het goedkoop en snel is, maar als nadeel dat het
„operator-dependent‟ is en het moeilijk is de volledige pancreas te visualiseren. Bovendien kunnen
maaggassen de visualisatie van een cystisch proces bemoeilijken. (11)
Pagina | 9
1.4.2.3.CT
CT met en zonder joodcontrast is de volgende stap van beeldvorming wanneer een cystisch letsel
wordt gezien op transabdominale echografie. CT-scanning heeft een uitstekende spatiale resolutie,
waardoor het de gouden standaard is voor de diagnose van pseudocysten. (19) Een nadeel is de
morfologische overlap die gezien wordt tussen verschillende types van cysten. (8)
1.4.2.4.MRI/MRCP
MRI en MRCP hebben een uitstekende contrast resolutie, waardoor zij nuttig zijn in weergave van
septae, intracystische nodulen en vochtgevulde structuren zoals microcysten of de hoofdductus van de
pancreas. Zij zijn dus nuttig in de diagnose van SCN, MCN en IPMT. (19) MRI is nuttig in
differentiatie tussen neoplastische en niet-neoplastische cysten door de hyperintense karakteristieken
die gevonden worden bij neoplastische cysten. (8) Debris in de cysteholte is zeer specifiek voor
pseudocysten.
1.4.2.5.ERCP
ERCP is – terecht – geen vaak gebruikt onderzoek in de diagnose van cystische neoplasieën. Het blijft
echter wel het meest sensitieve onderzoek om verbinding tussen cyste en pancreatische ductus na te
gaan. Mucusproppen kunnen echter de ductus obstrueren waardoor het onmogelijk is om met de
contraststof de ductus en de cyste die er eventueel mee in verbinding staat te visualiseren. (11)
1.4.2.6.Endoscopische echografie (EUS)
Met EUS is men in staat meer gedetailleerde morfologische karakteristieken van de cystische letsels
weer te geven. (2) Het hoeft dan ook niet te verwonderen dat EUS hogere sensitiviteits- en
accuraatheidspercentages behaalt dan transabdominale echografie of CT-scanning in de diagnose van
verschillende cysten. (3) EUS is zeer sensitief in detectie van murale nodulen en vrij accuraat in
differentiatie tussen benigne en niet benigne letsels. EUS maakt het mogelijk om met behulp van FNA
de cyste aan te prikken en cystevocht op te zuigen. Het risico op „seeding‟ vermindert hierdoor in
vergelijking met percutaan aanprikken. Nadelen zijn de grote variabiliteit tussen verschillende
waarnemers, het invasief karakter en de beperkte beschikbaarheid. (8)
1.4.3. Niet-radiologische modaliteiten
1.4.3.1.Fine needle aspiration cytologie (FNA-cytologie)
Recente studies suggereren dat EUS alleen onvoldoende is om maligniteit te voorspellen. (18) FNA-
cytologie via EUS heeft een diagnostisch voordeel in vergelijking met andere FNA-methodes zoals
CT of transabdominale echografie. (20) De anatoom patholoog kan bepalen over welk type epitheel
het gaat door de cellulaire morfologie en schikking, en de nucleaire kenmerken na te gaan. (20)
Mucineuze letsels bestaan uit mucine-producerend epitheel, columnair tot cuboidaal epitheel in
Pagina | 10
MCN‟s en papillair gerangschikt in IPMN‟s. Sereuze letsels bestaan uit clusters of sheets van
cuboidaal epitheel. (21) Problemen die vaak optreden zijn de hoge frequentie van niet-contributieve
stalen door afwezigheid van cellen of te laag aspiraatvolume, en de moeilijke differentiatie tussen het
pathologische mucineus epitheel van het cystisch letsel en het gastro-intestinale mucineus epitheel ten
gevolge van de transgastrische of transduodenale benadering. (20) Een mucicarmine kleuring kan dit
onderscheid echter wel maken. (21) Een „rapid on-site evaluation‟ leidt, door onmiddellijke bepaling
van kwaliteit van het staal, tot betere diagnostiek. (20)
1.4.3.2.Cystevocht analyse
Het cystevocht geaspireerd tijdens de FNA stelt ons in staat om, indien voldoende aspiraat beschikbaar
is, concentraties van tumormerkers zoals CEA, CA 19-9, CA 15-3, CA 72-4 en van enzymen zoals
amylase en lipase te bepalen. Men kan eveneens een DNA-analyse uitvoeren om K-ras-mutaties of
allelische veranderingen na te gaan. De viscositeit van het aspiraat kan eveneens behulpzaam zijn in
diagnose. Een gestegen viscositeit wijst in de richting van premaligne of maligne letsels. De
aanwezigheid van extracellulair mucine wijst in de richting van een mucineus letsel. (18)
1.5. Doel van de studie
Het doel van deze studie was het nagaan van de performantie van de verschillende diagnostische
technieken, met bijzondere aandacht voor EUS, om cystische pancreasletsels te diagnosticeren. Maar
eveneens wilden we de samenstelling van de populatie met cystische letsels kennen, evenals de
karakteristieken van die letsels. Belgische gegevens hieromtrent zijn eerder schaars, dus dit zou een
eerste stap kunnen zijn naar een Belgische database met cystische letsels van de pancreas. Over de
behandeling wordt weinig of niet gesproken, dit valt dan ook buiten het domein van deze studie.
Pagina | 11
2. Methode
2.1. Experimenteel
We hebben een retrospectieve analyse gedaan van alle patiënten die een EUS ondergingen waarop een
cystisch letsel van de pancreas te zien was, in het UZ Gent, tussen Januari 2005 en Juni 2010. De
onderzoeken werden uitgevoerd door dezelfde echo-endoscopist met een Olympus scoop (GF-IC140P)
onder sedatie met midazolam of narcose met propofol. Voor iedere patiënt werden volgende gegevens
bepaald (indien aanwezig in het patiëntendossier) : kliniek, de grootte en de provisionele diagnose van
het cystisch letsel op beeldvorming (CT, MRI/MRCP of EUS), de provisionele diagnose volgens
cytologie na FNA en de provisionele diagnose volgens cystevochtanalyse na FNA. De provisionele
diagnoses werden eveneens ingedeeld volgens benigne (pseudocyste, SCN) en niet-benigne letsels
(MCN, IPMT, cysteuze degeneratie van een vaste tumor, neuro-endocriene tumor,
cystadenocarcinoma). Dit alles werd vergeleken met een definitieve “gouden standaard”
histopathologische diagnose, indien die reeds gesteld was op moment van gegevensverzameling. Deze
definitieve diagnose werd verkregen door een APD na chirurgie of endoscopische drainage, of door
klinische evolutie in enkele gevallen. Op basis van de vergelijking tussen de histopathologische
diagnose en de verschillende hierboven vermelde provisionele diagnoses waren we in staat om
sensitiviteits-, specificiteits- en accuraatheidcijfers te berekenen.
De CT- en MRI/MRCP-dataverzameling was op moment van schrijven nog niet voltooid, waardoor
nog geen resultaten beschikbaar waren om de performantie van de beeldvorming in ons centrum te
vergelijken met de performantie in andere centra, en met de performantie van het volledige EUS-
onderzoek (FNA-cytologie en cystevochtanalyse).
Voor iedere patiënt werd het geslacht nagegaan, en de leeftijd op moment van het EUS-onderzoek. Er
werd nagegaan of de cyste al dan niet met symptomen zoals pijn, icterus of vermagering gepaard ging,
en of er een verband kon worden aangetoond. Tijdens het EUS-onderzoek werden de grootte en de
locatie van de cyste nagegaan, net zoals de aan-of afwezigheid van ductusdilatatie (zowel choledochus
als Wirsung) en of er al dan niet verbinding tussen de cyste en de ductus bestond. Uit de laboverslagen
werden de lever- en pancreasparameters op moment van onderzoek bepaald.
Om een provisionele diagnose te stellen op basis van cystevochtanalyse werd voor CEA de in de
literatuur meest geciteerde cut-off waarde van 192 ng/ml genomen om een onderscheid te maken
tussen benigne en niet-benigne letsels. Een waarde boven de 192 ng/ml werd beschouwd als indicatief
voor een niet-benigne letsel. Een cystevocht amylase waarde groter dan 5000 U/L met een lage CEA
waarde werd beschouwd als diagnostisch voor een pseudocyste.
Pagina | 12
Alle gegevens werden verwerkt in het statistisch programma SPSS 19. De sensitiviteit, specificiteit en
accuraatheid werden berekend aan de hand van 2x2-tabellen. Chi-kwadraat testen werden gebruikt om
significante verschillen van verschillende parameters (bijvoorbeeld grootte en locatie van het letsel)
aan te tonen tussen verschillende populaties, bijvoorbeeld mannen vs. vrouwen, toevallig vastgestelde
vs. symptomatische cysten. Daarvoor werden de gegevens gedichotomiseerd. Mann-Whitney-U testen
werden gebruikt om continue variabelen (bijvoorbeeld tumormerkerwaarden) met elkaar te
vergelijken.
2.2. Literatuur
Een zoekopdracht in de MEDLINE database via Pubmed werd uitgevoerd, gebruik makend van een
combinatie van volgende zoektermen: cystic neoplasm pancreas, incidental pancreatic cyst, EUS,
prevalence, CT, MRI, classification, mucinous, cyst fluid analysis, amylase, CEA. De artikels die
daarbij verschenen werden nagegaan op relevantie, en indien relevant werden de gerelateerde artikels
en referenties nagegaan. Eveneens werd gebruik gemaakt van literatuur aangereikt door mijn co-
promotor.
Pagina | 13
3. Resultaten
3.1. Beschrijving van de populatie
3.1.1. Algemeen
In totaal ondergingen 176 patiënten (91 mannen, 85 vrouwen) een EUS-onderzoek. Acht patiënten
ondergingen een tweede onderzoek, 1 patiënt onderging een een derde onderzoek. In totaal werden
186 onderzoeken uitgevoerd. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 61 jaar. Vrouwen waren
gemiddeld 2 jaar ouder, maar dit werd niet als significant gevonden. De jongste patiënt was 26 jaar en
de oudste patiënt was 86 jaar. Bij 62 patiënten werden gegevens teruggevonden van follow-up,
gemiddeld 442 dagen na het EUS-onderzoek.
Tabel 1: Karakteristieken van de 176 patiënten die een EUS ondergingen
Karakteristieken Alle patiënten Mannen Vrouwen
Aantal patiënten 176 91 85
Gemiddelde leeftijd van diagnose, j 61 60 62
Range, j 26 - 86 28 – 86 26 – 85
Symptomatische cysten,% 72,6 79,7 65,2
Gemiddelde cystegrootte, cm 2,65 2,93 2,37
Cyste locatie,%
Caput 46,8 51,9 41,6
Corpus 43,4 38,5 48,5
Staart 9,8 9,6 9,9
Aantal patiënten met definitieve APD 48 23 25
Sereuze Cystische Neoplasie 3 0 3
IPMN 7 1 6
Mucineuze Cystische Neoplasie 1 0 1
Pseudocyste 17 15 2
Adenocarcinoom 14 5 9
Neuro Endocriene Tumor 3 2 1
Soliede Pseudo papillaire Neoplasie 1 0 1
Geen Cyste 2 0 2
Aantal patiënten met follow up, indien
geen definitieve APD beschikbaar 62 32 30
Gemiddelde duur, dagen 442 460 424
Aantal patiënten zonder follow up 66 36 30
Sereuze Cystische Neoplasie 19 7 12
IPMN 20 12 8
Pagina | 14
In 48 van de 176 patiënten werd achteraf een “gouden standaard” diagnose bekomen door
endoscopische drainage, door klinische evolutie en voornamelijk door een APD na chirurgie. De
benigne letsels bestonden uit: 3 sereuze cystische neoplasieën, 17 pseudocysten en 2 letsels die toch
niet cystisch bleken te zijn. De niet-benigne letsels bestonden uit: 1 mucineuze cystische neoplasie, 7
IPMN‟s, 14 cystadenocarcinomata, 3 neuro endocriene tumoren (NET) en 1 soliede pseudo papillaire
neoplasie (SPPN). Deze 48 patiënten werden gebruikt om de sensitiviteit, specificiteit en accuraatheid
van CT, MRI/MRCP en EUS te bepalen.
Bij 66 patiënten werden geen gegevens van follow-up gevonden. Hun provisionele diagnose op basis
van EUS wordt eveneens weergegeven in tabel 1. Deze patiënten worden ofwel opgevolgd in andere
centra, ofwel zijn zij overleden, ofwel is er helemaal geen follow-up.
3.1.2. Symptomatologie
Symptomen kwamen – randsignificant – meer voor bij mannelijke patiënten dan bij vrouwelijke
patiënten. In 79,7% (55/69 patiënten) presenteerden mannelijke patiënten zich met symptomen waar
slechts in 65,2% (43/66 patiënten) van de vrouwelijke patiënten symptomen aanwezig waren op
moment van diagnose. (p = 0.058) In 72,6% (98/135) van de gevallen waren symptomen aanwezig op
moment van onderzoek. Bij 41 patiënten ontbreken gegevens van symptomatologie.
Mucineuze Cystische Neoplasie 5 3 2
Pseudocyste 20 15 5
Cystadenocarcinoom 1
1 0
Neuro Endocriene Tumor 1 0 1
Figuur 1: Symptomatische
cysten en pseudocysten bij
mannelijke en vrouwelijke
patiënten
Pagina | 15
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Pseudocyst No pseudocyst
Perc
enta
ge
Incidental
Symptomatic
Pseudocysten werden significant (p<0,001) vaker gediagnosticeerd bij mannen dan bij vrouwen,
respectievelijk 54,9% (50/91) en 22,4% (19/85). Deze pseudocysten gingen ook significant (p<0,001)
vaker gepaard met symptomen in vergelijking met andere types van cysten. (figuur 1) 91.1% van de
pseudocysten ging gepaard met symptomen, slechts 59.5% van alle andere types van cysten ging
gepaard met symptomen. (figuur 2)
De cysten waren gemiddeld 2,6 cm groot met een maximum van 12 cm. Er bestond een significant
verschil (MW – U test: p<0,05) tussen mannen en vrouwen: de gemiddelde cystegrootte bij mannen
was 2,93 cm, bij vrouwen was dit maar 2,37 cm. De cysten werden vooral teruggevonden in het caput
en het corpus van de pancreas, respectievelijk 46,8% en 43,4%. Slechts in 9,8% van de gevallen
bevond de cyste zich in de staart.
Cystegrootte blijkt een belangrijke rol te spelen in het al dan niet aanwezig zijn van symptomen
(figuur 3). Cysten kleiner dan 1 cm blijken in 57.1% van de gevallen toevallige vondsten te zijn.
Cysten groter dan 1 cm zijn slechts in 21.9% toevallige vondsten (p<0.001).
Figuur 2: Pseudocysten en symptomatologie
Pagina | 16
Cysten groter dan 3 cm zijn in 85.7% van de gevallen symptomatisch. Er werd geen verband gevonden
tussen de locatie van de cysten en het al of niet aanwezig zijn van symptomen. De locatie blijkt echter
wel een – beperkte – invloed te hebben op de aanwezigheid van icterus: icterus wordt meer gezien bij
cysten in het caput van de pancreas.
3.1.3. Benigniteit/maligniteit
Er werd ook een significant (p<0.001) verschil gevonden in leeftijd tussen benigne en niet benigne
cysten (figuur 4): benigne cysten werden meer teruggevonden bij jongere patiënten met een
gemiddelde leeftijd van 49,1 jaar, een minimumleeftijd van 28 jaar en een maximumleeftijd van 71
jaar. Niet benigne cysten werden meer teruggevonden bij oudere patiënten met een gemiddelde leeftijd
van 62,7 jaar, met een minimumleeftijd van 26 jaar en een maximumleeftijd van 85 jaar. Een patiënt
onder de 60 jaar heeft 4,5 maal meer kans op een benigne letsel op basis van EUS-gegevens dan een
patiënt boven de 60 jaar.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Cyst size < 1cm Cyst size > 1cm
Perc
enta
ge
Incidental
Not incidental
Figuur 3: Invloed van grootte op symptomatologie
Pagina | 17
3.1.4. CT – MRI/MRCP
Achtenzeventig patiënten ondergingen een CT onderzoek. Zevenendertig patiënten ondergingen een
MR onderzoek, 32 patiënten ondergingen een MRCP onderzoek. In totaal ondergingen honderd-en-
tien patiënten 1 van de 3 onderzoeken. Wegens het ontbreken van specifieke diagnoses in een groot
aandeel van de radiologieverslagen was het niet mogelijk een uitspraak te doen over de sensitiviteit,
specificiteit en accuraatheid. De grootte van de cyste gemeten op 1 van de 3 onderzoeken kwam echter
zeer goed overeen met de grootte gemeten op EUS. (figuur 5) De Pearsoncorrelatiecoëfficiënt voor
CT, MR en MRCP was respectievelijk: 0,860, 0,831 en 0,833.
Figuur 4: Benigniteit en leeftijd
Pagina | 18
3.2. Endoscopische ultrasound (EUS), fine needle aspiration (FNA) en
cystevochtanalyse (CVA)
In 117 (63%) van de 186 onderzoeken werd besloten om een FNA uit te voeren. In 106 (90%)
gevallen was de FNA succesvol of kon met andere woorden vocht uit de cyste geaspireerd worden.
Maar slechts in 48 (41%) gevallen was de FNA cytologie bijdragend tot een provisionele diagnose. In
45 (42,5%) gevallen was er voldoende cystevocht geaspireerd om een analyse op uit te voeren. In de
andere gevallen was er onvoldoende cystevocht of werd er geen aanvraag tot analyse ingestuurd.
Van de 48 patiënten met een histopathologische diagnose werd bij 38 patiënten een FNA uitgevoerd
tijdens het onderzoek. Slechts in 25 (66%) gevallen was de cytologie verkregen met FNA contributief.
Een cystevochtanalyse werd uitgevoerd bij 17 patiënten.
Figuur 5: Grootte van afmeting op EUS en CT
Pagina | 19
De CEA-waarden in het cystevocht waren gemiddeld hoger in cystadenocarcinomata in vergelijking
met de andere cystische letsels. (p = 0,024) Er kon echter geen uitspraak gedaan worden over het
CEA-waardeverschil tussen cystadenocarcinomata en andere niet-benigne letsels. De waarde was
gemiddeld wel hoger, maar statistiek bevestigde dit niet.
Tabel 4: Analyse van de verschillende technieken
Techniek Sensitiviteit Specificiteit Accuraatheid
Niet benigne letsels
EUS 64,3 85 72,9
Cytologie 94,4 85,7 92
Cystevochtanalyse 66,7 100 82,4
Pseudocysten
EUS 93,8 82,7 86,7
Cytologie 75 85,7 84
Cystevochtanalyse 100 90,9 94,1
Cystadenocarcinomata
EUS 57,1 97 85,4
Cytologie 64,3 94,7 81,8
Cystevochtanalyse - - -
De sensitiviteit van EUS morfologie alleen is laag wanneer men een onderscheid wil maken tussen
benigne en niet benigne letsels, en tussen adenocarcinomata en niet-adenocarcinomata, respectievelijk
64,3% en 57,1%. Deze is echter groot in de diagnose van een pseudocyst. (93,8%) De specificiteit is in
alle drie de gevallen echter wel groot, respectievelijk 85%, 97% en 82,7%. De accuraatheid die daaruit
volgt is gemiddeld, respectievelijk 72,9%, 85,4% en 86,7%.
De sensitiviteit, specificiteit en accuraatheid van de EUS-FNA cytologie uitgevoerd bij 38 patienten is
respectievelijk 94,4%, 85,7% en 92% in de differentiatie tussen benigne en niet benigne letsels. In de
diagnose van adenocarcinoma is deze respectievelijk 64,3%, 94,7% en 81,8%. In de diagnose van
pseudocysten is deze respectievelijk 75%, 85,7%, 84%.
De sensitiviteit, specificiteit en accuraatheid van de EUS-FNA cystevochtanalyse uitgevoerd bij 17
patiënten is respectievelijk 66,7%, 100%, en 82,4% in de differentiatie tussen benigne en niet benigne
letsels. In de diagnose van een pseudocyste is deze respectievelijk 100%, 90,9% en 94,1%. Er waren
niet voldoende gegevens beschikbaar om sensitiviteit, specificiteit en accuraatheid te berekenen voor
de diagnose van cystadenocarcinomata.
Pagina | 20
4. Discussie
4.1. Algemene beschrijving van de populatie
De prevalentie van cystische letsels van de pancreas in de algemene bevolking wordt geschat op 25%
volgens een Japanse autopsiereeks. Deze letsels komen meer voor op oudere leeftijd en meer in de
Aziatische populatie. Slechts een zeer klein deel van al deze cysten zal uiteindelijk klinisch tot uiting
komen. Een nog kleiner deel zal toevallig teruggevonden worden tijdens de uitwerking van een ander
probleem. (11)
In onze studie werden cysten in 28,4% van de gevallen als toevallige vondst beschouwd. Toevallige
vondsten zijn cystische letsels die niet gepaard gaan met symptomen die te wijten kunnen zijn aan die
letsels, en meestal worden deze opgemerkt tijdens een CT, MR of transabdominale echo bij uitwerking
of follow-up van een ander probleem. Gelijkaardige resultaten werden teruggevonden in een studie
met 317 patiënten van Pausawasdi et al en in een studie met 212 patiënten van Fernandez-del Castillo
et al. Respectievelijk in 31% en 36,7% van de gevallen werden cysten toevallig gevonden. (1, 9) Men
vermoedt dat tussen de 40% en 70% van deze toevallige vondsten premaligne of maligne zijn, data
hierover zijn echter nog beperkt. In een studie van Lahat et al met 475 patiënten die allen een
pancreatectomie ondergingen was 13,5% van de cysten een toevallige vondst. Slechts 34,3% van die
toevallig gevonden cysten bleek uiteindelijk maligne te zijn, in vergelijking met 67,6% van de cysten
die wel symptomen gaven. Deze data, samen met vroegere data suggereren dat de kans op maligniteit
groter is bij symptomatische cysten. (22) Tot op heden bestaan er nog geen richtlijnen wat betreft
follow-up en behandeling van deze cysten. Vroeger werd door sommige auteurs aanbevolen om iedere
patiënt te opereren. Nu zal men echter selectiever te werk gaan, rekening houdend met zowel de
risico‟s als de voordelen. Verschillende factoren zoals levensverwachting, morbiditeit, chirurgisch
risico en maligne potentieel van de cyste zullen een invloed hebben. (9, 23)
Symptomen waren in onze reeks frequenter aanwezig bij mannelijke patiënten dan bij vrouwelijke
patiënten. Vermoedelijk wordt dit veroorzaakt door o.a. de hogere prevalentie van pseudocysten in de
mannelijke bevolking. (50/91 versus 19/85) Deze pseudocysten gaan significant frequenter gepaard
met symptomen. Ook de grootte van de cyste zou een rol kunnen spelen: cysten bij vrouwelijke
patiënten zijn gemiddeld kleiner dan bij mannelijke patiënten, respectievelijk 2,37 cm versus 2,93 cm.
(p=0,076)
Van 62 patiënten zonder definitieve histopathologische diagnose in onze populatie, zijn gegevens van
follow-up beschikbaar. Wat vooral dient vermeld te worden is het ontbreken van follow-upgegevens
van 66 patiënten. Vooral de ontbrekende follow-up van de 20 IPMN‟s en 5 MCN‟s moeten zorgen
Pagina | 21
baren. Uit een chirurgische reeks van Lahat et al blijkt dat in 40,6% van de symptomatische IPMN‟s
en 21% van de symptomatische MCN‟s maligniteit kon worden teruggevonden. (22) Enkele follow-up
studies zijn beschikbaar. Handrich et al volgden minstens 5 jaar 22 patiënten op, en slechts bij 9
daarvan werd een toename van grootte gezien, echter zonder symptomen of overlijden. Walsh et al
bevestigen deze cijfers. In hun reeks van 98 patiënten ondergingen na minstens een jaar follow-up
slechts 4 patiënten een operatie na abdominale klachten of cystetoename. (19)
4.2. Endoscopic ultrasound (EUS)
4.2.1. Morfologie
De voorlopige diagnose op basis van EUS, cytologie of FNA werd steeds vergeleken met de „gouden
standaard‟ chirurgische APD indien beschikbaar. Dit impliceert echter dat er „verification bias‟ bestaat
van type letsels en patiënten. Niet alle patiënten komen in aanmerking voor een operatie, en de
patiënten die wel in aanmerking komen voor een operatie zijn vaak jongere patiënten en de letsels bij
deze patiënten zullen eerder grotere letsels zijn met al dan niet verontrustende karakteristieken op
beeldvorming. (24)
Bij 48 patiënten kon een definitieve histopathologische diagnose worden gesteld. Op basis van EUS
alleen was de diagnose accuraat in 73% van de gevallen wanneer we benigne cysten willen
onderscheiden van pre-maligne of maligne cysten. Deze is groter dan de 54% in een gelijkaardige
studie met 46 patiënten van Abdulrahman et al. Vermoedelijk wordt dit verschil verklaard enerzijds
door de hoge prevalentie van pseudocysten in onze populatie gecombineerd met de hoge accuraatheid
om deze pseudocysten te diagnosticeren, en anderzijds de lage prevalentie van sereuze cystadenomata
in onze populatie, die moeilijker te diagnosticeren zijn. (24, 25) De „Cooperative Pancreatic Cyst
Study‟ (CPCS), een studie met 341 patiënten, berekende een accuraatheid van 51% in de differentiatie
tussen mucineuze en niet-mucineuze cysten. Een onderverdeling in mucineuze en niet-mucineuze
cysten is nuttig wegens de aanwezigheid of de ontwikkeling van maligniteit die mogelijk is in
mucineuze letsels. Uit hun resultaten blijkt dat tot 60% van die letsels uiteindelijk maligniteit
ontwikkelt. (16) De lage accuraatheid in vergelijking met onze studie is vermoedelijk te wijten aan de
beperkte criteria die zij hanteren om (pre)maligniteit te definiëren: enkel de aanwezigheid van een
geassocieerde vaste massa werd beschouwd als een teken van maligniteit. Sedlack et al breidden de
morfologische criteria om maligniteit vast te stellen uit met aanwezigheid van septa, intramurale groei
en cystische dilatatie van de hoofdductus in combinatie met een verdikte wand. De sensitiviteit van
ieder criterium op zich is laag, maar wanneer gecombineerd, stijgen de sensitiviteit en accuraatheid.
(26) Een studie met 52 patiënten van Koito et al bevestigt dit. Op basis van gelijkaardige criteria werd
een accuraatheid tot 92% bereikt. (26)
Pagina | 22
De sensitiviteit om pseudocysten te diagnosticeren op basis van morfologie alleen is zeer hoog. Men
kan dus EUS gebruiken om met grote zekerheid pseudocysten uit te sluiten, iets wat bevestigd wordt
door 2 studies. (25) Ook de sensitiviteit voor IPMT zou zeer hoog liggen. Onze studie bevestigt dit
niet, waarschijnlijk te wijten zijn aan de beperkte aantallen. Opvallend is de lage sensitiviteit maar
hoge specificiteit voor de cystadenocarcinomata, respectievelijk 57,1% en 97%.
Men kan concluderen dat EUS alleen niet in staat is om accuraat het verschil te maken tussen benigne
en premaligne of maligne cysten. Enkel om pseudocysten uit te sluiten is EUS morfologie
betrouwbaar indien geen FNA mogelijk is.
4.2.2. FNA-cytologie
FNA cytologie heeft zijn waarde reeds bewezen door toename van de accuraatheid in diagnose van
vaste – niet-cystische – pancreatische letsels. De vraag is echter of dit ook mogelijk is voor cystische
letsels. Het grootste probleem is dat vaak onvoldoende cellen voor analyse worden teruggevonden in
het aspiraat. (16) In 34% van de gevallen kon de cytologie in onze studie dan ook niet bijdragen tot
een provisionele diagnose.
De FNA-cytologie leidt tot een toename van sensitiviteit, maar hierbij dient men er enerzijds rekening
mee te houden dat in 34% geen diagnose kon verkregen worden, en anderzijds er sprake is van de
reeds besproken „verification bias‟. Met andere woorden: de werkelijke sensitiviteit ligt lager. Maar
FNA-cytologie leidt vooral tot een toename van de specificiteit. In onze studie is deze dan ook groot.
Deze specificiteitscijfers worden bevestigd door de CPCS: 83% in differentiatie tussen mucineuze en
niet-mucineuze cysten. Bij Frossard et al was de sensitiviteit en specificiteit respectievelijk 97% en
100%. Deze cijfers zijn volgens hen te danken aan 3 elementen: de analyse door een specifiek toestel
(de „ThinPrep 2000 processor‟), een speciale mucine kleuring, en onderzoek uitgevoerd door steeds
dezelfde patholoog. (25) Een „rapid on site evaluation‟ leidt eveneens tot een toename van de
accuraatheid. Er wordt zelfs gesuggereerd dat interpretatie door de endo-echoscopist ter plekke in
afwezigheid van een patholoog tot betere resultaten leidt dan wanneer er veel tijd tussen afname en
onderzoek is.
Een meta-analyse van 11 studies en 376 patiënten bij wie cytologie stalen vergeleken werden door
Thosani et al resulteerde in een globale sensitiviteit van 63% en een globale specificiteit van 88% om
mucineuze letsels te diagnosticeren. De specificiteit is in alle studies vrij homogeen, de sensitiviteit is
echter zeer heterogeen gaande van 17% tot 100%. De reden van deze heterogeniteit is moeilijk te
achterhalen, maar factoren die een rol kunnen spelen zijn onder andere de reeds hierboven vermelde
factoren zoals het type processor, het type kleuring, en de kenmerken van de patholoog, maar
eveneens: de grootte en locatie van de cyste, het volume van het aspiraat, het tijdsinterval tussen
afname van het staal en het pathologisch onderzoek, en de ervaring van de patholoog. (20)
Pagina | 23
Wegens de lage sensitiviteit werd er op zoek gegaan worden naar andere technieken. Een nieuwe
techniek was het gebruik van de cytobrush. Hierbij zal men, na aanprikken van de cyste, meerdere
malen met een borsteltje over de binnenzijde van de cyste schuren om zo voldoende epitheelcellen
voor analyse te verkrijgen. Het letsel moest echter minstens 2 cm groot zijn en deze techniek mag niet
uitgevoerd worden bij patiënten onder anti-coagulatietherapie wegens het risico op bloeding. Wegens
de noodzaak tot gebruik van een dikkere stevigere naald was men ook niet in staat om letsels in de kop
van de pancreas aan te prikken. Een pilootstudie met 10 personen door Al Haddad et al bekwam betere
resultaten met de cytobrush in vergelijking met de conventionele FNA, te danken aan de grotere
hoeveelheid epitheelcellen die verkregen werden. Een prospectieve geblindeerde studie met 37
patiënten door dezelfde auteur bevestigde de grotere epitheelopbrengst in mucineuze letsels. Nadeel
van de cytobrushing was het frequenter voorkomen van complicaties (~8%) zoals pancreatitis en
bloedingen in vergelijking met de klassieke FNA (~3%). Dit alles heeft er toe geleid dat cytobrushing
niet in gebruik is geraakt, en men dus moet blijven zoeken naar andere technieken. (27)
Wegens de lage sensitiviteit is FNA cytologie niet voldoende performant als diagnostische test. Echter
in combinatie met EUS morfologie is het een betrouwbare partner. Er dient echter nog verder gezocht
te worden naar een protocol voor de optimale afhandeling van een aspiraat, om de sensitiviteit nog te
doen stijgen en het aantal niet bijdragende stalen te doen verminderen.
4.2.3. Cystevochtanalyse
Cystevochtanalyse is een techniek waarvan men hoopte dat ze zou kunnen bijdragen tot een betere
diagnose. Het type epitheel waarmee de cyste is afgelijnd bepaalt mee de kenmerken van het
cystevocht, want theoretisch gezien is het cystevocht afgesloten van de bloedcirculatie, dus het bevat
enkel elementen die zijn afgescheiden door het epitheel. Verschillende merkers kunnen bepaald
worden: tumormerkers ( Carcino Embryogeen Antigen (CEA), Carbohydraat Antigen 19-9 en 72-4
(CA 19-9 en CA 72-4)), biochemische merkers (amylase, lipase), bepaling van de viscositeit van het
cystevocht en kleuring met o.a. mucine. Vooral CEA en amylase lijken hun plaats in de dagdagelijkse
praktijk veroverd te hebben. (28)
4.2.3.1.CEA
CEA is de meest gebruikte merker. De waarde is in het algemeen groter in mucineuze letsels dan in
pseudocysten en niet-mucineuze letsels. Een eerste probleem is de bepaling van een goede cut-off
waarde voor een optimale differentiatie tussen mucineuze en niet-mucineuze letsels. Een cut-off
waarde van 192 ng/ml wordt voorgesteld door de CPCS omdat deze waarde tot de grootste mogelijke
accuraatheid (0,79) leidt. (16) De PANDA-studie stelde een cut-off waarde voor van 148 ng/ml, met
een sensitiviteit en specificiteit van 67%. Wanneer zij de waarde van de CPCS gebruikten, zakte de
sensitiviteit naar 64% en maar steeg de specificiteit naar 83%. (29) Hammel et al namen 5 ng/ml als
Pagina | 24
cut off waarde die resulteerde in een 100% sensitiviteit en 86% specificiteit in de differentiatie tussen
een sereus cystadenoom en andere cystische letsels. (30) Wanneer een cut-off waarde van 800 ng/ml
werd gebruikt, was de sensitiviteit 48% en de specificiteit 98% om mucineuze cystadenomen of
mucineuze cystadenocarcinomen te diagnosticeren volgens een meta-analyse van Van Der Waaij et al.
(31) In onze studie maakten we gebruik van de cut-off waarde van 192 ng/ml die werd gebruikt in de
CPCS. De sensitiviteit was 66,7%, wat beduidend lager is dan de 100% specificiteit om niet-benigne
letsels te differentiëren van benigne letsels. Hierbij dient echter vermeld te worden dat van slechts 17
patiënten gegevens beschikbaar waren.
Een tweede probleem dat zich stelt is dat men op basis van CEA geen onderscheid kan maken tussen
een nog goedaardige premaligne cyste en een reeds maligne cyste. Dit is vooral belangrijk naar
behandeling toe want enerzijds gaat men tot op heden ervan uit dat de progressie van premaligniteit
naar maligniteit een langzaam proces is en anderzijds gaat chirurgie vooral in de oudere populatie
gepaard met grote morbididiteit. (28, 32) In onze studie was de gemiddelde CEA waarde groter in de
carcinomateuze letsels in vergelijking met de andere niet-benigne letsels. Statistiek kon dit echter niet
bevestigen. Park et al zagen in een studie met 126 patiënten echter geen verschil in CEA waarde
tussen carcinomateuze letsels en andere niet benigne letsels.(28)
Uit de CPCS besloten Brugge et al dat de combinatie van EUS morfologie, cytologie en verschillende
andere tumormerkers geen toegevoegde waarde heeft in vergelijking met CEA bepaling alleen. De
combinatie was meer sensitief, respectievelijk 91% in vergelijking met 75%, maar was minder
specifiek, waardoor de accuraatheid respectievelijk maar 61% was in vergelijking met 79%. (16) Van
Der Waaij et al besluiten echter uit hun meta-analyse dat de verschillende merkers, zoals CEA,
amylase, CA 19-9 en cytologie wel een bijdrage leveren, maar dan enkel in bepaalde subtypes van
letsels. (31)
Een grote beperking van cystevocht analyse is de noodzaak van een minimum volume van het
aspiraat. Er wordt aangenomen dat minstens 0,5 tot 1 ml noodzakelijk is voor de bepaling van het
CEA.In kleine of visceuze cysten wordt dit volume echter niet bereikt. (16) Daardoor zal het nut van
cystevochtanalyse beperkt zijn bij kleinere cysten, wat leidt tot een moeilijkere diagnose. Het risico op
infectie van de cyste wordt geschat op 14%. Uiteraard stijgt het risico naarmate men de cyste meerdere
keren moet aanprikken om voldoende cystevocht te bekomen. Post-punctie antibiotica moeten dit
risico echter drukken.
4.2.3.2.Amylase
Park et al gebruikten een cut-off waarde voor amylase van 250 IU/l onder dewelke niet-
pseudocystische letsels konden worden gediagnosticeerd met een sensitiviteit van 45% en een
specificiteit van 89%. (26) De meta-analyse van Van Der Waaij et al kwam tot gelijkaardige resultaten
Pagina | 25
met dezelfde cut-off waarde: een sensitiviteit van 44% en een specificiteit van 98%. Pseudocysten
kunnen met andere woorden zo goed als uitgesloten worden wanneer de amylasewaarde lager is dan
250 IU/l. (33)
Park et al deden echter enkele opmerkelijke observaties. De hoge amylasewaarden in pseudocysten is
vermoedelijk het gevolg van de connectie met de ductus van de pancreas. Van MCN‟s is geweten dat
zij in principe geen verbinding met de ductus hebben, maar enerzijds wegens de hogere
amylasewaarden vastgesteld in IPMN‟s, die wel een verbinding hebben met de ductus, en anderzijds
de hogere amylasewaarden die worden teruggevonden in die MCN‟s, wordt vermoed dat er toch zeer
kleine verbindingen bestaan tussen MCN‟s en de ductus. Een tweede observatie zijn de hogere
amylasewaarden die teruggevonden worden in benigne mucineuze letsels in vergelijking met maligne
mucineuze letsels. Park et al vermoeden dat door de versnelde celgroei de kleine verbindingswegen
met de ductus geobstrueerd worden waardoor de amylasewaarden dalen. (33)
CEA en amylase kunnen echter complementair zijn, gezien de observatie die Park et al gedaan
hebben. Een CEA-waarde groter dan 30 ng/ml en een amylasewaarde lager dan 250 IU/l leidde tot een
toename van accuraatheid van 46% tot 78% in het onderscheid tussen maligne en benigne mucineuze
letsels. Dit was te danken aan een toename van de specificiteit van 40% naar 82%. (33) Ook Snozek et
al benadrukte de complementariteit van de verschillende tumormarkers. CEA kan een onderscheid
maken tussen mucineuze en niet mucineuze letsels, en amylase kan een onderscheid maken tussen
pseudocysten en SCA‟s. Hoge amylasewaarden zouden wijzen op pseudocysten, lage waarden op
SCA‟s. Een derde merker, CA 19-9, die verder hier niet vermeld zal worden, zou dan onderscheid
kunnen maken tussen IPMN‟s en MCN‟s. (34)
Cystevochtanalyse met bepaling van CEA en amylase is nuttig in de differentiatie van de verschillende
cystische letsels, en is als dusdanig belangrijk naar behandeling toe. Er bestaat een duidelijke overlap
van de merkers tussen de verschillende types cysten, maar iedere merker op zich is nuttig in de
differentiatie van verschillende subtypes. Een gecombineerde interpretatie is daarom aan te raden. De
grootste beperking van deze tumormarkers is hun onvermogen om aan te tonen of cystische letsels
maligniteit ontwikkeld hebben.
4.2.4. Genetische merkers
Er wordt veel verwacht van genetische merkers, meer bepaald hun vermogen om het risico op
(pre)maligniteit van de cystische letsels in te schatten. Drie merkers worden in de literatuur
vooropgesteld. Een eerste merker is de kwaliteit en kwantiteit van DNA: een grote hoeveelheid DNA
in de cyste kan wijzen op een snelle multiplicatie van cellen, maar wordt ook gezien na hemorragie in
de cyste of na een acute pancreatitis die cellulaire afbraak veroorzaakt met loslating van DNA in de cel
als gevolg. Een tweede merker is de aanwezigheid van een mutatie in een proto-oncogen: het K-ras.
Pagina | 26
Een derde merker is de grootte van het gemiddeld allelisch verlies die een maat is voor de genomische
deleties die tumorsuppresorgenen inactiveren. (29, 32) De transformatie naar maligniteit die IPMN‟s
maken verloopt volgens een adenoma-carcinoma sequentie die ook wordt teruggevonden in
colonkanker. Een vroege mutatie in het K-ras gen zou hierin een voorname rol spelen. (27)
Een mutatie in het K-ras heeft volgens de PANDA-studie een sensitiviteit van 45% en een
specificiteit van 96% in de diagnose van een mucineuze cyste. De aanwezigheid van dergelijke
mutatie is met andere woorden diagnostisch voor een mucineuze cyste. Een allelisch verlies van meer
dan 65% heeft een sensitiviteit van 67% en een specificiteit van 66% voor de diagnose van een
mucineuze cyste. (29) Sawhney et al bepaalden in hun retrospectieve studie met 100 patiënten de
accuraatheid van DNA concentratie, K-ras mutaties en allelisch verlies die respectievelijk 37%, 21%
en 73% was. Een combinatie van deze 3 leidt echter tot een accuraatheid van 79%. (32)
Wanneer men nu echter een vergelijking maakt tussen diagnostische performantie van CEA-waarden
en van moleculaire analyse om mucineuze letsels te diagnosticeren vindt men een zeer zwakke
correlatie tussen deze twee. (k-waarden <0,27 en r-waarden <0,17) Dit zou kunnen verklaard worden
doordat CEA afhankelijk is van de secretie van de aflijningscellen van de cyste, terwijl moleculaire
analyse afhankelijk is van de verworven mutaties van diezelfde cellen. Dit kan echter wel betekenen
dat deze 2 methodes complementair kunnen zijn. (32) In de PANDA-studie neemt de sensitiviteit van
CEA-waarde op 148 ng/ml toe van 67% tot 84% na toevoeging van de K-ras-gegevens. De
specificiteit verandert hierdoor niet (67%). (29)
Waar CEA bepaling geen plaats heeft in het maken van een onderscheid tussen premaligne en maligne
cysten, kan moleculaire analyse hier wel een rol spelen. In een studie van Khalid et al heeft een vroege
K-ras mutatie, gevolgd door een allelisch verlies een sensitiviteit van 91% en een specificiteit van
93% voor de diagnose van maligne cysten. In een grotere studie door dezelfde groep is de sensitiviteit
36% en de specificiteit 94%. (32)
Een groot voordeel in vergelijking met de cystevochtanalyse is de beperkte hoeveelheid (<1ml)
cystevocht die maar nodig is om analyse uit te voeren, nadeel is echter de kostprijs en het beperkt
aantal laboratoria die deze analyse kunnen uitvoeren. (32) Vermoedelijk zal genetische analyse in de
klinische praktijk een eerder beperkte (aanvullende) toepassing hebben.
4.3. Radiologie
Radiologie (CT, MRI en MRCP) alleen is onbetrouwbaar om de diagnose van een letsel te stellen. Tot
40 procent van de sereuze en mucineuze letsels wordt verkeerdelijk gediagnosticeerd als zijnde een
pseudocyste. (27, 35) Radiologie kan echter wel zinvol zijn in detectie en follow-up. Getuige daarvan
is de goede correlatie die wij gevonden hebben tussen EUS en CT, MRi of MRCP in bepaling van de
Pagina | 27
grootte van de cyste. Wat betreft de diagnostische accuraatheid van radiologisch onderzoek, waren wij
nog niet in staat uitspraken te doen wegens de eerder vermelde redenen.
Een studie van Su Jin Song et al vergeleek de performantie van CT en MRI/MRCP in de diagnose van
IPMN‟s. MRI/MRCP presteert significant beter dan CT wanneer IPMN‟s van andere letsels moet
worden onderscheiden. De diagnostische accuraatheid op basis van CT en MRI/MRCP, waarbij men
communicatie met de ductus als diagnostisch voor IPMN beschouwde, was voor de ene radioloog
respectievelijk 81,1% en 94,3% en voor de andere radioloog respectievelijk 69,8% en 86,8%. Dit
wordt verklaard doordat MRI/MRCP een hoger contrast in zacht weefsel heeft, waardoor
communicatie van de cyste met de ductus beter kan worden aangetoond. (36)
Ook Sainani et al vergeleken de performantie van beide technieken in een studie met 38 patiënten. Zij
kwamen tot het resultaat dat er geen significant verschil bestaat tussen CT en MRI/MRCP in het
detecteren van morfologische karakteristieken van de cysten, zoals septa, murale nodulen of
verbinding met de ductus, en dat beide technieken even accuraat zijn in zowel het differentiëren tussen
mucineuze letsels en niet-mucineuze letsels als het specifiëren van de exacte diagnose. Ook Katz et al
bevestigen dat MRI geen voordeel oplevert in vergelijking met CT. (37) In de diagnose van mucineuze
letsels lag de accuraatheid in de studie van Sainani et al tussen de 71% en 84,2% wat betreft CT, en
tussen de 78,9% en 81,6% wat betreft MR. In het bepalen van een exacte diagnose lag de accuraatheid
tussen de 39,5% en 44,7% voor zowel CT als MRI. (38) Ook in de studie van Visser et al met 58
patiënten werden gelijkaardige resultaten teruggevonden. Zij halen echter wel aan dat MRI gemiddeld
beter scoorde, en dat het lage aantal van patiënten in de reeds gepubliceerde studies vermoedelijk de
oorzaak is van de niet-bevestigende statistiek. Een grotere studie zou de superioriteit van MRI ten
opzichte van CT eventueel wel kunnen bevestigen.(39) Dat accuraatheidcijfers hoger liggen wanneer
enkel mucineuze van niet-mucineuze letsels moeten worden onderscheiden is logisch aangezien er
zowel een morfologische overlap als een morfologische variabiliteit bestaat van de presentatie op de
beeldvorming tussen verschillende pathologische subtypes. (38) Dit wordt geïllustreerd door een
studie van Proccaci et al waarin 2 radiologen, de ene een ervaren radioloog, de andere een beginnende
radioloog, 100 cystische letsels moesten beoordelen. De beginnende radioloog scoorde beter doordat
hij het niet aandurfde om letsels al te specifiek te definiëren. De meer ervaren radioloog ging vaker in
de fout omdat hij de letsels juist zeer specifiek wou benoemen. (37) In een studie met 48 patiënten van
Fisher et al lag de accuraatheid rond de 39% om het specifieke type van letsel te definiëren. De
accuraatheid om maligne letsels te definiëren was 61%. Zij suggereren dat wanneer men bij
symptomatische patiënten karakteristieken terugvindt die wijzen op neoplasie, het niet kosten-effectief
is om nog verder onderzoek te doen met EUS of ERCP, maar meteen over te gaan tot chirurgie. Ook
de waarde en plaats van long-term follow-up met CT of EUS worden in vraag gesteld omwille van de
kosten en de nadelen. (straling in geval van CT en morbiditeit in geval van EUS) (40) Katz et al
Pagina | 28
stellen echter voor om, indien men kiest voor follow-up, deze met MRI te doen, zeker voor jongere
patiënten, om zo de stralingsbelasting te minimaliseren. (37) Ook uit onze resultaten blijkt dat MRI
een zeer goede techniek is om de grootte van de letsels op te volgen. Fisher et al halen zelf wel nog
aan dat ook chirurgie niet zonder long-term kosten is. In hun reeks had ongeveer een derde van de
geopereerde patiënten nood aan chronische pancreasenzymsubstitutietherapie. (40)
In een studie van Kim et al met 50 patiënten (21 cystische en 29 soliede letsels) werd de performantie
van MRI vergeleken met de performantie van EUS. Er werd geen significant verschil teruggevonden
om septa, murale nodules, dilatatie van de hoofdductus of communicatie met de hoofdductus accuraat
na te gaan. Om maligniteit te voorspellen aan de hand van deze factoren is MRI even performant als
EUS. Een ander voordeel van MRI in vergelijking met EUS dat zij aanhalen is de beperkte variabiliteit
tussen verschillende waarnemers in vergelijking met de operator-afhankelijkheid van EUS. Zij stellen
echter dat CT geen plaats heeft in diagnose of follow-up wegens zijn beperkingen. (41)
In een studie met 63 patiënten van Lee et al werd er bij een van de drie radiologen een statistisch
significant verschil gezien in accuraatheid van CT en MRI samen enerzijds en CT of MRI alleen
anderzijds. (42)
Uit de literatuur kan men kan concluderen dat CT en MRI/MRCP statistisch gelijkwaardig zijn, zowel
om maligniteit uit te sluiten, als een specifieke diagnose te bepalen. MRI/MRCP scoort gemiddeld wel
beter, maar dit wordt in geen enkel van bovenstaande studie als statistisch significant teruggevonden.
Een studie met een groot aantal patiënten zou dit eventueel wel kunnen bevestigen. MRI/MRCP
presteert echter wel significant beter om IPMN‟s te diagnosticeren wegens hun vermogen om
verbinding van de cyste met de ductus beter aan te tonen dan CT. Beide technieken scoren wel veel
slechter in vergelijking met EUS wanneer een specifieke diagnose moet worden bepaald. Men kan
concluderen dat de drie technieken wel complementair zijn, maar dat het absoluut geen noodzaak is
om bij iedere patiënt de drie onderzoeken uit te voeren. MRI is echter wel een geschikte manier om
cystische letsels op te volgen.
4.4. Beperkingen van het onderzoek
Enkele beperkingen van onze studie dienen toch vermeld te worden. In eerste instantie de reeds
vermelde „verification bias‟: definitieve histopathologische diagnose was slechts beschikbaar bij die
patiënten die een operatie of drainage ondergingen. Patiënten met sereuze cystadenomen of
pseudocysten die niet geopereerd werden, worden als dusdanig uit de definitieve cijfers uitgesloten.
Een tweede beperking is de populatie in onze studie die niet geldt als een doorsnee
ziekenhuispopulatie aangezien het een tertiair referentiecentrum betreft. Dit leidt naar een derde
beperking: het grote aandeel patiënten waarvan geen follow-up gegevens beschikbaar zijn. Eventuele
Pagina | 29
histopathologische diagnoses achteraf gesteld in ziekenhuis van verwijzing worden zo gemist. Een
vierde beperking is het beperkt aantal patiënten met histopathologische diagnose.
Pagina | 30
5. Conclusie
Het doel van deze studie was het in kaart brengen van de populatie met cystische letsels van de
pancreas die een EUS-onderzoek ondergingen in ons centrum, om enerzijds de karakteristieken van
deze populatie te onderzoeken, en anderzijds de performantie van het EUS-onderzoek en de andere
radiologische modaliteiten (CT, MRI/MRCP) te bepalen. Resultaten van de CT- en MRI/MRCP-
onderzoeken zijn vooralsnog niet beschikbaar wegens de gegevensverzameling en verwerking ervan
die nog steeds aan de gang is.
Uit de literatuur is gebleken dat de diagnostische accuraatheid van de morfologie tijdens het EUS-
onderzoek onvoldoende is om op basis hiervan een uitspraak te doen over de benigniteit van een
cystisch letsel. Dit wordt bevestigd door onze cijfers. Onze accuraatheid ligt met 73% echter wel hoog
in vergelijking met andere centra. De Cooperative Pancreatic Cyst Study (CPCS) is een betrouwbare
referentie, en zij behaalden slechts 51%. Wanneer pseudocysten en cystadenocarcinomata moeten
gediagnosticeerd worden ligt onze accuraatheid zelfs rond de 85%.
Het onderzoeken van de cytologie na FNA heeft een zeer hoge specificiteit, waardoor men kan
betrouwen op diagnoses verkregen door dit onderzoek. Ook onze specificiteitscijfers zijn zeer hoog:
86% om niet-benigne letsels en pseudocysten te diagnosticeren, en zelfs 95% om
cystadenocarcinomata te diagnosticeren. Ook in andere centra worden er hoge specificiteitscijfers
behaald, maar is ook vooral de lage sensitiviteit door de lage epitheelopbrengst een probleem. Ook wij
moeten op zoek gaan naar technieken om die epitheelopbrengst op te drijven, zodat onze huidige lage
sensitiviteit hoger komt te liggen door het aandeel van niet-contributieve stalen (~34%) in te dijken.
De bepaling van merkers in het cystevocht levert een zeer grote bijdrage. De merkers CEA en amylase
lijken daarbij het nuttigst. Volgens sommige auteurs heeft de combinatie van morfologie, cytologie en
CEA-bepaling geen toegevoegde waarde in vergelijking met de CEA-bepaling alleen om mucineuze
letsels te diagnosticeren. Andere auteurs spreken dit weer tegen. Door gebruik te maken van een cut
off waarde van 192 ng/ml voor de CEA-waarde, behaalden we een accuraatheid van 82% om niet-
benigne letsels te diagnosticeren, wat overeenkomt met de accuraatheid in de CPCS (79%). Om
pseudocysten te diagnosticeren op basis van een hoog amylase (>5000 U/l) en een laag CEA in het
cystevocht, behaalden we een accuraatheid van 94%. De eerder vermelde praktische nadelen en het
onvermogen om premaligne letsels van maligne letsels te onderscheiden op basis van deze merkers
heeft geleid tot het zoeken naar nieuwe technieken.
Genetische merker-bepaling lijkt een veelbelovende techniek te zijn die, indien toegevoegd aan
voorgaande technieken, tot een hogere accuraatheid kan leiden èn in staat is om onderscheid te maken
Pagina | 31
tussen premaligne en maligne letsels. Het grootste nadeel is echter dat tot op heden slechts één bedrijf
deze analyses kan uitvoeren.
De toenemende resolutie van de radiologische beeldvorming (CT en MRI/MRCP) heeft geleid tot een
toename van detectie van cystische letsels in de pancreas. De accuraatheid van deze technieken is – op
basis van gegevens in de literatuur – onvoldoende voor het correct diagnosticeren van deze letsels. Zij
kunnen echter wel reeds sturen in de richting van de correcte diagnose, maar het EUS-onderzoek is
wel nodig om het letsel verder te karakteriseren. MRI/MRCP is wel het eerste keuze onderzoek
wanneer cystische letsels dienen opgevolgd te worden.
Tijdens de retrospectieve analyse viel vooral het ontbreken van gegevens van follow-up op, en dan
vooral het grote aandeel van letsels met premaligne karakter. Zolang er geen histopathologische
bevestiging is van het letsel, dienen alle letsels opgevolgd te worden. Een standaard protocol voor
opvolging zou hier een uitweg kunnen bieden. Het aanleggen van een databank met alle patiënten met
een cystisch letsel zou enerzijds heel wat informatie kunnen opleveren wat betreft incidentie en
karakteristieken van cystische letsels in de pancreas, en zou anderzijds een grote stap vooruit kunnen
betekenen in een correcte follow-up of een correcte behandeling van deze letsels.
Pagina | 32
6. Referenties
1. Fernandez-del Castillo C, Targarona J, Thayer SP, Rattner DW, Brugge WR, Warshaw AL.
Incidental pancreatic cysts: clinicopathologic characteristics and comparison with symptomatic
patients. Archives of surgery. 2003;138(4):427-3; discussion 33-4. Epub 2003/04/11.
2. Brugge WR. Evaluation of pancreatic cystic lesions with EUS. Gastrointestinal endoscopy.
2004;59(6):698-707. Epub 2004/04/29.
3. H'Ng M W, Kwek JW, Liao KH, Vu CK. Cystic pancreatic lesions: a pictorial review and
management approach. Singapore medical journal. 2010;51(8):668-75. Epub 2010/09/18.
4. Correa-Gallego C, Ferrone CR, Thayer SP, Wargo JA, Warshaw AL, Fernandez-Del Castillo
C. Incidental pancreatic cysts: do we really know what we are watching? Pancreatology : official
journal of the International Association of Pancreatology. 2010;10(2-3):144-50. Epub 2010/05/21.
5. Basturk O, Coban I, Adsay NV. Pancreatic cysts: pathologic classification, differential
diagnosis, and clinical implications. Archives of pathology & laboratory medicine. 2009;133(3):423-
38. Epub 2009/03/06.
6. Lee KS, Sekhar A, Rofsky NM, Pedrosa I. Prevalence of incidental pancreatic cysts in the
adult population on MR imaging. The American journal of gastroenterology. 2010;105(9):2079-84.
Epub 2010/04/01.
7. Laffan TA, Horton KM, Klein AP, Berlanstein B, Siegelman SS, Kawamoto S, et al.
Prevalence of unsuspected pancreatic cysts on MDCT. AJR American journal of roentgenology.
2008;191(3):802-7. Epub 2008/08/22.
8. Werner JB, Bartosch-Harlid A, Andersson R. Cystic pancreatic lesions: current evidence for
diagnosis and treatment. Scandinavian journal of gastroenterology. 2011;46(7-8):773-88. Epub
2011/02/04.
9. Pausawasdi N, Heidt D, Kwon R, Simeone D, Scheiman J. Long-term follow-up of patients
with incidentally discovered pancreatic cystic neoplasms evaluated by endoscopic ultrasound. Surgery.
2010;147(1):13-20. Epub 2009/09/22.
10. Sakorafas GH, Smyrniotis V, Reid-Lombardo KM, Sarr MG. Primary pancreatic cystic
neoplasms revisited: part II. Mucinous cystic neoplasms. Surgical oncology. 2011;20(2):e93-101.
Epub 2011/01/22.
11. Hutchins GF, Draganov PV. Cystic neoplasms of the pancreas: a diagnostic challenge. World
journal of gastroenterology : WJG. 2009;15(1):48-54. Epub 2008/12/31.
12. Hong SM, Park JY, Hruban RH, Goggins M. Molecular signatures of pancreatic cancer.
Archives of pathology & laboratory medicine. 2011;135(6):716-27. Epub 2011/06/03.
Pagina | 33
13. Sakorafas GH, Smyrniotis V, Reid-Lombardo KM, Sarr MG. Primary pancreatic cystic
neoplasms revisited. Part I: serous cystic neoplasms. Surgical oncology. 2011;20(2):e84-92. Epub
2011/01/18.
14. Sakorafas GH, Smyrniotis V, Reid-Lombardo KM, Sarr MG. Primary pancreatic cystic
neoplasms revisited. Part III. Intraductal papillary mucinous neoplasms. Surgical oncology.
2011;20(2):e109-18. Epub 2011/03/15.
15. Sakorafas GH, Smyrniotis V, Reid-Lombardo KM, Sarr MG. Primary pancreatic cystic
neoplasms of the pancreas revisited. Part IV: Rare cystic neoplasms. Surgical oncology. 2011. Epub
2011/08/06.
16. Brugge WR, Lewandrowski K, Lee-Lewandrowski E, Centeno BA, Szydlo T, Regan S, et al.
Diagnosis of pancreatic cystic neoplasms: a report of the cooperative pancreatic cyst study.
Gastroenterology. 2004;126(5):1330-6. Epub 2004/05/08.
17. Garcia Figueiras R, Villalba Martin C, Garcia Figueiras A, Otero Echart M, Requejo Isidro I,
Pazos Gonzalez G, et al. The spectrum of cystic masses of the pancreas: imaging features and
diagnostic difficulties. Current problems in diagnostic radiology. 2007;36(5):199-212. Epub
2007/09/04.
18. Bhutani MS, Gupta V, Guha S, Gheonea DI, Saftoiu A. Pancreatic cyst fluid analysis--a
review. Journal of gastrointestinal and liver diseases : JGLD. 2011;20(2):175-80. Epub 2011/07/05.
19. Lewin M, Hoeffel C, Azizi L, Lacombe C, Monnier-Cholley L, Raynal M, et al. [Imaging of
incidental cystic lesions of the pancreas]. Journal de radiologie. 2008;89(2):197-207. Epub
2008/03/21. Imagerie des lesions kystiques du pancreas de decouverte fortuite.
20. Thosani N, Thosani S, Qiao W, Fleming JB, Bhutani MS, Guha S. Role of EUS-FNA-based
cytology in the diagnosis of mucinous pancreatic cystic lesions: a systematic review and meta-
analysis. Digestive diseases and sciences. 2010;55(10):2756-66. Epub 2010/08/10.
21. Hong SK, Loren DE, Rogart JN, Siddiqui AA, Sendecki JA, Bibbo M, et al. Targeted cyst
wall puncture and aspiration during EUS-FNA increases the diagnostic yield of premalignant and
malignant pancreatic cysts. Gastrointestinal endoscopy. 2012;75(4):775-82. Epub 2012/02/10.
22. Lahat G, Ben Haim M, Nachmany I, Sever R, Blachar A, Nakache R, et al. Pancreatic
incidentalomas: high rate of potentially malignant tumors. Journal of the American College of
Surgeons. 2009;209(3):313-9. Epub 2009/09/01.
23. Edirimanne S, Connor SJ. Incidental pancreatic cystic lesions. World journal of surgery.
2008;32(9):2028-37. Epub 2008/06/17.
24. Aljebreen AM, Romagnuolo J, Perini R, Sutherland F. Utility of endoscopic ultrasound,
cytology and fluid carcinoembryonic antigen and CA 19-9 levels in pancreatic cystic lesions. World
journal of gastroenterology : WJG. 2007;13(29):3962-6. Epub 2007/08/01.
Pagina | 34
25. Frossard JL, Amouyal P, Amouyal G, Palazzo L, Amaris J, Soldan M, et al. Performance of
endosonography-guided fine needle aspiration and biopsy in the diagnosis of pancreatic cystic lesions.
The American journal of gastroenterology. 2003;98(7):1516-24. Epub 2003/07/23.
26. Sedlack R, Affi A, Vazquez-Sequeiros E, Norton ID, Clain JE, Wiersema MJ. Utility of EUS
in the evaluation of cystic pancreatic lesions. Gastrointestinal endoscopy. 2002;56(4):543-7. Epub
2002/09/26.
27. Al-Haddad M, El H, II, Eloubeidi MA. Endoscopic ultrasound for the evaluation of cystic
lesions of the pancreas. JOP : Journal of the pancreas. 2010;11(4):299-309. Epub 2010/07/06.
28. Park WG. Screening for pancreatic cancer: what can cyst fluid analysis tell us? F1000
medicine reports. 2011;3:3. Epub 2011/03/15.
29. Khalid A, Zahid M, Finkelstein SD, LeBlanc JK, Kaushik N, Ahmad N, et al. Pancreatic cyst
fluid DNA analysis in evaluating pancreatic cysts: a report of the PANDA study. Gastrointestinal
endoscopy. 2009;69(6):1095-102. Epub 2009/01/21.
30. Hammel P, Levy P, Voitot H, Levy M, Vilgrain V, Zins M, et al. Preoperative cyst fluid
analysis is useful for the differential diagnosis of cystic lesions of the pancreas. Gastroenterology.
1995;108(4):1230-5. Epub 1995/04/01.
31. Van der Waaij LA, van Dullemen HM, Porte RJ. Cyst fluid analysis in the differential
diagnosis of pancreatic cystic lesions: a pooled analysis. Gastrointestinal endoscopy. 2005;62(3):383-
9. Epub 2005/08/23.
32. Sawhney MS, Devarajan S, O'Farrel P, Cury MS, Kundu R, Vollmer CM, et al. Comparison of
carcinoembryonic antigen and molecular analysis in pancreatic cyst fluid. Gastrointestinal endoscopy.
2009;69(6):1106-10. Epub 2009/03/03.
33. Park WG, Mascarenhas R, Palaez-Luna M, Smyrk TC, O'Kane D, Clain JE, et al. Diagnostic
performance of cyst fluid carcinoembryonic antigen and amylase in histologically confirmed
pancreatic cysts. Pancreas. 2011;40(1):42-5. Epub 2010/10/23.
34. Snozek CL, Mascarenhas RC, O'Kane DJ. Use of cyst fluid CEA, CA19-9, and amylase for
evaluation of pancreatic lesions. Clinical biochemistry. 2009;42(15):1585-8. Epub 2009/07/07.
35. Al-Haddad M, Schmidt MC, Sandrasegaran K, Dewitt J. Diagnosis and treatment of cystic
pancreatic tumors. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of
the American Gastroenterological Association. 2011;9(8):635-48. Epub 2011/03/15.
36. Song SJ, Lee JM, Kim YJ, Kim SH, Lee JY, Han JK, et al. Differentiation of intraductal
papillary mucinous neoplasms from other pancreatic cystic masses: comparison of multirow-detector
CT and MR imaging using ROC analysis. Journal of magnetic resonance imaging : JMRI.
2007;26(1):86-93. Epub 2007/07/31.
Pagina | 35
37. Katz DS, Friedel DM, Kho D, Georgiou N, Hines JJ. Relative accuracy of CT and MRI for
characterization of cystic pancreatic masses. AJR American journal of roentgenology.
2007;189(3):657-61. Epub 2007/08/24.
38. Sainani NI, Saokar A, Deshpande V, Fernandez-del Castillo C, Hahn P, Sahani DV.
Comparative performance of MDCT and MRI with MR cholangiopancreatography in characterizing
small pancreatic cysts. AJR American journal of roentgenology. 2009;193(3):722-31. Epub
2009/08/22.
39. Visser BC, Yeh BM, Qayyum A, Way LW, McCulloch CE, Coakley FV. Characterization of
cystic pancreatic masses: relative accuracy of CT and MRI. AJR American journal of roentgenology.
2007;189(3):648-56. Epub 2007/08/24.
40. Fisher WE, Hodges SE, Yagnik V, Moron FE, Wu MF, Hilsenbeck SG, et al. Accuracy of CT
in predicting malignant potential of cystic pancreatic neoplasms. HPB : the official journal of the
International Hepato Pancreato Biliary Association. 2008;10(6):483-90. Epub 2008/12/18.
41. Kim YC, Choi JY, Chung YE, Bang S, Kim MJ, Park MS, et al. Comparison of MRI and
endoscopic ultrasound in the characterization of pancreatic cystic lesions. AJR American journal of
roentgenology. 2010;195(4):947-52. Epub 2010/09/23.
42. Lee HJ, Kim MJ, Choi JY, Hong HS, Kim KA. Relative accuracy of CT and MRI in the
differentiation of benign from malignant pancreatic cystic lesions. Clinical radiology. 2011;66(4):315-
21. Epub 2011/03/02.