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La periodontitis agresiva (antiguamente denominada pe-riodontitis juvenil, de comienzo temprano o rápidamente pro-gresiva) se caracteriza por una destrucción periodontal rápidae importante en individuos principalmente jóvenes. Las bac-terias patógenas constituyen el agente extrínseco principal dela etiología de la periodontitis agresiva. Sin embargo, el riesgode desarrollar la enfermedad periodontal no es el mismo entodos los individuos, lo que sugiere que ciertos factores delhospedador participan en la susceptibilidad a la enfermedad.Los estudios epidemiológicos han puesto de manifiesto quela prevalencia de la periodontitis agresiva varía ampliamentesegún la raza, la región y el país. La prevalencia estimada deperiodontitis agresiva oscila entre el 0,1 y 15% en individuosde raza blanca, hispanos y afroamericanos (2, 102, 119, 129).Se ha descrito una prevalencia mayor en afroamericanos, encomparación con las personas de raza blanca (13, 83, 94). Losdatos de China han constatado que la prevalencia de esta en-fermedad varía entre 0,12% y 0,47% en las distintas zonas delpaís (35, 57, 160).
Aunque la variación en la prevalencia informada de perio-dontitis agresiva puede estar originada, en parte, por factoresmetodológicos y por el empleo de muestras poblacionales noaleatorias (161), otros factores, como la genética, la raza, laedad y el ambiente, también pueden desempeñar un papel.Tras la definición de la periodontitis agresiva en el sistema declasificación de las enfermedades periodontales en 1999, mu-chos investigadores y clínicos han aportado nuevas evidenciasa la etiología y la patogenia de la enfermedad. Esta revisión seconcentra en los factores de susceptibilidad del hospedadorrespecto a la periodontitis agresiva, como la agregación fami-liar, los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), los neu-trófilos polimorfonucleares, los anticuerpos frente a bacterias,el tabaquismo, el estrés, así como en factores añadidos loca-les (morfología radicular) y las infecciones por herpesvirus.
Modo de herencia de la periodontitisagresiva (agregación familiar)
Algunos tipos de periodontitis agresiva parecen heredarsede modo mendeliano, y se han propuesto modos de trans-misión tanto autosómicos como ligados al cromosoma X. Sehan llevado a cabo análisis genéticos de segregación emple-ando árboles genealógicos familiares y la distribución de susmiembros con periodontitis agresiva.
La mayor parte de las evidencias de una predisposición ge-nética a la periodontitis agresiva provienen de los análisis de
segregación de familias con individuos afectados en dos o másgeneraciones, y los resultados de diferentes grupos de fami-lias concuerdan con una herencia autosómica dominante (10,90) y recesiva (7, 11, 84, 118, 120), así como la herencia do-minante ligada al cromosoma X (49, 93, 108, 134), pero no seha establecido ningún modo de herencia único que pueda in-cluir a todas las familias.
La característica de la herencia autosómica dominante esque están afectadas todas las generaciones. Los hermanos depacientes con periodontitis agresiva también sufren con fre-cuencia de periodontitis. Varios estudios familiares han de-mostrado que la prevalencia de la periodontitis agresiva esdesproporcionadamente elevada en ciertas familias, de modoque el porcentaje de hermanos afectados alcanza el 40-50%(10, 90). Los datos del mayor estudio familiar disponible, queenglobaba a 227 probandos de origen afroamericano, indica-ron –principalmente– que el modo más probable de heren-cia era el autosómico dominante, tanto en familias afroame-ricanas (70% de penetrancia) como en las de raza blanca (73%de penetrancia) (90). Esta alta agregación familiar de casosindica que los factores genéticos son importantes para la sus-ceptibilidad a la periodontitis agresiva. Puesto que la mayo-ría de las investigaciones se ha llevado a cabo en poblacionesafroamericanas, es posible que puedan existir otros modosde herencia en distintas poblaciones. En 2000, el análisis ge-nético de una gran familia de raza blanca del norte de Europaindicó la existencia de una herencia autosómica dominanteo dominante ligada al cromosoma X en dicha familia (55).
La característica de la herencia autosómica recesiva es queno están afectadas todas las generaciones. Los estudios de ár-boles genealógicos realizados por Saxén y Nevanlinna (120)respaldaron un modo de herencia autosómico recesivo en laperiodontitis agresiva, ya que los padres no estaban afecta-dos, pero tanto los hijos como las hijas, sí lo estaban. En suestudio, el cociente de segregación no difirió de forma signi-ficativa del 25% esperado. Sus resultados fueron avalados porun análisis de 33 familias realizado por Long et al. (84), queencontró a la herencia autosómica recesiva como el modelode elección, frente a otros posibles. Sin embargo, es impor-tante comprender que la imposición de limitaciones de edadal diagnóstico, como en la periodontitis temprana, complicael análisis genético. El límite inferior de edad en el diagnós-tico conduce a una pérdida de información en los miembrosmás jóvenes de las familias. Los límites superiores de edadpueden dar lugar a un riesgo de pérdida de pares afectadosde padres-descendientes, y por lo tanto, de transmisión ver-tical de la enfermedad. El error en la asignación del fenotipo
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Periodontology 2000 (Ed Esp), Vol. 18, 2008, 83-99
Determinantes de la susceptibilidad delhospedador en la periodontitis agresivaHUANXIN MENG, LI XU, QIYAN LI, JIE HAN Y YIBING ZHAO
Copyright © Blackwell Munksgaard
PERIODONTOLOGY 2000ISSN 0906-6713
Copyright © Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.
PERIODONTOLOGY 2000 (Ed Esp)ISSN 1695-1808
podría dar lugar a que una forma dominante de la enferme-dad pareciera recesiva.
El aumento en la prevalencia entre mujeres, así como latransmisión de los trastornos a través de generaciones, hansido empleados para respaldar la hipótesis de la herencia do-minante ligada al cromosoma X. Un estudio clínico de unafamilia de más de tres generaciones demostró que la madredel probando presentaba periodontitis agresiva, mientras queel padre estaba sano desde un punto de vista periodontal.Ambos abuelos maternos del probando parecían haber es-tado afectados, y al menos la mitad de los 10 hermanos vivosde la madre presentaba una periodontitis agresiva, mientrasque los abuelos paternos se encontraban sanos, y ninguno delos tres descendientes varones presentaba una periodontitisagresiva (134). Estas observaciones concuerdan con una he-rencia materna, de modo que la alta susceptibilidad a la pe-riodontitis se transmite como un carácter genético dominanteligado al cromosoma X. Sin embargo, las alteraciones genéti-cas que presentan un modo de herencia dominante ligado alcromosoma X son raras, y la mayor parte de dichos caracte-res son letales en varones hemicigóticos (92).
Se ha descrito una elevada prevalencia de periodontitisagresiva localizada en una población israelí que constaba de86 individuos (con edades entre 12 y 20 años) pertenecientesa 30 familias (135). De ellos, 33 individuos de 15 familias mos-traban signos de la enfermedad (38,4%), pero ninguno pre-sentaba signos del tipo generalizado de periodontitis. Exceptopor dos familias con lazos genéticos, no se pudo trazar nin-guna conexión familiar entre las diferentes familias nuclea-res afectadas por la periodontitis agresiva localizada. El estu-dio señalaba además que la susceptibilidad genética a laperiodontitis agresiva localizada es un carácter heterogéneoy no un solo carácter heredado. La base para los análisis desegregación genética es un diagnóstico definitivo de todos losmiembros de la familia, incluyendo los probandos y otrosmiembros. El diagnóstico del probando siempre está claro yes fácil de obtener, pero la recogida de información sobre losparientes puede ser difícil. Los análisis de segregación de lasfamilias con periodontitis agresiva respaldan la hipótesis deun locus principal, pero no permiten definir claramente loscriterios empleados para el diagnóstico de los parientes. Laslimitaciones de edad en el diagnóstico de los fenotipos clí-nicos representan dificultades exclusivas para el análisis ge-nético, ya que puede no disponerse de información pe-riodontal en los miembros muy jóvenes o en los ancianosdesdentados de la familia.
Pueden emplearse estudios de ligamiento familiar para con-firmar una predisposición genética a la enfermedad e inves-tigar la susceptibilidad o los genes ligados. Se han llevado acabo muy pocos estudios de ligamiento familiar de la perio-dontitis agresiva, y los resultados son contradictorios. El liga-miento de la periodontitis agresiva localizada al locus de uniónde la vitamina D en el cromosoma 4q en una población deBrandywine (9) no ha sido encontrado en una población di-ferente (50). Un estudio de ligamiento genético en cuatro fa-milias de múltiples generaciones con periodontitis agresivalocalizada puso de manifiesto que un marcador de ADN,D1S492, en el cromosoma 1, presentaba una puntuación dellogaritmo de probabilidades de 3,48 con θ = 0,00, y estaba li-gado al fenotipo de la periodontitis agresiva localizada (76).El análisis de haplotipos del intervalo cromosómico asociadocon D1S492 indicó que el locus de la periodontitis agresiva
localizada residía entre D1S196 y D1S533, y mediante análi-sis de la secuencia de ADN no se halló ninguna mutación enlos pacientes estudiados. De este modo, el análisis de segre-gación puede proporcionar información acerca del modo deherencia de un carácter genético, y el análisis de ligamientopuede delimitar la localización cromosómica de un gen quetiene un importante efecto sobre la susceptibilidad a la pe-riodontitis agresiva.
Polimorfismos de un solo nucleótido
Aunque los análisis de segregación familiar pueden apor-tar información sobre el modo de herencia de un carácter ge-nético, no proporcionan información sobre los genes especí-ficos implicados. En 1997 Kornman et al. (72) hallaron unaasociación entre la gravedad de la periodontitis crónica y cier-tos polimorfismos en la interleucina 1A (IL-1A) –889 e IL-1B+3954, con un cociente de probabilidades (odds ratio, OR) de6,8 (intervalo de confianza al 95%: 1,01-45,95). Este estudiogeneró gran interés en los polimorfismos genéticos y las en-fermedades periodontales.
Se han investigado diversos polimorfismos genéticos, comolos de IL-1, IL-4, IL-10, factor de necrosis tumoral α (TNF-α),receptores Fc, antígeno leucocitario humano (HLA), receptorde vitamina D (VDR) y receptor de N-formilpéptido (FMLP),como posibles marcadores del aumento de la susceptibilidada la periodontitis agresiva. En poblaciones diferentes se hanpresentado resultados contradictorios respecto a la relaciónentre el genotipo de estos genes y la susceptibilidad a la pe-riodontitis agresiva. Algunos estudios han revelado la combi-nación de los efectos de ciertos polimorfismos genéticos y elsexo o el tabaquismo sobre la susceptibilidad a la enferme-dad. Estos hallazgos han sugerido la existencia de una hete-rogeneidad genética en la periodontitis agresiva, que con-cuerda con el hecho de que enfermedades y síndromeshumanos con similares características clínicas son fruto dediferentes polimorfismos genéticos.
Polimorfismos del gen de IL-1 en la periodontitisagresiva
La IL-1 desempeña un papel importante en la periodonti-tis. IL-1α y IL-1β, dos moléculas similares desde un punto devista funcional, han sido reconocidas como citocinas proin-flamatorias centrales. IL-1ra es una molécula antiinflamato-ria que no conlleva señalización intracelular y que compitecon IL-1α y IL-1β por la unión al receptor. La contribuciónglobal de IL-1 a la respuesta proinflamatoria depende del equi-librio entre las tres moléculas. El grupo de genes de IL-1 mues-tra altas frecuencias de polimorfismos, lo que da lugar a la so-breexpresión de citocinas de la familia de IL-1 y se asocia condiversos trastornos autoinmunitarios y enfermedades infla-matorias.
Respecto a la relación entre el genotipo de IL-1 y la sus-ceptibilidad a la periodontitis agresiva, se han presentado re-sultados contradictorios en diferentes poblaciones étnicas,que incluían poblaciones blancas americanas, afroamerica-nas, blancas europeas y asiáticas (tabla 1).
Se ha descrito en varios estudios (24, 111, 114, 122) que lospolimorfismos en IL-1B +3954 se asocian con la periodonti-
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Tabla 1. Polimorfismos del gen de IL-1 en la periodontitis agresiva
Autor, año depublicación (referencia)
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Li et al., 2004 (78)
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Genotipoinformado
IL-1A -889IL-1B +3954
IL-1B +3954IL-1RN VNTR
IL-1A -889IL-1B +3954
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IL-1A -889IL-1B +3954
IL-1B +3954
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IL-1A -889IL-1B +3954
IL-1A +4845IL-1B +3954, -511IL-1RN VNTR
IL-1B -511, +3954IL-1RN VNTR
Individuos
28 familias afroamericanas y 7americanas de raza blanca con 2 omás miembros afectados
70 pacientes con EOP y 72 controlesde etnia blanca
56 pacientes GEOP y 56 controlesde etnia blanca
119 pacientes con EOP de razablanca y 60 controles sanos enPerth, Australia
37 afroamericanos con LJP
Familia brasileña (14 individuos)con AgP
28 pacientes con AgP del norte deEuropa y 33 controles, 16pacientes con AgP deCentroamérica y 14 controles
36 pacientes con AgP, 75 controlessanos y 75 individuos con estadoperiodontal desconocido(población de referencia) en Chile
46 pacientes con AgP, 52 pacientescon CP y 31 controles sanos enBrasil
47 pacientes con GEOP y 97controles sanos en Japón
123 individuos tailandeses,incluyendo CP, AgP y controlessanos
122 pacientes con AgP y 95controles en China
40 pacientes con GAgP y 96controles sanos
Diseño del estudio
Análisis de ligamiento
Transversal
Transversal
Transversal
Transversal
Estudio familiar
Transversal
Transversal
Transversal
Transversal
Transversal
Transversal
Estudio de casos ycontroles
Hallazgos principales
El alelo 1 de IL-1A –889 y de IL-1B +3954se transmitían de forma más frecuentecon el fenotipo de EOP
El alelo 1 de IL-1B +3954 se encontrabaen una frecuencia significativamentemayor en todo el grupo de pacientescon EOP y en aquellos que fumaban.Se asoció la combinación del alelo 1de IL-1B +3954 y del alelo 1 de IL-1RNVNTR con la EOP
Sin asociaciones
Sin asociación
Sin asociación
Sin asociación
Sin asociación
Alelo 2 de IL-1B +3954: asociación
Se halló una diferencia significativa enla distribución de genotipos IL-1B+3954 al comparar el grupo de AgPcon el de CP. No se observarondiferencias estadísticamentesignificativas entre los controles y elgrupo de AgP
IL-1RN VNTR: asociación. IL-1A +4845,IL-1B (–511, +3954): sin asociación.
Sin asociación
La frecuencia del genotipo A2+ y la delalelo 2 en IL-1A +4845 estabanaumentadas de forma significativa enlos pacientes varones, respecto a loscontroles del mismo sexo. Lafrecuencia de heterocigotos IL-1B–511 A1/A2 estaba incrementadasignificativamente en el grupo devarones con GAgP respecto a loscontroles del mismo sexo
La distribución de genotipos de IL-1RNVNTR y del polimorfismo IL-1B +3954difería de forma significativa entre elgrupo con GAgP y los controles
AgP: periodontitis agresiva; CP: periodontitis crónica; EOP: periodontitis de comienzo temprano; GAgP: periodontitis agresiva generalizada; GEOP: periodontitis de comienzotemprano generalizada; IL: interleucina; LJP: periodontitis juvenil localizada; sin asociación: sin relación con la susceptibilidad a la enfermedad; VNTR: número variable derepeticiones en tándem.
tis agresiva. La frecuencia del alelo 1 de IL-1B +3954 fue ma-yor en pacientes con esta enfermedad procedentes de po-blaciones afroamericanas y de raza blanca (24, 111), mientrasque el alelo 2 se ha observado con más frecuencia en pa-cientes chilenos con periodontitis agresiva (114). La combi-
nación del alelo 1 de IL-1B +3954 y el tabaquismo o el aleloen número variable de repeticiones en tándem (VNTR) de IL-1RN también se han asociado con la periodontitis agresiva(111). Se ha descrito una diferencia significativa en la distri-bución de genotipos de IL-1B +3954 en una población brasi-
leña, al comparar el grupo de periodontitis agresiva con el deperiodontitis crónica (101). Sin embargo, estos hallazgos nohan sido avalados por otros estudios sobre el polimorfismode IL-1 en la periodontitis agresiva en poblaciones de razablanca (56, 117), afroamericana (159), del norte de Europa(41), brasileña (150), japonesa (141), tailandesa (6) y china(78). En una población afroamericana se ha encontrado queel alelo 1 de IL-1B +3954 aparecía en más del 99% del grupocontrol y casi el 100% de los pacientes jóvenes con perio-dontitis localizada. De este modo, en esta población, los po-limorfismos +3954 podrían proporcionar escasa informacióndiagnóstica o predictiva para la periodontitis juvenil locali-zada (159). Del mismo modo, en una población tailandesa ladistribución del genotipo homocigoto para el alelo IL-1B +3954fue muy elevada (97,6%), lo que hace poco adecuado dichopolimorfismo para su empleo como marcador de ADN de laperiodontitis agresiva (6).
También han sido estudiados otros polimorfismos del gende IL-1, como IL-1A –889, IL-1RN VNTR, IL-1A +4845 y IL-1B–511, por parte de diferentes grupos en distintas poblacionesétnicas (6, 24, 41, 56, 78, 111, 114, 117, 122, 141, 150, 159). Losresultados han sido contradictorios, y es difícil extraer nin-guna conclusión acerca de la asociación del gen de IL-1 conla periodontitis agresiva. Junto a las diferencias étnicas, pa-rece que los factores de confusión, como el tabaquismo, elsexo o la edad, complican en conjunto la investigación sobrelos polimorfismos de IL-1 en la periodontitis agresiva.
Polimorfismos del gen de IL-4 en la periodontitisagresiva
Se considera a la IL-4 como una citocina antiinflamatoria,ya que posee funciones importantes en la modulación de lascélulas B y en la regulación de la función de los macrófagos.Las alteraciones en el gen de IL-4 pueden aumentar la gra-vedad de la enfermedad a través de la inhibición de la pro-ducción de IL-4.
Se ha investigado el polimorfismo del gen de IL-4 en unapoblación de composición étnica variada. Se han descrito re-sultados negativos acerca de la asociación del polimorfismodel gen de IL-4 con el riesgo de periodontitis agresiva (42, 97,113) (tabla 2).
Polimorfismos del gen de IL-10 en la periodontitisagresiva
La IL-10 es una citocina antiinflamatoria que puede mo-dular la expresión de la enfermedad periodontal inflamato-ria crónica. Los polimorfismos dentro del promotor del gende IL-10 parecen influir en la regulación de su expresión. Sehan llevado a cabo varios estudios en diferentes poblacionespara investigar la asociación del gen de IL-10 con la perio-dontitis agresiva, pero no se han informado resultados posi-tivos (40, 68, 162) (tabla 2).
Polimorfismos de TNF-αα en la periodontitis agresiva
TNF-α es una potente citocina proinflamatoria capaz de in-ducir la destrucción del tejido y la resorción ósea. Kinane et
al. (68) fueron los primeros en tipificar un microsatélite en ellocus de TNF de 77 pacientes con periodontitis generalizadade comienzo temprano, en el oeste de Escocia, y no pudieronencontrar ninguna relación. Posteriormente, muchos investi-gadores han estudiado el posible vínculo entre el polimorfismo–308 del gen de TNF-α y la periodontitis de comienzo tem-prano, ya que se ha sugerido que dicho polimorfismo con va-riación de G a A en dicha posición del promotor influye en laproducción de TNF-α, y los monocitos de los pacientes conperiodontitis localizada de comienzo temprano secretan con-centraciones elevadas de TNF-α. Aunque se ha observado unamayor frecuencia del alelo 2 de TNF-α en pacientes de razablanca con periodontitis crónica que en los individuos sanos(71), y dicha diferencia se relaciona con la gravedad de la en-fermedad (34), se ha sugerido que los polimorfismos en el gende TNF-α no se relacionan con la periodontitis agresiva en dis-tintas poblaciones étnicas (30, 112, 127, 150).
Polimorfismos génicos de los receptores Fc-γγ//αα en laperiodontitis agresiva
Los receptores Fcγ (FcγR) desempeñan un papel crucial enla defensa del hospedador frente a la infección bacteriana, alconectar la respuesta inmunitaria humoral con la celular. Seha sugerido que los genes que codifican alotipos con menoractividad son posibles factores de riesgo para las enfermeda-des inflamatorias e infecciosas. Se ha investigado la asocia-ción entre los polimorfismos del gen de FcγR y el riesgo deperiodontitis agresiva. Aunque los resultados variaban entreestudios, parece que dicho gen se relaciona con la suscepti-bilidad a la periodontitis agresiva.
Las frecuencias del genotipo de FcγR IIIB NA1/NA1 fueronsignificativamente superiores en los pacientes con periodon-titis agresiva, en comparación con los controles sanos, en unapoblación china (32, 167). FcγR IIIB NA1/NA1 puede ser unindicador de riesgo para la periodontitis agresiva. La frecuenciadel alelo FcγR IIA R131 fue superior en la periodontitis agre-siva generalizada que en la periodontitis crónica en una po-blación de Taiwán (18).
En una población japonesa, se observó una sobrerrepre-sentación significativa del alelo FcγR IIIB NA2 en los pacien-tes con periodontitis generalizada de comienzo temprano.Hubo diferencias significativas en la distribución de genotiposde FcγR IIIB y del genotipo compuesto formado por FcγR IIIBNA2 y FcγR IIIA 158F entre los pacientes con periodontitis ge-neralizada de comienzo temprano y los controles sanos (69).Otro estudio ha descrito una sobrerrepresentación del aleloFcγR IIIB NA2 en un grupo de pacientes con periodontitis agre-siva en comparación con un grupo control (OR = 2,07, IC 95%:1,09-3,94, análisis de la χ2 = 5,81, p = 0,016), pero sin diferen-cias en la distribución de genotipos/alelos de FcγR IIA y IIIA(164). Se observó una diferencia significativa en la distribuciónde FcγR IIB Ile232Thr entre el grupo con periodontitis agre-siva y el grupo de control, con mayor cantidad de 232T en elgrupo con periodontitis. Yoshihara et al. (165) han descrito unafuerte asociación entre la periodontitis generalizada de co-mienzo temprano y el genotipo compuesto de VDR y FcγR IIIB.
Un estudio con individuos de raza blanca del Norte de Eu-ropa ha señalado que las frecuencias del alelo FcγR IIIA V158,el alelo FcγR IIA H131 y el genotipo FcγR IIA H/H131 fueronsignificativamente superiores en los pacientes con periodon-
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Sin embargo, en una población afroamericana, en lugar delos genotipos FcγR IIA 131R/H o FcγR IIIA 158V/F, se observóuna sobrerrepresentación estadísticamente significativa delalelo FcγR IIIB NA2 y FcγR IIIB NA2/NA2 entre los pacientescon periodontitis agresiva localizada y los controles (33).
Se ha observado un nuevo polimorfismo (transición de Aa G) en FcαR I +324, en el dominio extracelular distal a lamembrana que engloba el lugar de unión al ligando, el cualno da lugar a ninguna variación de aminoácidos. Kaneko etal. (66) compararon la distribución de este polimorfismo en-tre 46 pacientes japoneses con periodontitis agresiva, 80 con-troles sanos ajustados por raza, y 59 controles sanos de razablanca. No se observaron diferencias étnicas en la distribu-ción de genotipos entre los controles sanos japoneses y deraza blanca. La tasa de portadores del alelo A fue superior enlos pacientes con periodontitis agresiva (65,2%) que en loscontroles sanos (42,5%) (OR = 2,54). Los leucocitos polimor-fonucleares de sangre periférica y del líquido crevicular gin-gival mostraron una reducción en la fagocitosis de bacteriasperiodontopatógenas en los pacientes con genotipo AA, encomparación con los de genotipo GG. Estos resultados su-gieren que los polimorfismos genéticos en el lugar de uniónal ligando del FcaR I pueden asociarse con la susceptibilidada la periodontitis agresiva en individuos japoneses.
Polimorfismos en HLA en la periodontitis agresiva
El HLA desempeña un papel importante en la regulacióny la mediación de diversos procesos inmunitarios. Se ha su-gerido una asociación entre los genes de HLA y diversos tras-tornos, en particular, las enfermedades autoinmunitarias. Encaso de que esté implicado en las enfermedades periodonta-les, el sistema HLA puede asociarse con una capacidad de res-puesta reducida o nula ante antígenos bacterianos, lo que po-dría dar lugar a la progresión de la enfermedad.
Se han aportado evidencias sobre la implicación de HLA-A9 en la susceptibilidad a la periodontitis rápidamente pro-gresiva, y A10 puede desempeñar un papel en la resistenciaa la enfermedad (5). Se ha sugerido que ciertos lugares derestricción atípicos para BamHI y EcoRI, así como una se-cuencia repetida de de en el intrón previo al tercer exón delgen HLA-DQB pueden ser útiles como marcadores génicosde la periodontitis de comienzo temprano, y podrían influiren ciertas reacciones inmunitarias, como el reconocimientode antígenos (143). Sin embargo, otro estudio ha señaladoque no se encuentran diferencias significativas entre los pa-cientes y los controles, con respecto a la presencia del lugarde BamHI en una población de europeos de raza blanca conperiodontitis de comienzo temprano. Se ha concluido que lafalta de asociación podría reflejar una variación genética ra-cial en las frecuencias de alelos de HLA (54). Ohyama et al.(104) investigaron los alelos del HLA de clase II en individuosjaponeses y hallaron que la molécula DQB1 puede desem-peñar un papel crucial en la patogenia de la periodontitis decomienzo temprano. La susceptibilidad a esta enfermedadpuede determinarse a partir de la capacidad de unión entreel péptido y los antígenos HLA-DQ (104). Además, los indi-
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viduos japoneses con el genotipo HLA-DRB1*1501-DQB1*0602, el cual expresa ácido aspártico en la posición 57y glicina en la posición 70 de la cadena DQ-β (y se sugiereque se une a ciertos antígenos bacterianos) mostraban unarespuesta acelerada de linfocitos T frente a la proteína demembrana externa de Porphyromonas gingivalis y, de estemodo, una mayor susceptibilidad a la periodontitis de co-mienzo temprano (144).
Los resultados de Shapira et al. (126) concuerdan con losestudios previos, en los que se encontró que A9 y B15 se aso-ciaban con la periodontitis generalizada de comienzo tem-prano, pero no con la forma localizada de la enfermedad. Seha descrito que HLA-A24, A9 y DR4 se asocian con la perio-dontitis juvenil y rápidamente progresiva (31).
En una población alemana, se encontró una frecuencia sig-nificativamente mayor de HLA-DRB1*13 y, por el contrario,una frecuencia significativamente menor de HLA-DRBblank*(no-DRB3/4/5) en pacientes con periodontitis agresiva (89).Además, las mujeres con esta enfermedad también mostra-ban una frecuencia mayor de HLA-A*68/69 y una frecuenciareducida de DRBblank* (no-DRB3/4/5) y DQB1*05-positivo(116). Con el fin de aclarar la relación de combinaciones con-cretas de marcadores HLA con la susceptibilidad o la resis-tencia a la periodontitis agresiva, se estudió en la misma po-blación la incidencia de homocigosidad, heterocigosidad yestimación de haplotipos de los HLA (136). La combinaciónHLA-A*02 y HLA-A*03 se encontraba reducida de forma sig-nificativa en la periodontitis agresiva, y las asociaciones posi-tivas conocidas para HLA-A*68/69 (A28) y HLA-DRB1*04 fue-ron confirmadas por los haplotipos HLA-A*68/69:Cw*07:B*18en la periodontitis agresiva. Ciertos alelos del HLA parecen es-tar asociados con la susceptibilidad o la resistencia a la perio-dontitis en individuos alemanes.
Aunque se ha encontrado que algunas enfermedades mé-dicas se relacionan de forma positiva con loci HLA específi-cos, ha sido difícil identificar tipos de HLA que predispongana los pacientes a la periodontitis agresiva (tabla 3).
Polimorfismos en el gen de VDR en la peridontitisagresiva
Los polimorfismos genéticos en el gen del receptor de lavitamina D (VDR) se asocian con parámetros de la homeos-tasis del hueso y con enfermedades en las que la pérdida óseaes un signo cardinal, en especial, la osteoporosis. Se suele in-vestigar un polimorfismo de TaqI en el exón 9 del gen VDR,ya que puede influir tanto en la función inmunitaria como enla resorción ósea. Se ha descrito que el alelo t de esta locali-zación se asocia con un descenso en la densidad mineral delhueso y con la incidencia de osteoporosis. Se ha constatadouna asociación significativa entre el alelo t menos frecuentey la periodontitis localizada de comienzo temprano (52). Nose halló una diferencia significativa en la distribución de ge-notipos o frecuencias alélicas al incluir la forma generalizada.
Las frecuencias del genotipo Tt y del alelo t que se detec-taron eran significativamente mayores en los pacientes conperiodontitis de comienzo temprano que en los controles sa-nos, en una población china (137, 140). Un tamaño muestralmayor de la misma población no varió los resultados, y se su-girió una fuerte asociación entre las mujeres con periodonti-tis agresiva y el genotipo Tt.
En una población japonesa, la frecuencia de no portado-res del VDR-B fue menor, pero sin alcanzar la significaciónestadística, en los pacientes con periodontitis generalizada decomienzo temprano. Se encontró una fuerte asociación en-tre dicha enfermedad y el genotipo compuesto de VDR-FcγRIIIB, tal como se ha mencionado previamente (165).
Polimorfismos del gen del receptorde N-formilpéptido en la periodontitis agresiva
Se han descrito una serie de defectos celulares en los neu-trófilos polimorfonucleares de pacientes con periodontitisagresiva, como la reducción de la quimiotaxia, la producciónalterada de superóxido, la reducción en la movilización deCa2+ y la disminución de la fagocitosis. El receptor de N-for-milpéptido (FMLP) participa en la activación y la posteriorrespuesta a ciertos estímulos quimiotácticos. Se han descritociertas alteraciones de dos codones, una en el segundo do-minio transmembrana (329T/C) y otra en el segundo bucleintracelular (378C/G) de dicho receptor, que se asocian deforma significativa con la periodontitis agresiva en pacientesafroamericanos (47). Se ha sugerido que los dos polimorfis-mos interfieren con el acoplamiento de la proteína G y la qui-miotaxia, pero el grado de alteración no ha sido constante(60, 125). El análisis de la secuencia de un intervalo de 363 pben el gen del receptor FMLP no detectó 329T/C ni 378C/G enun grupo étnicamente diverso de pacientes y controles (166).Se identificaron dos SNP (568A/T, 576T/C/G) en el segundobucle extracelular del gen del receptor FMLP, los que se aso-ciaron de forma significativa con el fenotipo de periodontitisagresiva en pacientes afroamericanos. Los dos SNP muestrantres haplotipos predominantes, cada uno asociado con unriesgo diferente para la enfermedad en los afroamericanos.
Recientemente, hemos detectado (por cromatografía líquidade alto rendimiento [HPLC] desnaturalizante junto con se-cuenciación de ADN) dos SNP no sinónimos (289C/A y 301G/C)en el fragmento de 370 pb del gen del receptor FMLP en in-dividuos chinos, pero no se halló ninguna diferencia estadís-ticamente significativa en la distribución de los genotipos yalelos entre los pacientes con periodontitis agresiva, los pa-cientes con periodontitis crónica y los controles sanos, y la va-riación en los nucleótidos 329 y 378 (82, 169). Los SNP es elgen del receptor FMLP pueden no estar asociados con la sus-ceptibilidad a la periodontitis agresiva en una población china.
Otros polimorfismos genéticos en la periodontitisagresiva
Las metaloproteinasas de la matriz 1 y 3 (MMP-1, MMP-3)desempeñan papeles importantes en la remodelación del te-jido conjuntivo y en los procesos destructivos de la perio-dontitis. Parece influir en la transcripción génica una inser-ción/deleción de guanina en MMP-1 –1607, y una inserción/deleción de adenina en MMP-3 –1171. Itagaki et al. (59) handescrito que estos dos polimorfismos no presentaban dife-rencias significativas en sus frecuencias de genotipos, alelos,tasas de portadores y frecuencias de haplotipos entre los pa-cientes con periodontitis agresiva y los controles, en una po-blación japonesa. Los datos no respaldan la hipótesis de quelos polimorfismos en el promotor del gen de MMP-1 y/o de
Determinantes de la susceptibilidad del hospedador en la periodontitis agresiva
89
MMP-3 influyan en la susceptibilidad a la periodontitis en in-dividuos japoneses.
La lactoferrina es una glucoproteína fijadora de hierro, de80 kDa, que muestra una actividad bacteriostática como re-sultado de su capacidad de quelar hierro, el cual es esencialpara el crecimiento microbiano. Además, la lactoferrina mues-tra actividades antibacterianas, antifúngicas, antivirales, an-titumorales, antiinflamatorias e inmunorreguladoras no de-pendientes del hierro, que están mediadas por el extremo Naltamente cargado de la lactoferrina. Existe un polimorfismode transición A/G en el exón 1 del gen de esta proteína, queda lugar a una variación Lys/Arg en la posición 29 de la re-gión N-terminal en hélice a de la lactoferrina humana. Lasdos variantes de lactoferrina son funcionalmente diferentes,y las frecuencias de genotipos difirieron significativamenteentre los pacientes con periodontitis juvenil localizada y losindividuos sanos (158).
Se ha planteado que algunos factores del hospedador aso-ciados con el metabolismo óseo podrían contribuir a la sus-ceptibilidad a la periodontitis, debido a que la periodontitisagresiva se caracteriza por una pérdida rápida de hueso alveo-lar. Los polimorfismos en el gen del receptor a de estrógenosse han asociado con alteraciones en la densidad mineral delhueso y con osteoporosis. En una población china, la frecuenciadel genotipo XX del gen XbaI del receptor α de estrógenos fue
significativamente mayor en los pacientes con periodontitiscrónica, respecto a los controles sanos, pero no se hallaron di-ferencias entre pacientes con periodontitis agresiva y pacien-tes con periodontitis crónica o controles sanos (168).
La calprotectina (S100A8/S100A9), que constituye casi lamitad de las proteínas citoplásmicas de los neutrófilos poli-morfonucleares, se asocia con la inflamación periodontal.Ciertos estudios han revelado sus funciones antifúngicas yantibacterianas, y han identificado su actividad inductora dela apoptosis y quimiotáctica. La calprotectina también de-sempeña un papel destacado en el tráfico leucocitario y en elmetabolismo del ácido araquidónico. Sus polimorfismos,quizá implicados en la sobreexpresión de la calprotectina, po-drían relacionarse con la periodontitis. Tras el rastreo de po-limorfismos en la región 5’ del gen S100A8 en nuestro labo-ratorio, se llevó a cabo un análisis de asociación entre un SNP,localizado 94 pb antes del codón de iniciación ATG de dichogen, y la periodontitis agresiva. Sin embargo, la distribuciónde genotipos/alelos no difirió de forma significativa entre lospacientes con periodontitis agresiva y los controles sanos (77).
Suzuki et al. (139) genotiparon 310 SNP en 125 genes can-didatos de 134 pacientes con periodontitis agresiva y 125 vo-luntarios sanos. La evaluación de la asociación reveló dife-rencias significativas entre la periodontitis agresiva y los SNPen múltiples genes. Entre dichos genes se incluían mediado-
Meng et al.
90
Tabla 3. Polimorfismos en HLA en la periodontitis agresiva
Autor, año depublicación (referencia)
Amer et al., 1988 (5)
Takashiba et al., 1004(143)
Hodge et al., 1999 (54)
Ohyama et al., 1996(104)
Shapira et al., 1994 (126)
Firatli et al., 1996 (31)
Reichert et al., 2002 (116)
Machulla et al., 2002 (89)
Stein et al., 2003 (136)
Genotipoinformado
HLA-A9 HLA-A10
HLA-DQB
HLA-DQB
HLA-DRB1,-DQA1, -DQB1
HLA-A9 y B15
HLA-A24, A9 yDR4
HLA-A, DQB,DRB
HLA.A, B, Cw, DRB1,DRB3/4/5, DQB1
Similar al anterior
Individuos
49 pacientes con RPP, 40 individuosancianos con enfermedadperiodontal mínima y 30 jóvenescon enfermedad mínima
70 pacientes con EOP y 26 controlessanos en Japón
45 pacientes con EOP y 44 controleseuropeos de raza blanca
24 pacientes japoneses con EOP
26 pacientes con EOP y 113controles de origen norteafricanono Ashkenazi
60 pacientes con EOP y 3.731controles en Turkey
50 pacientes con GAgP, 102pacientes con CP y 102 controlesen Alemania
Similar al anterior
Similar al anterior
Diseño del estudio
Tarnsversal
Transversal
Transversal
Transversal
Transversal
Transversal
Transversal
Transversal
Transversal
Hallazgos principales
A9: asociación. A10: asociación(resistencia)
Existen sitios de restricción atípicospara BamHI y EcoRI, así como unasecuencia repetida de 41 nucleótidosen el intrón previo al tercer exón delgen de HLA-DQB
Sin asociación
DRB1*1401, DRB1*1501, DQB1*0503 yDQB1*0602: asociación. DRB1*0405 yDQB1*0401: asociación (resistencia)
GJP: asociación. LJP: sin asociación.
A24 y DR4: asociados con JP. A9 y DR4:asociados con RPP
Las mujeres con AgP presentaban unaumento en la frecuencia de HLA-A*68/69 y un descenso en lafrecuencia de probandos DRBblanco*(no DRB3/4/5*) y positivos paraDQB1*05
DRB1*13: asociación. DRBblanco* (noDRB3/4/5*): asociación (resistencia)
Combinación HLA-A*02,A*03:asociación (resistencia). HaplotiposHLA-A*68/69: Cw*07: B*18:asociación
Asociación: relacionado con la susceptibilidad a la enfermedad; asociación (resistencia): asociado con la resistencia a la enfermedad; CP: periodontitis crónica; EOP: perio-dontitis de comienzo temprano; GAgP: periodontitis agresiva generalizada; GJP: periodontitis juvenil generalizada; HLA: antígeno leucocitario humano; JP: periodontitis juve-nil; LJP: periodontitis juvenil localizada; RPP: periodontitis rápidamente progresiva; Sin asociación: sin relación con la susceptibilidad a la enfermedad.
res inflamatorios (transductor de señales de IL-6 y la prosta-glandín-D2-sintasa), así como factores estructurales de los te-jidos periodontales (colágeno tipo IV, α1, colágeno tipo I, α1y queratina 23).
Los receptores tipo Toll (TLR) interactúan con los agentespatógenos e inducen citocinas, que pueden originar y agra-var la enfermedad. Sin embargo, no se hallaron diferenciasen cuanto a la presencia de Asp299Gly y Thr399Ile del TLR-4,o la presencia de Arg753Gln del TLR-2, entre pacientes conperiodontitis agresiva y los controles (124) (tabla 4).
Al tener en cuenta todas las evidencias, parece razonablesuponer que la periodontitis agresiva tiene una base genética.Sin embargo, aunque la asociación de polimorfismos genéti-cos con la periodontitis agresiva ha sido ampliamente anali-zada, no se ha identificado ningún gen único con un efectopatogénico principal entre los pacientes con esta enferme-dad, en diferentes poblaciones. Los polimorfismos genéticospueden influir en la periodontitis agresiva de forma compleja,actuando con variantes genéticas y factores ambientales. De-ben llevarse a cabo nuevos estudios que correlacionen la ge-nética, el estado clínico y la respuesta del hospedador en fa-milias con periodontitis agresiva, con el fin de comprendermejor la etiología y la patogenia de la enfermedad.
Defectos en los neutrófilosen la periodontitis agresiva
El neutrófilo polimorfonuclear es un componente celularimportante del sistema innato de defensa en seres humanos,especialmente frente a la infección bacteriana. Los neutrófi-los surgen de las células madre de la médula ósea medianteun proceso de diferenciación que requiere aproximadamente14 días para alcanzar la madurez. Los leucocitos polimorfo-nucleares maduros penetran en el sistema sanguíneo y cir-culan durante 7-10 horas, para migrar posteriormente hacialocalizaciones extravasculares, o ser secuestrados y cataboli-zados en el bazo (51).
Los estudios de la respuesta del hospedador en las enfer-medades periodontales han considerado a los neutrófiloscomo una célula protectora clave, y su función defectuosa seha asociado con destrucción periodontal. La función defi-ciente de los neutrófilos da lugar con frecuencia a un aumentode la susceptibilidad a la periodontitis. Diversos estudios haninformado acerca de las anomalías de los neutrófilos en la pe-riodontitis agresiva, entre las que se incluyen las alteracionesen la adherencia, la quimiotaxia, la generación de superóxido,la fagocitosis y la actividad bactericida.
Adherencia
El antígeno 1 asociado a la función linfocitaria participa enla adhesión celular, durante la función de los granulocitos. Elreceptor 3 del complemento (CR3) actúa como receptor parael péptido del complemento C3Bi y participa en la adhesióncelular. El papel de α-X es menos claro. Los tres receptoresmencionados anteriormente parecían presentar alteracionesen los pacientes con periodontitis prepuberal generalizada,pero fueron normales en aquellos con periodontitis rápida-mente progresiva, juvenil localizada y prepuberal localizada,en la periodontitis del adulto y en controles sanos (110). Estaanomalía puede explicar el defecto observado en la adheren-
cia celular, la supresión de la capacidad de respuesta qui-miotáctica de los neutrófilos, así como el aumento en la sus-ceptibilidad a la periodontitis de comienzo temprano y a otrasenfermedades infecciosas.
Quimiotaxia
La quimiotaxia es un proceso mediado por receptores, quecomienza por factores quimiotácticos que forman un gra-diente de concentración que dirige la aproximación de las cé-lulas fagocíticas. Diversos factores pueden conducir a un de-fecto en la quimiotaxia de los neutrófilos. La quimiotaxia esla disfunción de los neutrófilos más estudiada en la perio-dontitis agresiva.
Reducción en el número de varios receptoresde factores quimiotácticos
En el modelo de periodontitis juvenil localizada, los neu-trófilos que muestran un defecto en la quimiotaxia mostra-ban una tendencia a presentar menor número de receptorespara factores quimiotácticos, como el N-formilmetionil-leu-cil-fenil-alanín-péptido (FMLP) y la IL-8 (23, 152). Existe unvínculo entre la reducción en la quimiotaxia de los neutrófi-los y los lugares de unión para el fragmento del complementoC5a en los neutrófilos procedentes de pacientes con perio-dontitis juvenil localizada (154).
Se ha observado que una glucoproteína en la superficie delos neutrófilos (GP110), de 110 kDa, disminuye alrededor deun 50% en los neutrófilos de la periodontitis juvenil locali-zada con defecto en la quimiotaxia (157). Se desconoce la fun-ción de GP110, pero se asocia la disminución en la expresiónde GP110 con la reducción en la expresión superficial de to-dos los receptores acoplados a la proteína G.
Defecto en la quimiotaxia
Algunos estudios han señalado que los neutrófilos presen-tan defectos quimiotácticos en los pacientes con periodonti-tis agresiva (1, 4, 75, 107, 108, 109, 110, 138, 153).
Se han asociado algunas formas de periodontitis con la al-teración en la quimiotaxia de los neutrófilos, y la falta de unmecanismo principal de protección en el hospedador frentea la placa dental puede aumentar la susceptibilidad a la en-fermedad periodontal. En un grupo con periodontitis juvenil,el 86% presentaba ligeros defectos en la quimiotaxia de leu-cocitos, la mayoría de los cuales era el resultado de anomalíascelulares intrínsecas. En un grupo de individuos con perio-dontitis rápidamente progresiva, el 48% presentaba defectosquimiotácticos detectables (75). Altman et al. (4) demostraronque el 66% de los pacientes con periodontitis de comienzotemprano manifestaba anomalías celulares o séricas en la qui-miotaxia de los leucocitos, mientras que no se halló ningunaalteración en los pacientes con periodontitis del adulto. Se en-contró anormal el movimiento de los neutrófilos en el grupocon periodontitis juvenil, debido a un descenso en la migra-ción de los neutrófilos ante la presencia de un gradiente qui-miotáctico. La migración y la quimiocinesis aleatorias de losneutrófilos de estos pacientes eran normales (153). Los neu-
Determinantes de la susceptibilidad del hospedador en la periodontitis agresiva
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trófilos de pacientes con periodontitis rápidamente progresivamanifestaban un aumento significativo en la migración alea-toria, una supresión en la migración dirigida (quimiotaxia) condosis de FMLP de 10–9 y 10–8 M, y un aumento en la migracióndirigida con dosis de 10–6 M de FMLP. Por el contrario, los neu-trófilos de pacientes con periodontitis juvenil mostraban unamigración aleatoria normal, pero la migración dirigida era su-primida de forma significativa con todas las dosis examinadasde FMLP (107, 109). En un estudio familiar se observó que lascélulas derivadas de los miembros afectados con periodonti-tis juvenil manifestaban un grado anormalmente reducido dequimiotaxia de los neutrófilos, mientras que las células demiembros no afectados de la familia migraban de forma nor-mal. Existía una correlación excelente entre la presencia deanomalías en la quimiotaxia y el diagnóstico de periodontitisjuvenil (108). Los pacientes con periodontitis agresiva locali-zada también mostraban un aumento en la generación de su-peróxido y una reducción en la quimiotaxia (76).
Por el contrario, Kinane et al. (67) no pudieron encontraruna reducción en el movimiento de los neutrófilos en pa-cientes europeos de raza blanca. Takahashi et al. (142) inves-tigaron cuatro funciones de los neutrófilos (quimiotaxia, fa-gocitosis, producción de superóxido y adhesión) en laperiodontitis generalizada de comienzo temprano, en la formalocalizada, en los pacientes sospechosos de periodontitis decomienzo temprano y en individuos sanos. No hubo diferen-cias significativas entre los grupos para ninguna de las prue-bas, y se observaron altas variaciones entre individuos paratodas las funciones de los neutrófilos, en todas las categoríasdiagnósticas (142). En China, no se han detectado respuestasdefectuosas de la quimiotaxia de los neutrófilos y monocitosen pacientes con periodontitis rápidamente progresiva (80,169). Sin embargo, los neutrófilos de dos pacientes con sín-drome de Papillon-Lefèvre presentaban una reducción en larespuesta quimiotáctica (81). Se ha localizado una fuerte ex-presión de proteínas y ARNm de IL-8, ICAM-1, IL-1β y TNF-α en el epitelio de la bolsa y el tejido conjuntivo adyacentecon un gran infiltrado de neutrófilos, en pacientes con pe-riodontitis agresiva y crónica (82).
Aunque existe heterogeneidad en la clasificación de la pe-riodontitis agresiva con respecto a las anomalías de los neu-trófilos, es evidente que existe homogeneidad dentro de cier-tas poblaciones. En los estudios realizados en los EstadosUnidos, alrededor del 60-70% de los pacientes con perio-dontitis agresiva localizada mostraba una reducción en la qui-miotaxia de los neutrófilos (21, 155, 156). Las anomalías enlos neutrófilos relacionadas con la reducción de la quimiota-xia han sido bien caracterizadas en ciertas familias afroame-ricanas (154). Sin embargo, las anomalías en los neutrófilosno son universales en todas las poblaciones descritas con pe-riodontitis agresiva localizada. Este hecho respalda en granmedida la hipótesis de que existen distintas formas de enfer-medad periodontal con la misma presentación clínica.
Defectos en el mecanismo de transducciónde señales asociado con la quimiotaxiade los neutrófilos
El defecto quimiotáctico heredado en los neutrófilos, des-crito para la periodontitis juvenil localizada, condujo a inves-tigaciones acerca de posibles defectos en el mecanismo de
transducción de señales asociadas con la quimiotaxia de losneutrófilos. En los neutrófilos procedentes de pacientes conperiodontitis juvenil localizada se hallaron concentraciones ele-vadas de diacilglicerol y una reducción en la actividad de la dia-cilglicerol-cinasa (151). Se cree que las concentraciones eleva-das de diacilglicerol, como resultado de la actividad de dichaenzima, inhiben la actividad de la proteincinasa C y de la fos-folipasa C, y pueden dar lugar a las anomalías funcionales ha-lladas en los neutrófilos procedentes de pacientes con perio-dontitis juvenil localizada. Al tratarse con R59022, un inhibidorde la diacilglicerol-cinasa, los neutrófilos humanos normalesmostraron una reducción en la actividad de dicha enzima yuna disminución significativa en la respuesta quimiotáctica,así como un aumento en la actividad de estallido respiratorio.De este modo, un defecto en la diacilglicerol-cinasa puede ori-ginar ciertos cambios funcionales en los neutrófilos proce-dentes de pacientes con periodontitis juvenil localizada (58).Se han hallado defectos en la migración transendotelial y en laseñalización por la diacilglicerol-cinasa a de los neutrófilos enpacientes con periodontitis agresiva localizada (44).
El defecto quimiotáctico no es reversiblecon el tratamiento
Este defecto quimiotáctico parece ser intrínseco a los neu-trófilos procedentes de la periodontitis juvenil localizada, y noes reversible tras el tratamiento (108, 138). Suzuki et al. (138)describieron el caso de un niño japonés de 5 años con perio-dontitis agresiva, que continuó albergando Actinobacillus ac-tinomycetemcomitans y otros agentes patógenos periodonta-les a pesar de frecuentes revisiones y mantenimientos perio-dentales, y en el cual persistió la disfunción quimiotáctica.
Fagocitosis y destrucción intracelular
Los neutrófilos y los macrófagos ingieren microorganismosy partículas inertes mediante la fagocitosis, como parte inte-grante del sistema de defensa celular. Se ha descrito que lafagocitosis y la destrucción son anormales en los neutrófilosde pacientes con periodontitis juvenil localizada (28, 61, 128).La actividad fagocítica en los pacientes con periodontitis agre-siva se redujo de forma significativa respecto al grupo con pe-riodontitis del adulto y al grupo de control (128). Eick et al.observaron que el número de células en proceso de fagoci-tosis procedentes de pacientes con periodontitis rápidamenteprogresiva no difería de forma significativa del correspon-diente a los controles. Sin embargo, en individuos sanos severificó un número mayor de fagocitos con más de 10 uni-dades de P. gingivalis ingeridas, en comparación con los pa-cientes con dicha enfermedad. La destrucción intracelular deP.gingivalisy A.actinomycetemcomitansdisminuyó en el grupocon periodontitis. Los neutrófilos de pacientes con perio-dontitis rápidamente progresiva mostraban deficiencias en laactividad fagocítica y destrucción intracelular de las bacteriasperiodontales (28). Aunque los neutrófilos de pacientes conperiodontitis juvenil localizada podían fagocitar A. actinomy-cetemcomitans de forma normal, eran cualitativamente de-fectuosos para destruir dicha bacteria (61). Tras la adición declindamicina, sólo se halló en los controles un aumento de ladestrucción intracelular de P. gingivalis o de A. actinomyce-temcomitans. La ausencia de cualquier aumento de la activi-
Determinantes de la susceptibilidad del hospedador en la periodontitis agresiva
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dad bactericida de los neutrófilos del surco gingival proce-dentes de pacientes con periodontitis sugiere que dichas cé-lulas tienen una deficiencia intrínseca (29).
Respuesta de anticuerpos frente a agentesinfecciosos en la periodontitis agresiva
Para mantener la homeostasis dentro de la cavidad oral, di-versos sistemas de respuesta inmunitaria, que incluyen los sis-temas inmunitarios salivales, sistémicos (suero) y del tejido gin-gival, contribuyen a controlar la colonización microbiana.
Las inmunoglobulinas son producidas por el hospedadorcomo consecuencia de la exposición antigénica, ya sea unainfección natural o una vacunación (48). La IgM es el primeranticuerpo que aparece durante la respuesta inmunitaria, ytiene una vida corta. Es eficaz para la fijación del comple-mento. La IgA sérica no fija el complemento, no parece seruna buena opsonina, y su función sigue sin estar clara (26).Las investigaciones han constatado que las concentracionesde IgA e IgM no diferían entre los pacientes con periodonti-tis y los controles, lo que sugiere que no desempeñan un pa-pel importante en la periodontitis (43). La IgG es el idiotiposérico predominante durante las infecciones bacterianas. LaIgG1 y la IgG3 se producen en respuesta a los antígenos pro-teicos (como la hemaglutinina de P. gingivalis) y los virus. LaIgG2 parece formarse en respuesta a antígenos polisacáridosbacterianos. El principal anticuerpo que se produce en la pe-riodontitis es IgG2, presumiblemente como respuesta ante lospolisacáridos bacterianos y las proteínas de la membrana ex-terna de los agentes periodontopatógenos gramnegativos (27).
Durante las últimas dos décadas se ha investigado amplia-mente el papel de la respuesta inmunitaria específica delhospedador en la patogenia de la periodontitis agresiva. El prin-cipal hallazgo ha sido una elevación significativa en las con-centraciones de IgG sérica frente a ciertos agentes periodon-topatógenos, especialmente A. actinomycetemcomitans y P.gingivalis, en individuos con periodontitis agresiva, respecto alos controles sanos. Esto concuerda con los hallazgos del cul-tivo microbiológico en pacientes con periodontitis agresiva (65,87, 133, 145, 149). El título de IgG anti-P. gingivalis en suero serelacionó con la frecuencia de detección y la cantidad de P. gin-givalis (70). Los anticuerpos contribuyen a inhibir la adheren-cia y la colonización bacterianas, a potenciar la fagocitosis delas bacterias y a ayudar a eliminar toxinas bacteriana (27), porlo que desempeñan un papel significativo en la defensa delhospedador frente a las infecciones bacterianas. Se ha suge-rido que una respuesta sustancial de anticuerpos frente a losagentes periodontopatógenos es eficaz para limitar la destruc-ción tisular (14, 147). La concentración sérica de anticuerposreactivos frente a A. actinomycetemcomitans (IgG2) en la pe-riodontitis juvenil localizada fue mayor que en los pacientescon periodontitis de comienzo temprano generalizada y conperiodontitis del adulto. Las altas concentraciones de IgG2 sé-rica en los pacientes con periodontitis juvenil localizada pue-den ser útiles para localizar la destrucción periodontal (88),mientras que el fracaso para organizar una respuesta eficaz deanticuerpos puede llevar a una pérdida más grave y generali-zada de tejido periodontal (45). Sin embargo, ciertos estudiostambién han puesto de manifiesto que, en comparación conlos controles sanos, los pacientes con periodontitis de comienzotemprano generalizada o localizada mostraban títulos signifi-
cativamente elevados de anticuerpos frente a A. actinomyce-temcomitans, P. gingivalis, Treponema denticola y Fusobacte-rium nucleatum (142), mientras que Tannerella forsythia es es-casamente inmunogénica o menos invasora que P. gingivalis(15). Un estudio temprano en China encontró también una fre-cuencia significativamente mayor de IgG sérica frente a P. gin-givalis en los pacientes con periodontitis agresiva localizadaque en los controles sanos (16). El número de P. gingivalis enplaca subgingival concordaba con los valores de anticuerposfrente a P. gingivalis en el suero y en el líquido crevicular gin-gival de los mismos pacientes, mientras que el número de P.gingivalis en placa subgingival se correlacionó de forma nega-tiva con el cociente entre el título de anticuerpos en el líquidocrevicular gingival y ese valor en suero (106). Nuestro recienteestudio ha demostrado además que los títulos de anticuerposIgG frente a P. gingivalis, tanto en el grupo con periodontitisagresiva como en el grupo con periodontitis crónica, eran acu-sadamente superiores que los del grupo de control. Lospacientes del subgrupo de periodontitis agresiva avanzada(= 14 dientes con pérdida de hueso alveolar moderada/avan-zada) y los de mayor edad con periodontitis agresiva (con edad> 25 años) mostraban títulos significativamente elevados deIgG frente a P. gingivalis, y los fumadores presentaban títulosde IgG inferiores frente a P. gingivalis respecto a los no fuma-dores. El análisis de regresión multifactorial señaló que el ta-baquismo, la edad y el nivel de pérdida de hueso alveolar eranfactores que influían en los títulos de IgG frente a P. gingivalis.Estos hallazgos indican que la asociación de factores de riesgoinmunológicos del hospedador en los pacientes con perio-dontitis agresiva puede ser diversa y más compleja de lo pen-sado previamente. Es posible que la «escasa respuesta de an-ticuerpos en suero frente a los agentes infecciosos» no sea lacaracterística más específica de la periodontitis agresiva gene-ralizada en los individuos chinos.
Meng et al.
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Tabla 5. Hallazgos de polimorfismos de genes*
Gen Locus Genotipo
Interleucina 1A +4845 A1/A1
Interleucina 1B –511 A2/A2
+3954 A1/A1
Interleucina 1RN VNTR A1/A1
Factor de necrosis tumoral α –308 A/G
Receptor α de estrógenos Pvu? Pp
XbaI Xx
Receptor de vitamina D TaqI TT
Receptor de N-formilpéptido –289 C/C
–301 G/C
–329 T/T
–378 C/C
Receptor 2 de quimiocina CC V64I G/G
Proteína quimiotáctica de monocitos 1 –2518 A/A
*En la paciente Li M, se analizaron varios polimorfismos de un solo nucleótido enciertos genes. Se midieron mediante enzimoinmunoanálisis de adsorción los tí-tulos de anticuerpos IgG frente a Porphyromonas gingivalis en el suero. El valorde IgG frente a P. gingivalis fue de 7,84 (aproximadamente 4,76 ± 2,58 en el grupode sanos).
Se ha sugerido que la afinidad del anticuerpo es más útilque el título de anticuerpos en la evaluación de la respuestade éstos frente a las bacterias periodontales (20, 86). Se ha de-mostrado que la afinidad de la IgN y la IgG frente a P. gingi-valis era menor en un grupo con periodontitis rápidamenteprogresiva que en un grupo con periodontitis del adulto (100).Aunque los individuos con periodontitis juvenil localizadapresentaban más IgG frente a A. actinomycetemcomitans, laafinidad de sus anticuerpos IgG no era mayor que la de loscontroles periodontalmente sanos (20, 103). Otro estudio en-contró diferencias significativas en la afinidad de los anti-cuerpos IgG frente a P. gingivalis entre los pacientes con pe-riodontitis y los controles sanos. Aunque los títulos de IgGfrente a dicha bacteria fueron mucho mayores en el grupo depacientes y se redujeron de forma significativa después de unmes del tratamiento periodontal, la afinidad del anticuerpono mostró variaciones (105).
Recientemente, muchos estudios se han centrado en elimpacto del control genético sobre los anticuerpos frente abacterias concretas asociadas con la periodontitis agresiva y,en especial, frente a A. actinomycetemcomitans. Diehl et al.(25) emplearon análisis de los componentes de la varianzapara evaluar la heredabilidad de IgG2 en 17 familias de razablanca y 43 familias afroamericanas, con dos o más miem-bros afectados de periodontitis agresiva localizada o genera-lizada (274 individuos con mediciones de IgG2). Observaronque sólo el 16% de la varianza en la IgG2 era atribuible a laedad, la raza y el tabaquismo, mientras que se estimó que elpotencial hereditario de las concentraciones de IgG2 era del38% y altamente significativo, lo que pone de manifiesto laimportancia de la base genética. Marazita et al. (91) midie-ron las concentraciones de IgG2 en 123 familias con perio-dontitis de comienzo temprano, y en 508 controles con pe-riodontitis no relacionada, sin comienzo temprano, yemplearon el análisis de segregación para analizar las con-centraciones de IgG2 y hallar la evidencia de la segregaciónde un locus principal. Tras el ajuste por la intensidad de laperiodontitis juvenil localizada, la raza, el sexo y la edad, elmodelo que mejor se ajustó fue el de un locus principal au-tosómico codominante (que representaba alrededor del 62%
de la varianza en la IgG2), más correlaciones residuales en-tre padres e hijos, y entre cónyuges. También se sabe que eltabaquismo y GM23 influyen sobre las concentraciones deIgG2. Si se realizan ajustes adicionales por ambos factores,el modelo que mejor se ajusta sigue siendo el de un locusprincipal codominante, pero sin correlaciones residuales sig-nificativas.
Junto a la herencia, se ha sugerido también que otros fac-tores de riesgo y susceptibilidad para la periodontitis, comola raza, el tabaquismo y el estrés, pueden influir en la pro-ducción de anticuerpos. Se ha descrito que las personas deraza negra presentan una concentración sérica significativa-mente mayor de IgG1, IgG2 e IgG3 que los blancos y los his-panos (3, 88) Se sabe que el tabaquismo se asocia con la re-ducción en las concentraciones de IgG sérica en los pacientescon periodontitis agresiva, y que tiende a limitar la produc-ción de IgG2 en pacientes con periodontitis de comienzotemprano generalizada, pero no en aquellos con periodon-titis juvenil localizada (115). Se ha encontrado una reduccióndrástica en la IgG2 sérica frente a A. actinomycetemcomitansen fumadores con periodontitis de comienzo temprano ge-neralizada, pero no en fumadores con periodontitis juvenillocalizada (14, 146). Además, existe una relación significativaentre el tabaquismo y la reducción de anticuerpos reactivosfrente al serotipo K2 de P. gingivalis (15). Un examen poste-rior de los efectos del tabaquismo sobre el subtipo de IgG engrupos ajustados por raza ha señalado que los efectos del ta-baquismo son muy selectivos con respecto al subtipo de IgGy a la raza (46). La influencia de dicho factor sobre la pro-ducción de anticuerpos puede extenderse durante un perí-odo prolongado de tiempo. Un estudio ha demostrado quelos títulos de IgG frente a A. actinomycetemcomitans, Prevo-tella intermedia y T. denticola, así como la afinidad frente aP. gingivalis, eran significativamente menores en los fuma-dores con periodontitis de comienzo temprano generalizadadurante la fase de mantenimiento periodontal (100).
Influencia del tabaquismo y el estrésen la periodontitis agresiva
Junto a la influencia genética, los factores ambientalespueden influir en la expresión clínica de la periodontitis agre-siva. El tabaquismo se asocia con un aumento en la grave-dad de la enfermedad en los pacientes con periodontitis decomienzo temprano generalizada, pero no en aquellos conla forma juvenil localizada (123). Entretanto, los hallazgosdel mismo grupo han puesto de manifiesto que las concen-traciones séricas de IgG2, así como los títulos de anticuer-pos frente a A. actinomycetemcomitans, se encuentran re-ducidos de forma significativa en los fumadores conperiodontitis agresiva generalizada. Puesto que se consideraque estos anticuerpos presentan una respuesta protectora,es posible que la depresión de la IgG2 en fumadores se aso-cie con el aumento observado en la extensión y la gravedadde la enfermedad en dichos individuos.
La periodontitis agresiva en los no fumadores mostró unareducción significativamente mayor de la profundidad de son-daje y de las concentraciones de P. intermedia tras el trata-miento, en comparación con los fumadores (22). La mejoríamás reducida tras el tratamiento en los fumadores puede re-flejar los efectos sistémicos del tabaquismo sobre la respuestadel hospedador y el proceso de cicatrización. Estas conse-
Determinantes de la susceptibilidad del hospedador en la periodontitis agresiva
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Tabla 6. Resultados de los parámetros bioquímicos en elsuero*
Parámetros bioquímicos Valor Unidad Intervalode referencia
Alanina-aminotransferasa, ALT 25,0 U/l 0-40
Aspartato-aminotransferasa, AST 33,0 U/l 0-45
Proteínas totales, PT 82,0 g/l 68-85
Albúmina, Alb 48,0 g/l 35-55
Albúmina/globulinas, A/G 1,4↓ 1,5-2,5
Urea 6,68 mmol/l 1,8-7,1
Calcio, Ca 2,84 mmol/l 2,20-2,90
Colesterol 4,30 mmol/l 3,10-5,70
Triglicéridos, TG 1,30 mmol/l 0,45-1,70
Glucosa, Glu 5,05 mmol/l 3,61-6,11
*Los parámetros bioquímicos del suero fueron analizados mediante el analizadorautomático HITATECH 7060.
cuencias perjudiciales del tabaquismo parecen presentarsetanto en pacientes con periodontitis agresiva como en pa-cientes con periodontitis crónica.
Se sabe desde hace más de 40 años que el estrés es unfactor predisponente importante en el desarrollo de la gin-givitis ulceronecrotizante aguda. También se ha sugerido queel estrés influye en las funciones inmunitarias (53) y en lasusceptibilidad a las enfermedades infecciosas (19), lo quecontribuye a la inflamación periodontal (99). Varios estudiostransversales concretos han revelado una relación bien de-finida entre el curso progresivo de la enfermedad periodontaly el grado de estrés psicosocial (12, 38, 98), lo que sugiereque el estrés es un factor que predice la futura pérdida deinserción clínica.
Tras el seguimiento de 25 pacientes con periodontitis agre-siva durante un período de 5 años después del tratamientoperiodontal, se encontró que el tabaquismo y el estrés pre-sentaban un valor predictivo significativo sobre la futura pér-dida de inserción, la cual era independiente de la presenciade recuentos elevados de P.gingivalis,T.denticola, y de la cargabacteriana global, así como del número de episodios agudosorales y del número de ausencias dentarias (62).
La alteración inmunológica constituye el mecanismo másprobable que vincula los factores psicosociales, el taba-quismo y el grado de enfermedad periodontal. Las citocinasestán fuertemente implicadas en la patogenia de la perio-dontitis (8, 37), y su producción puede verse influida por eltabaquismo y el estrés. Se sabe que la disminución en la ca-pacidad de respuesta inmunitaria, como resultado del es-trés físico o mental, influye en las hormonas liberadas anteel estrés (glucocorticoides) que están presentes en el líquidocrevicular gingival, y puede proporcionar una fuente de nu-trientes que estimulan el crecimiento subgingival de los agen-tes periodontopatógenos, lo que conduce a la destrucciónperiodontal. Un estudio sobre la concentración de citocinasen el líquido crevicular gingival ha señalado que IL-4, IL-6e IL-8 se relacionaban de forma significativa con el taba-quismo, y que el estrés se asociaba con IL-1β, IL-6 e IL-8. Laelevación en la cantidad total de IL-1β, IL-6 e IL-8 se asociacon localizaciones que muestran destrucción periodontal(39). Se han observado diferencias importantes en la IL-1βen diferentes grupos de categorías de la enfermedad, res-pecto a los controles sanos. Se observó un aumento de tresveces en los pacientes con gingivitis, de seis veces en los quepadecían periodontitis del adulto, y de casi nueve veces enel grupo con periodontitis de comienzo temprano. Las dife-rencias en la cantidad total de citocinas podría ser útil paradistinguir formas diferentes de enfermedad periodontal. Elestudio de Mengel et al. (95) no halló correlación entre losmediadores inmunológicos (IL-1β, IL-6), los glucocorticoi-des (cortisol) y los valores de estrés registrados. Sin embargo,los pacientes con periodontitis agresiva sin tratar mostra-ban signos de una actitud pesimista ante la vida, y se regis-tró un aumento de la concentración de IL-6 en sangre peri-férica, que se relacionó con el incremento en la pérdida deinserción. La activación de la liberación de IL-6 inducida porel estrés podría, de este modo, desempeñar un papel en latransición desde una inflamación periodontal crónica a unaaguda, lo que puede explicar la observación histológica deque el sistema inmunitario de defensa esté dominado porlas células plasmáticas en la enfermedad periodontal agu-da (36).
Anomalías radiculares en la periodontitisagresiva
Se observan con frecuencia en la clínica ciertas anomalíasradiculares en los dientes con periodontitis agresiva. En fun-ción de un criterio de «anchura radicular», los dientes conanomalías en su raíz pueden clasificarse en cinco tipos: raízcónica (incisivos, premolares, fig. 1), raíz delgada, raíz curva,proporción coronorradicular desajustada y raíz fusionada. Sehan detectado anomalías radiculares en una serie completade radiografías periapicales. Encontramos diferencias signi-ficativas en el porcentaje de dientes con anomalías radicu-lares en los cuatro grupos examinados: el porcentaje mayorse halló en el grupo con periodontitis agresiva, seguido delgrupo de miembros de una familia con dicha enfermedad,el grupo de periodontitis crónica y el grupo de individuos sa-nos. En pacientes con periodontitis agresiva, la anomalía ra-dicular se relacionó de forma significativa con la pérdidaavanzada de hueso alveolar. Los resultados del análisis de re-gresión logística pusieron de manifiesto que en los pacien-tes con periodontitis agresiva las anomalías radicularespodrían ser un factor local añadido. Las características ana-tómicas y morfológicas de los dientes pueden no sólo tenerun impacto significativo sobre el tratamiento y el pronóstico
Meng et al.
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Fig. 1. Aspecto clínico de una mujer no fumadora de 30 años deedad (Li M) con pérdida de inserción generalizada, recesión gingi-val y bolsas periodontales profundas.
Fig. 2. Presentación clínica de la madre de Li M con sólo siete dien-tes remanentes. Había perdido la mayor parte de sus dientes, comoconsecuencia de una periodontitis, antes de los 40 años de edad.
de los dientes afectados, sino que también pueden influir so-bre la gravedad de la destrucción periodontal. Las figuras 1-5 muestran un ejemplo de anomalías radiculares en una pa-ciente. Las tablas 5 y 6 presentan los hallazgos de lospolimorfismos genéticos y de los parámetros bioquímicos delsuero de dicha paciente.
Infecciones por herpesvirusen la periodontitis agresiva
Está ampliamente aceptado que la placa dental bacterianao los componentes bacterianos son los factores etiológicosprincipales para el inicio de la enfermedad periodontal. La
Determinantes de la susceptibilidad del hospedador en la periodontitis agresiva
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Fig. 3. Serie completa de radiografías periapicales de Li M, que muestran la pérdida generalizada de hueso. Las raíces de los incisivos su-periores e inferiores tienen forma cónica y se asocian con una pérdida importante de hueso alveolar.
Fig. 4. Aspecto clínico de Li M después de 2 años, y antes de la ex-tracción de los incisivos superiores remanentes. Los incisivos late-rales superiores se perdieron de forma espontánea.
Fig. 5. Se extrajeron los dos incisivos superiores con raíces cónicas(lado derecho) de Li M, y se compararon con otro incisivo de formaradicular normal (lado izquierdo, de una mujer de la misma edadcon periodontitis crónica).
composición específica de la microflora de la bolsa perio-dontal es importante para determinar la gravedad y la exten-sión de la destrucción del periodonto. La susceptibilidad delhospedador puede ser un factor modificador importante enla patogenia de las enfermedades periodontales. Sin embargo,muchos pacientes con periodontitis no muestran en gradodestacable los factores de riesgo clásicos, e individuos con si-milares factores de riesgo no presentan el mismo grado dedestrucción periodontal. Estas incertidumbres han motivadoa hacer esfuerzos para encontrar factores etiológicos adicio-nales para la periodontitis (131). Las infecciones virales, comolas de herpesvirus, Papovaviridae y los virus ARN de los Re-troviridae y Picornaviridae, pueden originar el desarrollo delesiones en la encía. Excepto el VIH y los enterovirus, la ma-yor parte de virus que pueden participar en la enfermedadperiodontal son virus ADN (17).
Hallazgos recientes han comenzado a proporcionar unabase para relacionar los herpesvirus con la periodontitis agre-siva. Se ha descrito que el citomegalovirus humano (CMV) yP. gingivalis se asocian de forma independiente y constantecon la periodontitis agresiva localizada, y los dos agentes in-fecciosos parecen actuar de forma sinérgica con el fin de in-fluir en el riesgo de aparición y de agravamiento de la enfer-medad (96). Estudios posteriores han demostrado que el CMVhumano y el virus del herpes simple (VHS) predecían de formasignificativa la presencia subgingival de P. gingivalis (132). Losdatos avalan el concepto de que el resultado clínico de la in-fección periodontal agresiva puede depender de interaccio-nes entre los herpesvirus y bacterias específicas, así como delas respuestas inmunitarias coordinadas frente a la replica-ción viral y bacteriana (63, 121, 130, 131).
Además, el CMV humano, el VHS y el virus de Epstein-Barrtipo 1 se han asociado estadísticamente con el grado de ac-tividad de la periodontitis (64, 79). Se ha descubierto una altaprevalencia de ADN de CMV humano y de virus de Epstein-Barr tipo 1 en localizaciones de periodontitis agresiva, en com-paración con las localizaciones sanas (163). Se han confir-mado dichos hallazgos mediante cuantificación con reacciónen cadena de la polimerasa (PCR) (73, 74, 131). También seha estudiado la relación entre la activación del CMV humanoy la actividad de la enfermedad, y los resultados han puestode manifiesto que se detectaba ARNm de la proteína princi-pal de la cápside de CMV humano, un indicador de infecciónactiva por CMV, en las bolsas profundas de los pacientes másjóvenes (148). Es factible que la infección periodontal activapor herpesvirus deteriore las defensas periodontales, lo quepermitiría el sobrecrecimiento y el aumento de la agresividadde las bacterias periodontopatógenas. Puede ser importanteel conocimiento sobre la asociación de los herpesvirus con laperiodontitis agresiva, no sólo para comprender la patogeniade la enfermedad, sino también para su diagnóstico, moni-torización y tratamiento.
Resumen
Algunos tipos de periodontitis agresiva parecen heredarsede forma mendeliana, y se han propuesto tanto la herencialigada al crosomoma X como la autósomica. Los resultadosde los análisis de segregación concuerdan con la herencia au-tosómica recesiva y dominante en diferentes grupos de fa-milias, y también se ha informado el modo de herencia do-
minante ligada al X. Hasta ahora, se han investigado variospolimorfismos genéticos como posibles marcadores de au-mento de la susceptibilidad a la periodontitis agresiva, en pro-teínas como IL-1, IL-4, IL-10, TNF-α, FcγR, HLA, VDR y re-ceptor de FMLP. Sin embargo, los resultados presentados soncontradictorios respecto a la relación entre el genotipo y lasusceptibilidad a la periodontitis agresiva en individuos depoblaciones americana y europea de raza blanca, afroameri-cana y asiática. Algunos estudios han revelado la combina-ción de efectos de ciertos polimorfismos genéticos y del sexoo el tabaquismo sobre la susceptibilidad a la enfermedad. Es-tos resultados sugieren una heterogeneidad genética de la pe-riodontitis agresiva, que concuerda con el hecho de que sesabe que enfermedades y síndromes humanos con aspectoclínico similar son el resultado de diferentes polimorfismosgenéticos.
Los neutrófilos polimorfonucleares representan un com-ponente celular principal del sistema humano de defensa, enparticular, frente a la infección bacteriana. Se han descritodisfunciones en los neutrófilos en la periodontitis agresiva,con anomalías en la adherencia, quimiotaxia, generación desuperóxido, fagocitosis y actividad bactericida. La disfunciónen los neutrófilos que se ha descrito de forma más completaen la periodontitis agresiva es la que afecta a la quimiotaxia.Aunque los primeros estudios han informado defectos en laquimiotaxia en los pacientes con esta enfermedad, los estu-dios recientes no han podido confirmar estos resultados enpoblaciones europeas, japonesas y chinas.
Durante las últimas dos décadas se ha investigado am-pliamente el papel de la respuesta inmunitaria específica delhospedador frente a las bacterias, en la patogenia de la pe-riodontitis agresiva. El principal hallazgo ha sido una eleva-ción significativa en las concentraciones séricas de IgG frentea ciertos agentes patógenos periodontales, en especial frentea A. actinomycetemcomitans y P. gingivalis, en individuos conperiodontitis agresiva. Esto concuerda con los resultados delos estudios microbiológicos sobre esta enfermedad.
Junto a las influencias genéticas, los factores ambientalespueden afectar la expresión clínica de la periodontitis agre-siva. Se ha demostrado que el consumo de cigarrillos es unfactor de riesgo para los pacientes con esta enfermedad, y seasocia con un aumento de la gravedad de la enfermedad pe-riodontal. Los pacientes con periodontitis agresiva que fumanpresentan más dientes afectados y mayores niveles mediosde inserción y pérdida ósea, además de no responder ade-cuadamente a los tratamientos periodontales. También se sabeque el tabaquismo se asocia con una reducción en las con-centraciones de IgG en los pacientes con periodontitis agre-siva. El hallazgo actual sobre los niveles de anticuerpos puedeser uno de los diversos mecanismos relacionados con la ma-yor destrucción periodontal en los fumadores. El estrés tam-bién ha sido asociado con la progresión de la enfermedad pe-riodontal. Diversos estudios transversales han revelado unacorrelación bien definida entre el curso progresivo de la en-fermedad periodontal y el grado de estrés psicosocial de lospacientes. El estrés parece afectar tanto a la función inmuni-taria como a la susceptibilidad frente a las enfermedades in-fecciosas, y se ha sugerido que puede predecir la futura pér-dida de inserción clínica.
Las anomalías radiculares de los dientes con periodontitisagresiva son relativamente comunes. Las características ana-tómicas y morfológicas inherentes de los dientes no sólo tie-
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nen un impacto significativo sobre el tratamiento y el pro-nóstico de los dientes afectados, sino que también puedeninfluir en la intensidad de la destrucción periodontal.
Recientemente, diversos estudios han demostrado una aso-ciación de los herpesvirus, en especial del CMV humano, elVHS y el virus de Epstein-Barr, con la periodontitis agresiva.Se ha detectado una mayor frecuencia de herpesvirus perio-dontales en las localizaciones con periodontitis agresiva queen aquellas sanas, con gingivitis o –incluso– con periodonti-tis crónica. CMV humano y VHS parecen predecir de formasignificativa la presencia subgingival de P. gingivalis en las lo-calizaciones periodontales afectadas. Se sugiere que la infec-ción periodontal por hespesvirus puede ser un factor etioló-gico en la periodontitis agresiva, y debería contemplarse lacoexistencia del CMH humano, el virus de Epstein-Barr y po-siblemente otros virus, además de ciertas bacterias perio-dontopatógenas y las respuestas inmunitarias locales del hos-pedador, como un equilibrio precario que tiene el potencialde conducir a una destrucción periodontal.
En conclusión, la periodontitis agresiva es una enferme-dad multifactorial y genéticamente compleja. Los polimor-fismos genéticos pueden influir en el tipo generalizado de laenfermedad de forma compleja, actuando con variantes ge-
néticas y factores ambientales. Puede originarse un aumentoen la susceptibilidad de los pacientes con periodontitis agre-siva a partir del efecto combinado de múltiples genes que in-teractúan con factores ambientales (como agentes patógenosvirulentos, tabaquismo, higiene personal y profesional, etc.)y factores añadidos locales. Además, los herpesvirus puedenservir como posible factor de susceptibilidad a la periodon-titis agresiva y de su gravedad.
Agradecimientos
Esta investigación ha sido financiada por las Fundacio-nes Nacionales de Ciencias Naturales de China (30271411,30471882); el Fondo Especial para la Promoción de la Educa-ción, Ministerio de Educación, R.P. China; el Programa Nacio-nal de Alta Tecnología (Programa «863») (2002AA217091); Fon-do de Investigación Clínica, Ministerio de Sanidad, R.P. China.
Periodontology 2000, Vol. 43, 2007, 133-159
Bibliografía disponible en la versión electrónicade la revista: www.ArsXXI.com/PERIO
Determinantes de la susceptibilidad del hospedador en la periodontitis agresiva
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Determinantes de la susceptibilidaddel hospedador en la periodontitisagresiva
Huanxin Meng, Li Xu, Qiyan Li, Jie Hany Yibing Zhao
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