1

Edukativni materijal nastao u okviru programa Erasmus+ Strateškog partnerstva za visoko

obrazovanje

Online tečaj s videomaterijalima iz veterinarske medicine o prevenciji, dijagnostici i liječenju bolesti koje se prenose sa zivotinja na ljude

Ref. no. 2016-1-RO01-KA203-024732

DIROFILARIOZA

Vodič kroz glavne invazijske bolesti koje se prenose sa životinja na ljude – dirofilarioza u ljudi i životinja

Ovaj je projekt nastao uz potporu Europske komisije.

Ova publikacija odražava stavove autora. Europska komisija ne odgovara za upotrebu informacija

koje se nalaze u njoj.

Koordinator – Liviu Miron

2

Glavni autor: Liviu Miron Suautori: Rumunjska: Dumitru Acatrinei, Olimpia Iacob, Larisa Ivanescu, Lavinia Ciuca, Constantin Roman, Raluca Mindru, Andrei Lupu, Andrei Cimpan, Gabriela Martinescu, Elena Velescu, Mioara Calipsoana Matei, Doina Carmen Manciuc, Alina Manole, Doina Azoicai, Florentina-Manuela Miron, Gianina-Ana Massari, Anca Colibaba, Cintia Colibaba, Stefan Colibaba, Elza Gheorghiu, Andreea Ionel, Irina Gheorghiu, Carmen Antonita, Anais Colibaba Hrvatska: Nenad Turk, Zoran Milas, Zeljana Kljecanin Franic Litva: Tomas Karalis, Rūta Karalienė, Virginija Jarulė, Leonora Norviliene, Donata Katinaite, Daiva Malinauskiene Italija: Ilaria Pascucci, Ombretta Pediconi, Antonio Giordano Copyright© 2016-2019 Sveučilište poljoprivrednih znanosti i veterinarstva Ion Ionescu de la Brad, Iasi (Rumunjska). All rights reserved. Sveučilište poljoprivrednih znanosti i veterinarstva Ion Ionescu de la Brad, Iasi (Romania) nositelj je Erasmus+ projekta Online tečaj s videomaterijalima iz veterinarske medicine o prevenciji, dijagnostici i liječenju bolesti koje se prenose sa životinja na ljude 2016-1-RO01-KA203-024732 No part of this volume may be copied or transmitted by any means, electronic or mechanical, including photocopying, without the prior written permission of the 2016-1-RO01-KA203-024732 project partnership. VODIČ KROZ GLAVNE INVAZIJSKE BOLESTI KOJE SE PRENOSE SA ŽIVOTINJA NA LJUDE – DIROFILARIOZA U LJUDI I ŽIVOTINJA Uključuje: videomaterijale i tečaj o dirofilariozi i medicinskoj terminologiji na šest jezika. ISBN 978-609-8243-13-0 2019

Online tečaj s videomaterijalima iz veterinarske medicine o prevenciji, dijagnostici i liječenju bolesti koje se prenose sa životinja na ljude 2016-1-RO01-KA203-024732 www.zoeproject.eu Erasmus+ Strateško partnerstvo za visoko obrazovanje

Partneri na projektu:

3

SADRŽAJ

Uvod u zoonoze

Etiologija, morfološki opis i razvojni ciklus

Epidemiologija

Patogeneza

Klinička očitovanja

Dijagnostika

Profilaksa

Liječenje

Literatura

4

DIROFILARIOZA U LJUDI I ŽIVOTINJA

Naziv dirofilarioza obuhvaća sve helmintoze koje uzrokuju vrste iz roda Dirofilaria (Railliet i

Henry, 1910.) (Spirurida: Onchocercidae) u ljudi i životinja. Rod Dirofilaria ima oko 50 vrsta,

ali je samo 27 potvrđeno i podijeljeno u dva podroda: Dirofilaria (5 vrsta sa sklonošću za

srčano-žilni sustav) i Nochtiella (22 vrste s tropizmom za potkožna tkiva i konjunktive). Od

potvrđenih vrsta (tablica 1) samo šest ima utvrđen zoonotski potencijal (D. immitis, D. repens,

D. tenuis, D. ursi, D. striata i D. spectans). Zbog svoje učestalosti i zoonotskog potencijala D.

immitis i D. repens smatraju se najvažnijima i zato su najviše proučavane.

Tablica 1. Utvrđene vrste roda Dirofilaria (Dantas-Torres, F., Otranto, D., 2013.)

Rod, podrod i vrste Konačni nositelj (porodice) Proširenost

D

iro

fila

ria

D. ailure (Ryjikov i Románova, 1961.) Procyonidae Kina

D. freitasi (Machado de Mendonca,

1949.)

Bradypodidae Brazil

D. immitis (Leidy, 1856.) Canidae, Felidae, Hominidae,

and many others

Cosmopolitan

D. lutrae (Orihel, 1965.) Mustelidae SAD

D. spectans (Freitas and Lent, 1949.) Hominidae (single case),

Mustelidae

Brazil

No

chti

ella

D. acutiuscula (Molin, 1858.) Canidae, Caviidae, Felidae,

Tayassuidae

Južna Amerika, SAD

D. bonnie (Vogel and Vogelsang, 1930.)

Muridae Java

D. cancrivori (Eberhard, 1978.) Procyonidae Guyana

D. corynodes (Linstow, 1899.) Cercopithecidae Afrika, Tajland

D. genettae (Baylis, 1928.) Felidae, Viverridae Nigerija

D. granulosa (Linstow, 1906.) Felidae Afrika, Azija

D. incrassata (Molin, 1858.) Bradypodidae, Procyonidae Brazil i Srednja

Amerika

D. linstowi (Dissanaike, 1972.) Cercopithecidae Šri Lanka

D. macacae (Sandground, 1933.) Cercopithecidae Indokina

D. macrodemos (Eberhard, 1978.) Bradypodidae Guyana, Panama

D. magnilarvata (Price 1959.) Cercopithecidae, Hominidae,

Hylobatidae

Malaya

D. minor (Sandground, 1933.) Felidae Vijetnam

D. pagumae (Sandground, 1933.) Viverridae Indokina

D. panamensis (Eberhard, 1978.) Bradypodidae Panama

D. repens (Railliet and Henry, 1911.) Canidae, Felidae, Hominidae,

Europa, Azija, Afrika

5

Viverridae

D. sachsi (Shoho, 1974.) Bovidae Istočna Afrika

D. striata (Molin, 1858.) Canidae, Felidae, Hominidae

(pojedinačni slučajevi), Tayassuidae

Brazil, Venezuela, SAD

D. subdermata (Mönnig, 1924.) Erethizontidae Sjeverna Amerika, Južna

Afrika

D. sudanensis (Linstow in Schipley

1902.)

Felidae, Hyaenidae Sudan

D. tawila (Khalil, 1932.) Cercopithecidae Afrika

D. tenuis (Chandler, 1942.) Hominidae, Procyonidae Sjeverna Amerika

D. ursi (Yamaguti, 1941.) Felidae Ursidae Hominidae Azija, Sjeverna Amerika

6

ETIOLOGIJA

Bonvicini je prvi u veterinarskoj medicini opisao vrstu Dirofilaria repens 1910. godine u Italiji.

Parazita je otkrio u psa iz Bologne. Poslije, 1911. godine, istog su crva proučavali Railliet i

Henry u Francuskoj.

D. immitis prvi put spominje plemić Francesco Birago u 17. stoljeću, kada je u srcu svojega

lovačkog psa otkrio filariju koju je pogrešno opisao kao orijaškog bubrežnog crva

(Dyoctophyma renale).

Ernest Carroll Faust podijelio je 1937. rod Dirofilaria na podrod dirofilarija za srčano-žilni

sustav (Dirofilaria immitis) i podrod Nochtiella za potkožno tkivo (Dirofilaria repens).

Trenutačno su najviše proučavani paraziti u pasa D. immitis (Leidy, 1856.) i D. repens (Railliet

and Henry, 1911.) (Spirurida: Onchocercidae), pri čemu D. immitis uzrokuje srčano-plućnu, a

D. repens potkožnu dirofilariozu. Obje su vrste viviparne i mikrofilarije se šire krvlju konačnog

nositelja te tako imaju zoonotski potencijal (Otranto i sur., 2013.).

Najnovija istraživanja pokazuju prisutnost endosimbionta, Wolbachia pipientis, gram-

negativne bakterije koja pripada redu Rickettsiales i nalik je na druge bakterije koje pripadaju

istome redu (Ehrlichia spp., Anaplasma spp.). Unutar parazita ta bakterija ima važnu ulogu u

embriogenezi te također potiče imunološke reakcije.

Istraživanje ovog endosimbionta omogućilo je bolje poznavanje biologije parazita i patološkog

mehanizma ove filarije, kao i važnih aspekata u liječenju filarijaza (Dingman i sur., 2010.,

Belanger i sur., 2010., McHaffie i sur., 2012.). Na prisutnost vektora u razvojnom ciklusu

dirofilarija utječu globalne klimatske promjene (Genchi i sur., 2001.; Sassnau i sur., 2014.).

7

MORFOLOŠKI OPIS

Dirofilaria immitis ima glatku, bjelkastu kutikulu, a samo muški primjerci imaju linije i brazde

na ventralnoj strani zadnjega kaudalnog vretena.

Muški primejrci dugi su 12 – 18 cm i široki 0,6 – 0,9 cm, a rep im nalikuje na vadičep (slika 1)

(ESCCAP, 2012.). Spikuli su nejednaki, s mnogo spirurida, lijevi je dugačak 300 – 355 µm, a

desni 175 – 226 µm (Fülleborn i sur., 1912.; Vogel i sur., 1927.).

Spolno zrele ženke duge su 25 – 31 cm i široke 1 – 1,3 mm.

Slika 1. Dva muška primjerka (gore) i jedan ženski (dolje) Dirofilaria immitis.

Mikrofilarije su prosječno duge 301,77 ± 6,29 i široke 6,30 ± 0,26. Njihove se veličine kreću u

rasponu od 180 do 340 μm dužine i 5 do 7 μm širine (Taylor i sur., 1960.a). Mikrofilarije

nemaju ovojnicu, prednji je kraj zašiljen, a stražnji ravan s izraženim repom (Magnis i sur.,

2013.).

Spolno zreli oblici Dirofilaria repens imaju bijelu kutikulu s različitim uzdužnim i poprečnim

linijama i brazdama. Spolno zrele ženke duge su 10 – 17 cm i široke 0,46 – 0,65 mm, dok su

muški primjerci dugi 5 – 7 cm i široki 0,37 – 0,45 mm. Spolno zreli oblići smješteni su u

potkožnom vezivnom tkivu i unutarmišićnom intersticiju, gdje ih je teško otkriti, te katkad

migriraju i formiraju potkožni čvorić veličine oko 1 cm (Genchi i sur., 2011.). Mikrofilarije

Dirofilaria repens duge su 325 – 375 μm i široke 6 – 8 μm. Mikroskopskim pregledom larve

Dirofilaria repens vidljiv je prednji tupi kraj i izostanak cefalične kukice, rep nalikuje na držak

kišobrana (Magnis i sur., 2013.). Mikrofilarije obiju vrsta prikazane su na slici 2.

8

Slika 2. Prvi stadij mikrofilarije D. immitis (lijevo) i D. repens (desno) izoliran iz krvi psa

Knottovom metodom. Primijetite oblik repa D. repens u prvom larvalnom stadiju, koji nalikuje

na držak kišobrana. Svjetlosni mikroskop, 1000 x.

.

9

RAZVOJNI CIKLUS

Razvojni ciklus dirofilarije uključuje dva nositelja i zbiva se između kralježnjaka (konačni

nositelj) i artropoda vektora (komarci iz porodice Culicidae). Vrste iz nekih rodova kao što su

Aedes, Culex, Culiseta, Mansonia, Ochlerotatus, Coquillettidia i Anopheles (Aedes aegypti, Ae.

albopictus, Ae. notoscriptus, Culex vexans, Cx. quinquefasciatus, Cx. tritaeniorhynchus, Cx.

erythrothorax, Culiseta incidens, Cu. inornata, Coquillettidia richiardii, skupina Anopheles

maculipennis) vektori su za vrstu Dirofilaria immitis (Konichi E.,1989.; Yildirima i sur., 1992.;

Lai i sur., 2001.; Cancrini i sur., 2003., Vezzani i sur., 2005.; Smith i sur., 2013.; Loftin i sur.,

2015.; Fuehrer i sur., 2016.).

Vrijeme razvoja spolno zrelog parazita Dirofilaria immitis i D. repens u konačnom nositelju

relativno je dugo (7 – 9 mjeseci) u usporedbi s drugim oblićima (McCall i sur., 2008.).

U prvom razvojnom stadiju komarac unese mikrofilarije (L1) dok se hrani na konačnom

nositelju. Za 8 – 10 dana (Venco i sur., 2011.) mikrofilarije migriraju u Malpighijeve tubule i

presvlače se u drugi larvalni stadij (L2). Drugo se presvlačenje zbiva nakon tri dana te u trećem

larvalnom stadiju (L3) larve trebaju napustiti Malpighijeve tubule u sljedeća dva dana kako bi

postale invazivne u usnom otvoru komarca. Invazivna larva (L3), dugačka je 1 mm i raste do

1,5 mm nakon što se inokulira u potkožno vezivno tkivo konačnog nositelja (Taylor i sur.,

1960.; Cancrini i Kramer, 2001.; Manfredi i sur., 2007.).

Razvoj L1 do invazivnog L3 u komarca ovisi o temperaturi okoliša, a pogoduje mu prisutnost

simbionta Wolbachia pipientis. Razvojni se proces može zbiti za 10 – 14 dana pri temperaturi

od 27 ⁰C i vlažnosti od 80 % (Orihel, 1961.). Broj invazivnih larvi ograničen je antigenskim

prepoznavanjem te mehanizmom humoralne i stanične obrane vektora (Castillo i sur., 2011.).

Invadiranje konačnog nositelja s L3 događa se dok se komarac hrani, a može inokulirati oko

10 larvi za vrijeme jednog hranjenja. U potkožnom vezivnom tkivu, masnom i mišićnom tkivu

konačnog nositelja larve D. imitis (L3) aktivno se razvijaju 70 dana. Za to vrijeme dođe do dva

presvlačenja (L4 i L5 dugi su 1 – 2 cm) do stadija predadulta. U tim su stadijima one sposobne

migrirati u krvožilni sustav te odatle u srce i pluća gdje se lokaliziraju i prolaze završnu fazu

sazrijevanja te postaju sposobne razmnožavati se unutar 120 dana nakon invazije (Manfredi i

sur., 2007.; McCall i sur., 2008.).

Dirofilaria immitis nalazi se u plućnim arterijama s predilekcijom za kaudalne režnjeve pluća,

ali također i desnu srčanu klijetku, desnu pretklijetku i povremeno stražnju šuplju venu.

Spolno zrele ženke započinju polagati prve larve (L1 mikrofilarija) 6 – 9 mjeseci nakon invazije.

Spolno zreli oblik u nositelju može živjeti i dulje od sedam godina, dok je razvojni vijek

mikrofilarije više od dvije godine (Venco i sur., 2011.). Adulti D. repens zadržavaju se u

10

vezivnom tkivu, trbušnoj šupljini i fascijama mišića konačnog nositelja (Genchi i sur., 2011.).

Prepatentno razdoblje u pasa je 6 – 9 mjeseci, kad ženka komarca oslobađa nove mikrofilarije

(Venco i sur., 2011.). Nakon invazije nositelja mikrofilarije nastavljaju živjeti u krvi od nekoliko

mjeseci do tri godine. Adulti mogu živjeti četiri godine ili više na mjestu inokulacije.

Dirofilaria repens može se naseliti u potkožno tkivo u obliku čvorića te može invadirati i očnu

regiju (Paes-de-Almeida i sur., 2003.; Mircean i sur., 2017.). Sporadično se obje dirofilarije

mogu naći i u drugim dijelovima tijela (Pampiglione i sur., 2000.; Theis i sur., 2005.).

Dirofilarioza je zoonoza od koje ljudi obole slučajno, a najvažniji je konačni nositelj pas

(Cancrini i sur., 2001.). Dirofilaria immitis, Dirofilaria repens, Dirofilaria ursi, Dirofilaria tenuis,

Dirofilaria striata, Dirofilaria spectrans invadiraju čovjeka kao slučajnog nositelja (Horst,

2003.). Vektori uključeni u prijenos bolesti na ljude jesu antropofilni komarci roda Aedes,

Culex, Anopheles, Armigeres i Mansonia (Joseph i sur., 2011.).

Iako se odavno zna da je razvojni ciklus dirofilarioze u ljudi nepotpun, nedavna su istraživanja

(Sulekova i sur., 2017) pokazala da su mikrofilarije D. repens nađene u potkožnom čvoru u

ilijačnoj regiji, a nisu bile prisutne u krvotoku. Obično nezreli adulti D. immitis mogu završiti u

grani pulmonarne arterije. Jak imunosni odgovor može rezultirati njihovim uništenjem i tek

se povremeno mogu naći u čvoru u plućima (Simon i sur., 2005). Invazija vrstom Dirofilaria

repens može rezultirati kožnom ili očnom lokalizacijom.

Katkad invazivne larve iz jednog inokuluma mogu razviti različite stadije, a simptomi invazije

klinički se očituju u dugim intervalima. Orihel i suradnici 1997. te Lupse i suradnici 2015.

opisali su slučajeve povratne dirofilarioze ljudi, vjerojatno uzrokovane samo jednom

inokulacijom.

11

EPIDEMIOLOGIJA Iako je invazija vrstom D. immitis dijagnosticirana u više od 30 vrsta sisavaca: domaćih i divljih

mesoždera, domaćih i divljih mačaka, kuna, majmuna, morskih sisavaca, glodavaca i kopitara

(Otto, 1975.), većim brojem parazita najčešće se invadiraju psi (Genchi i sur., 1988.), kao

najkompetentniji rezervoari invazije.

Ljudi i mačke manje su prijemljivi nositelji za invaziju zbog promjena u razvojnom procesu

filarija u njihovim organizmima (McCall i sur., 2008.). U mačaka se mikrofilarijemija događa u

20 % slučajeva (McCall i sur., 1992.), a spolno zreli oblici mogu preživjeti 2 – 4 godine, za razliku

od pasa u kojih spolno zreli oblici D. immitis mogu preživjeti 5 – 7 godina (Venco i sur., 2008.).

Mačke se najčešće invadiraju malim brojem spolno zrelih oblika D. immitis, šest ili i manje

(McCall I sur., 2008.). Obično nisu prijemljive na mikrofilarije D. repens, no novija istraživanja

govore o njihovoj prisutnosti u krvi (Tarello, 2002.).

U prirodnim se invazijama (slika 3) broj spolno zrelih oblika povećava s dobi psa (oko 150

parazita po psu u endemijskim područjima) (Genchi i sur., 1988.; Bolio Gonzales i sur., 2007.;

Miller i sur., 2011.). Smatra se da mačke od dirofilarioze obolijevaju u područjima u kojima se

psi invadiraju vrstom D. immitis (Kramer i Genchi, 2002.).

Slika 3. Spolno zreli oblici D. immitis uklonjeni pri razudbi iz srca i plućne arterije psa križanca

starog 12 godina.

Brojna su se istraživanja dosad fokusirala na dokazivanje da komarci porodice Culicidae

sudjeluju u prijenosu dirofilaroze. Tako je dokazano da većina vrsta koje omogućuju razvoj D.

immitis i D. repens jesu oni iz roda Aedes, Culex and Anopheles (Cancrini i Kramer 2001.).

Daljnja su istraživanja odredila vrste vektora koji omogućuju uvjete za razvoj D. immitis i D.

repens. Tako vrste Anopheles maculipennis, Aedes aegypti, Mansonia uniformis, Mansonia

annulifera te Armigeres obturbans i Aedes albopictus sudjeluju u prijenosu D. repens, a u

prijenos D. immitis sudjeluju vrste iz roda Culex, Aedes, Anopheles i Culiseta.

12

Nakon što posišu krv ženke komarca polažu jajašca u skupinama ili pojedinačno na površinu

vode, vlažna tla ili u šupljinama drveća. U pravilu se larve razvijaju pri temperaturi manjoj od

18 ⁰C, no mogu se prilagoditi i višim temperaturama (Cancrini i sur., 1988.).

Nakon što je komarac unese u sebe, razvojni proces mikrofilarije do invazivnog larvalnog

stadija (L3) ovisi o temperaturi. Tako je za larve L1 nužno da postignu optimalnu temperaturu

unutar 30 dana kako bi došle do invazivnog stadija, i to se zove ekstrinzični inkubacijski period

(Slocombe i sur., 1989.; Medlock i sur., 2007.). Na vrijeme potrebno za razvoj larvalnih stadija

u komarcu utječe temperatura: 8 – 10 dana pri 28 – 30⁰ C, 11 – 12 dana pri 24⁰ C i 16 – 20

dana pri 22⁰ C.

Minimalna temperatura na kojoj se razvojni proces larve može zbiti jest 14 °C (Slocombe i sur.,

1989.; Lok and Knight, 1998.; Vezzani and Carbajo, 2006.; Medlock i sur., 2007.; Genchi i sur.,

2011.). S obzirom na trajanje i temperaturu potrebnu za razvoj invazine larve (L3), Slocombe

i suradnici (1989.) razvili su model koji predviđa početak i završetak prijenosa dirofilarioze kao

i broj generacija dirofilarija.

Tako je za kompletan razvoj larve (L3) potrebno 130 stupanjskih dana. Ekstrinzični inkubacijski

period naziva se i jedinica razvoja dirofilarioze (Dirofilariasis Development Units (HDUs).

Drugo važno pravilo ekstrinzičnog inkubacijskog perioda jest akumulacija HDU-a uzastopno

tijekom 30 dana, što je maksimalno vrijeme preživljavanja komarca. U literaturi se nalaze

mnoga epidemiološka istraživanja koja procjenjuju širenje dirofilarioze s vremenom kao i broj

generacija dirofilarija u različitim područjima, koja se temelje na opisanom modelu (Slocombe

i sur., 1989.) i temperaturama zabilježenima u meteorološkim stanicama (Lok and Knight,

1998.; Genchi i sur., 2005., 2009., 2011.; Vezzani and Carbajo, 2006.; Medlocket i sur., 2007.;

Mortarino i sur., 2008.; Rinaldi i sur., 2013.b; Kartashev i sur., 2014.; Sassnau i sur., 2014.;

Simón i sur., 2014.). Mogućnost geografskih informacijskih sustava da predvide širenje i

epidemiologiju dirofilarioze u različitim zemljopisnim područjima već je pokazana empirijskim

epidemiološkim podacima na kontinentalnoj razini (Genchi i sur., 2009.; Kartashev i sur.,

2014.), nacionalnoj (Medlock i sur., 2007.; Simón i sur., 2014.) i regionalnoj (Mortarino i sur.,

2008.; Montoya-Alonso i sur., 2015.). Geografski bi informacijski sustavi mogli postati važan

alat za kontrolu u endemijskim i neendemijskim zemljama. Kod dirofilarioze je odnos nositelja

i parazita složen najviše zbog sposobnosti D. immitis i D. repens da invadiraju različite nositelje

kralježnjake u kojima se filarije razvijaju i uzrokuju različite patološke procese, kao i zbog

prisutnosti simbiotske bakterije Wolbachia u larvalnim stadijima i u spolno zrelim stadijima

obiju vrsta. Prijemljivi nositelj izložen je oboma antigenima, obliću i bakteriji Wolbachia; a

imunosni odgovor koji potiču ovi antigeni izravno je povezan s preživljenjem ili uginućem

oblića I upalnim procesom koji se razvija kod dirofilarioze.

13

S epidemiološkog stajališta dirofilarioza se smatra prijetećom parazitskom bolešću ljudi i

životinja. Važnu ulogu imaju neprestane promjene u rasprostranjenosti i brojnosti pasa kao

nositelja i rezervoara u cijelom svijetu što utječe na promjene epidemioloških pokazatelja

bolesti u ljudi i mačaka. Globalno zatopljenje utječe na stadije razvojnog ciklusa parazita, a

držanje kućnih ljubimaca i ljudske intervencije u okolišu dodatno utječu na nositelje

kralježnjake i vektore.

Unatoč naporima u prevenciji dirofilarioze, osobito u pasa, bolest se širi i na neendemijska

područja (Genchi i sur., 2007.) i danas je velik broj zemalja koje se smatraju endemijskim

područjima dirofilarioze (Genchi i sur., 2011). Više je uzroka širenja srčano-plućne dirofilarioze

u Europi: globalno zatopljenje (Genchi i sur., 2001.; Sassnau i sur., 2014.), prisutnost vektora

te porast njihove brojnosti i proširenosti kao i pogodovnih klimatskih uvjeta za njihov razvoj,

nove vrste komaraca koji su kompetentni vektori za filarioze (Madon i sur., 2002.; Cancrini i

sur., 2003.; Roiz i sur., 2007.), rastući broj pasa koji putuju sa svojim vlasnicima, primjerice za

praznike, kao i veća uloga rezervoara invazije, kao što su čagljevi i lisice (Tolnai i sur., 2014.).

Potkožna se dirofilarioza smatra rasprostranjenom zoonozom. Prevalencija bolesti raste, a

novi se slučajevi bilježe u jugoistočnoj, srednjoj i zapadnoj Europi, Aziji i Africi (Tarello, 2010.).

Invazija vrstom D. repens smatra se prijetećom zoonozom u nekoliko europskih zemalja:

Francuskoj, Italiji, Mađarskoj, Rusiji (Kramer i sur., 2007.; Genchi i sur., 2009.), gdje je glavni

nositelj i rezervoar pas. Najveća je prevalencija zabilježena u pasa u Šri Lanki (60 %) i Italiji u

dolini rijeke Po (30 %), Španjolskoj 9 %, Grčkoj 22 %, Srbiji 49,22 % (Beogradu 19,26 %),

Mađarskoj 14 %, i Francuskoj 22 %.

Iako postoje razne dijagnostičke metode s određenom specifičnošću i osjetljivošću, te

učinkovita profilaksa, dirofilarioza je u pasa još uvijek raširena u mnogim područjima (McCall,

i sur., 2008.). Ova bolest, od koje obolijevaju i životinje i ljudi, sve se češće otkriva u

mediteranskim zemljama (Genchi i sur., 2005.). Tako se još od 2001. godine Španjolska,

Portugal, Italija i Francuska smatraju endemijskim zemljama.

Ipak, u tim je područjima širenje srčano-plućne dirofilarioze samo sporadično ili ga uopće

nema (Morchon i sur., 2012). Dirofilarije se šire na istočnu i sjeveroistočnu Europu, ali iz tih

zemalja nemamo dovoljno epidemioloških podataka (Genchi i sur., 2009., 2011.).

Prevalencija invazije dirofilarijama u ljudi i pasa na balkanskom poluotoku upućuje na to da

ekološki faktori, klima i mnoštvo vektora pogoduju razvoju i prijenosu invazije (Tasic-Otasevic

i sur., 2015.). U Rumunjskoj su prevalencija i širenje invazije dirofilarijama u pasa još uvijek

nedovoljno poznati. Najveća poznata prevalencija kreće se od 3,6 % do 14 % u pokrajini

Tulcea, 3,3% u južnom i jugozapadnom dijelu zemlje (Mircean i sur., 2012.). Istraživanje

provedeno u nekoliko područja u Rumunjskoj pokazalo je seroprevalenciju od 23,7 do 35 %

za D. immitis (Coman i sur., 2007.), dok su podaci o D. repens zabilježeni samo u zapadnim

krajevima (Ciocan i sur., 2010., 2013.) i na jugu (Tudor i sur., 2013.). U novijem istraživanju

Ionica i suradnika (2015.) seroprevalencija invazije vrstom D. immitis bila je 7,1 % u istočnim i

14

južnim dijelovima Rumunjske. Najveća je prevalencija srčano-žilne dirofilarioze u

srednjoistočnom dijelu Rumunjske, 60 % blizu sjeverne granice pokrajine Galati, nakon toga

pokrajine Vaslui (12 %) i Iasi (7,7 %). Prevalencija koinvazija na jugoistoku je 8,8 % (Ciuca i sur.,

2016.).

Bolest se širi vrlo brzo i stvara nova endemijska područja. Iako je patologija dirofilarioze

poznata, i dalje je prioritetna tema veterinarskih istraživanja zbog zoonotskog potencijala i

povećane incidencije bolesti u ljudi i životinja (Simón i sur., 2012.).

Dirofilarioza se neravnomjerno širi svijetom te se pronalazi u područjima s tropskom,

suptropskom i umjerenom klimom. Kako je razvoj u prijelaznom nositelju moguć samo tamo

gdje je temperatura viša od 14 °C, razumljivo je njezino ograničeno širenje na većim

nadmorskim visinama (Dărăbuș i sur., 2006.; Genchi i sur., 2007.; Cosoroabă i sur., 2008.).

Posljednjih je godina zabilježen veći broj prirodnih invazija u pasa u novim područjima u

Europi, primjerice u Njemačkoj, Slovačkoj, Češkoj, Mađarskoj, Rumunjskoj, Ukrajini, Rusiji,

Austriji, Švicarskoj, sjevernoj Francuskoj i Nizozemskoj. To je posljedica klimatskih promjena,

ali i povećanog broja ljubimaca koji putuju sa svojim vlasnicima. Psi u ruralnim područjma više

su izloženi ubodima komaraca. Dirofilaroza pasa osobito je prisutna u južnim europskim

zemljama, iako se parazit može naći i u sjevernoj Francuskoj kao posljedica autohtone invazije

(Genchi i sur., 2005.; Genchi i sur., 2007.). Najveće je endemijsko područje u Europi dolina

rijeke Po u sjevernoj Italiji, gdje je prevalencija invazije dirofilarijama između 40 i 80 %,

uglavnom zbog izostanka kemoprofilakse (Genchi i sur., 2005.). Uvođenje karantene u slučaju

parazitoza nije učinkovito zbog pojave mikrofilarija u krvi 9 – 10 mjeseci nakon što je komarac

invadiran hraneći se krvlju konačnog nositelja.

U Rumunjskoj je zabilježena seroprevalencija vrste D. repens od 16 %, a D. immitis 6 % (Ilie i

sur., 2012.). Molekularno-biološki testovi pokazuju prevalenciju za D. immitis 2,7 %, a za D.

repens 15 %. Povećana prevalencija srčano-plućne dirofilarioze mogla bi biti posljedica

rastućeg broja pasa i manjka preventivnih mjera. Također, invazija s D. immitis izravno je

povezana s gustoćom populacije komaraca, pojedinom vrstom i vjerojatno njezinim

umnažanjem, kao i klimatskim varijacijama i varijacijama okološa (temperatura, vlaga, količina

oborina, vegetacije) (Madon i sur., 2002.; Cancrini i sur., 2003.; Roiz i sur., 2007.).

Dakako, na temelju prethodnih epidemioloških istraživanja postoji zoonotski rizik od ovih

parazitoza (Simon i sur., 2005.; Darchenkova i sur., 2009.; Lee i sur., 2010.; Genchi i sur., 2011.;

Kartashev i sur., 2011.). Proširenost dirofilarioze u ljudi ne poklapa se prevalencijom

dirofilarioze u pasa zbog nedostatnih podataka o praćenju bolesti u ljudi i životinja.

Trenutačno su slučajevi potkožne dirofilarioze u pasa zabilježeni u regijama gdje su zabilježeni

samo slučajevi plućne dirofilarioze u ljudi, i obratno. U sadašnjoj distribuciji dirofilaroze u ljudi

zabilježena su 1782 slučaja od kojih su 372 pacijenta bila s plućnom dirofilariozom i 1410

potkožnom dirofilariozom, odnosno oblikom koji je zahvatio očno područje (Simon i sur.,

15

2010.). Srčano-plućna dirofilarioza prevladava u SAD-u, gdje je zabilježeno 116 slučajeva, a

najviše na jugoistoku (Skidmore i sur., 2000.; Mumtaz i sur., 2004.; Moore i sur., 2005.). U

sjevernoj Americi većinu slučajeva potkožne i očne dirofilarioze uzrokuju D. ursi i D. tenuis.

Prema dosadašnjim istraživanjima sredozemni je bazen endemijsko područje za dirofilariozu

ljudi (Genchi i sur., 2011.). Iako se broj slučajeva u tom području u razdoblju između 2000. i

2009. povećao, točna proširenost još je uvijek nepoznata. Na temelju seroloških istraživanja

uočava se da je većina slučajeva plućne dirofilarioze zabilježena u Španjolskoj, u zapadnom

dijelu zemlje, dok je potkožna dirofilarioza češća na sredozemnoj obali (Simon i sur., 2009.).

U Francuskoj je poslije 2000. zabilježeno 9 slučajeva dirofilarioze: 7 uzrokovanih vrstom D.

repens i 2 uzrokovana vrstom D. immitis. Između 1995. i 2000. dirofilarioza je u ljudi

zabilježena tek povremeno, na atlantskoj obali (Guillot i sur., 1998.; Weill i sur., 1999.), no od

2000. do 2009. to je područje postalo endemijsko za dirofilariozu ljudi (Raccurt, 1996.).

Potkožna dirofilarioza uzrokovana vrstom D. repens najčešći je oblik dirofilarioze u ljudi.

Najviše je slučajeva u Italiji, gdje je zabilježeno 200 slučajeva potkožne dirofilarioze ljudi,

nakon čega slijede Šri Lanka i Balkan (Angeli i sur., 2001.).

Godine 1999. većina je slučajeva dirofilarioze u ljudi zabilježena u sredozemnom bazenu

(Italija, Francuska, Grčka, Španjolska) (Pampiglione i sur., 2000.), odnosno u zemljama koje

su endmijske za dirofilarije, a tek je nekoliko slučajeva potkožne dirofilarioze zabilježeno u

Njemačkoj, Nizozemskoj, SAD-u i Norveškoj (Muro i sur., 1999.). Prema istraživanjima

provedenima posljednjih desetak godina incidencija invazije dirofilarijama porasla je u

sredozemnom bazenu (Francuska – 9 slučajeva, Grčka – 8 slučajeva, Italija – 35 slučajeva), a

novi su slučajevi dirofilarioze zabilježeni u sedam drugih područja (Bugarska, Dubai, Georgia,

Kazahstan, Kenija, Iran, Izrael), koja su se dotad smatrala neendemijskima (Simon i sur.,

2012.).

U Europi je dirofilarioza mačaka otkrivena u sjevernoj Italiji, gdje su Kramer i Genchi (2012.)

izvijestili o prevalenciji od 7 to 27 % u hiperendemijskom području – dolini rijeke Po. Na

Kanarskim su otocima seroepidemiološka istraživanja pokazala porast prevalencije

dirofilarioze mačaka s 18,3 % na 33 % od 2004. do 2011. godine. U SAD-u je dirofilarioza

mačaka zabilježena u 29 zemalja, s prevalencijom od 3 % do 19 %, a najveća je zabilježena u

endemijskim područjima za dirofilariozu pasa (309). Različita su istraživanja pokazala da

dirofilarioze mačaka ima i u drugim zemljama, kao što su Australija, Sierra Leone, Armenija,

Kina, Filipini, Malezija, Tahiti i Papua Nova Gvineja. D. immitis često se dijagnosticira u divljih

mesoždera (Canis lupus, C. latrans, C. aureus, Vulpes vulpes): u SAD-u je prevalencija 21 – 42

% u kojota (Nagaki i sur., 2000.; Nelson i sur., 2003.), a u Kaliforniji 58 – 100 % u lisica (Roemer

i sur., 2000.).

U Europi se prevalencija dirofilarioze u lisica (V. vulpes) u Španjolskoj, Italiji i Bugarskoj kreće

od 0,4 % do 12 % (Gortazar i sur., 1994.; Genchi, 2005., Genchi i sur., 2007.), dok je u vukova

16

(C. lupus) prevalencija 2,1 % (Segovia i sur., 2001.). U Bugarskoj je dirofilarioza otkrivena u

čagljeva (C. aureus), s prevalencijom od 8,9 % (Kirkova, i sur., 2007.). Zastupljenost crva u lisica

je niska, paraziti su često istoga roda, pa je i rizik od invazije rezervoara nizak (McCall i sur.,

2008.). Nasuprot tomu istraživanja u Kaliforniji pokazuju da su kojoti aktivni rezervoari

dirofilarioze zbog velikog broja mikrofilarija u krvi i spolno zrelih oblika u srcu (Garcia and

Voigt, 1989.).

17

PATOGENEZA SRČANO-ŽILNE DIROFILARIOZE

Srčano-žilnu dirofilariozu pasa i mačaka obilježavaju akutne i kronične upalne lezije u plućima

i drugim organima zbog prisutnosti spolno zrelih oblika (adulta) i mikrofilarija. Na

metabolizam vrste Dirofilaria immitis, kao i kod većine crva, utječe prisutnost unutarstaničnog

rikecijskog simbionta koji se obilno nalazi u Malpighijevim tubulima u komaraca (Sironi i sur.,

1995.). Čini se da Wolbachia ima glavnu ulogu u fiziologiji filarija s obzirom na to da se u

literaturi govori o znatnom smanjenju broja larvi u perifernoj krvi kad se konačni nositelj liječi

tetraciklinima, posebno doksiciklinom, koji je najučinkovitiji protiv tih bakterija (McCall i sur.,

2008.). Kramer i suradnici (2014.) pokazali su sekvenciranjem genoma Wolbachia symbiont i

usporedbom s dirofilarijama da su te dvije vrste usko povezane, svaka je od njih sposobna

kodirati proteine, enzime, vitamine, nukleotide koje druge vrste ne mogu kodirati. Darby

(2012.) pretpostavio je da za parazita Onchocerca ochengi, Wolbachia utječe na mitohondrije,

stvarajući energiju potrebnu za organske procese i mišićnu kontrakciju.

Na imunosni odgovor organizma kod srčano-žilne dirofilarioze većinom utječe prisutnost vrste

D. imitis u plućnim arterijama. Prve se lezije nalaze u plućnim arterijama (slika 4) i plućnom

parenhimu, jer se spolno zreli oblici nalaze intravaskularno. Dolazi do plućne hipertenzije, što

uzrokuje kongestivno zatajenje srca. Drugi je sindrom poremećaj cirkulacije zbog smještaja

dirofilarija u desnoj strani srca (slika 5), kod trikuspidnog zaliska. Ti poremećaji uzrokuju

masivnu hemolizu i hemoglobinuriju i odgovorni su za sindrom vene kave (Ishihara i sur.,

1978.; Kitagawa i sur., 1987.).

a

b

Slika 4. Nakupina spolno zrelih oblika (adulta) D. immitis prije (a) i poslije mehaničkih uklanjanja (b) iz čvorića iz desnog dijafragmatskog lobarnog dijela plućne arterije u psa

križanca, mužjaka, dobi 12 g.

18

Slika 5. Spolno zreli oblici D. immitis u desnoj srčanoj klijetki u psa.

Čini se da mikrofilarije imaju neznatnu ulogu u patogenezi, no mogu uzrokovati upalu pluća i

glomerulonefritis. Može se razviti i preosjetljivost na mikrofilarije, pa one nestaju iz periferne

krvi. Povremeno se paraziti mogu nalaziti ektopično, primjerice u prednjoj očnoj komori

(Weiner i sur., 1980.). Masivna invazija može uzrokovati opstrukciju desne klijetke i plućne

arterije (slika 6), dok djelići uginulih parazita kao i mikrofilarije mogu uzrokovati emboliju u

plućnim kapilarama i srčanim arterijama. Mikrofilarije mogu doći do mozga, kralježnične

moždine, krvnih žila u oku, i čak do prednje ili stražnje očne komore. Toksičnost je uzrokovana

tvarima koje stvaraju odrasli paraziti u arterijama, desnoj strani srca, posebno tromboksanima

koji se oslobađaju u dodiru trombocita i parazita (Uchida and Saida, 2005.).

a

b

Slika 6. Čvor na prijelazu lobarne grane plućne arterije ispunjene ostacima mrtve D. immitis

(a). Sadržaj uklonjen iz čvorića (b).

19

Srčani oblići svojim velikim tijelom mehanički začepe desnu srčanu klijetku i plućnu arteriju te

dolazi do anemije i iritacije. Formiraju se ugrušci pri čemu djelići parazita mogu ući u

cirkulaciju i uzrokovati iznenadno uginuće životinje zbog prodora u moždano krvožilje

(Kitagawa i sur., 2003.).

Sindrom vene kave ili kavalni sindrom teški je klinički oblik dirofilarioze u pasa. Glavni mu je

mehanizam teška i akutna trikuspidna regurgitacija, smanjen minutni volumen i

intravaskularna hemoliza. U tom slučaju velik broj spolno zrelih oblika D. immitis (više od 60)

migrira iz desne strane srca u velike krvne žile. Dolazi do iznenadnog šoka, kolapsa i

propadanja crvenih krvnih stanica, obično bez ranih simptoma. Do uginuća obično dolazi za 1

– 2 dana te je liječenje učinkovito samo ako se otvori jugularna vena i oblići izvade posebnom

pincetom. Preživljenje pasa ovisi o kirurškom uklanjanju dovoljnog broja spolno zrelih oblika

da se ponovno može uspostaviti cirkulacija (Marck i sur., 1998). Spolno zreli oblici koji dolaze

u desnu klijetku nalaze se u trikuspidnom sustavu i migriraju u desnu pretklijetku. U

trikuspidnom sustavu oni uzrokuju teška oštećenja srčanih zalistaka (slika 7), koja prati

trikuspidna regurgitacija pogoršana postojećom plućnom hipertenzijom. Vrlo brzo dolazi do

zatajenja desne strane srca s desnim sistoličkim šumom, hepatomegalije, splenomegalije i

nakupljanja tekućine u abdomenu (Wendy i sur., 2007.). Plućna hipertenzija i trikuspidna

regurgitacija smanjuju perifernu arterijsku cirkulaciju i plućnu vensku cirkulaciju te implicitno

smanjuju srčani volumen lijeve strane srca sa smanjenim minutnim volumenom, smanjenim

dijastoličkim volumenom itd. (June i sur., 1998.).

Slika 7. Endokarditis nastao zbog kronične invazije dirofilarijama

Intravaskularna hemoliza uzrokovana srčanim oblićem ostaje predmetom rasprave.

Propadanje endotelne stanice i ljuštenje intime prva su oštećenja koja nastaju nekoliko dana

nakon što parazit prodre u krvne žile. Dokazano je da se endotelna oštećenja događaju čim se

parazit nađe na tom mjestu, prerano da bi nositelj razvio imunosni odgovor.

20

Nadalje, endotelne stanice nestaju a da nema znakova njihova propadanja.

Makrofagi, granulociti i trombociti odlaze na mjesto endotelnog oštećenja i prianjaju na

otvorenu subendotelnu površinu. Kratko nakon njihova dolaska glatke mišićne stanice krvnih

žila migriraju duboko u intimu i počinju aktivirati upalni proces te se naglo povećavaju

oštećenja.

Iako oštećenja uzrokuju zadebljanje stijenke ovih elastičnih žila, to ne zaustavlja protok krvi

sužavanjem lumena. Nasuprot tomu, širenje velikih arterija uzrokuje dilataciju, te plućna

hipertenzija postaje vrlo ozbiljna. Protok plućne krvi otežan je smanjenjem vaskularnog

arterijskog kapaciteta što je uzrokovano endoarteritisom perifernih krvnih žila. Posljedično

tromboza i tromboembolija ugrožavaju plućnu cirkulaciju (Hitoshi i sur., 2003.; Said and Saida,

2005.). Kao kompenzacijski odgovor na povećan pritisak krvi pojavljuje se hipertrofija desne

klijetke.

21

PATOGENPATOGENEZA POTKOŽNE DIROFILARIOZE O patogenosti oblića za pse vrlo se malo zna s obzirom na to da je invazija asimptomatska.

Spolno zreli oblici parazita u potkožnom tkivu psa mogu uzrokovati dermatološke kliničke

znakove kao što su svrbež, crvenilo, prištići, bezdlačnost, orožnjavanje kože, tamna

pigmentacija kože, ekcem, ili se mogu razviti asimptomatski.

Teške invazije s alergijskim reakcijama, vjerojatno zbog mikrofilarija, također su zabilježene.

Općenito 85 % pasa s potkožnom dirofilariozom imalo je barem jednu leziju u potkožnom

tkivu u dorzalnom dijelu tijela, u lumbosakralnoj regiji, stražnjim ekstremitetima ili perianalnoj

regiji (Mandelli, Mantovani, 1966.). Najnovija izvješća upućuju na povezanost potkožne

dirofilarioze s drugim bolestima kao što su babezioza (100 %), granulocitna erlihioza (60 %),

lišmanioza, najčešće u Italiji (Tarello, 2010.).

KLINIČKI ZNAKOVI

SRČANO-PLUĆNA DIROFILARIOZA U ŽIVOTINJA I LJUDI

Obično se simptomi srčano-plućne dirofilarioze pojavljuju u kroničnom obliku. Bolest se može

razviti asimpotmatski za nekoliko mjeseci ili čak godina, a pojava kliničkih znakova ovisi o broju

spolno zrelih parazita u srcu ili plućnim arterijama, individualnoj reakciji i tjelesnoj aktivnosti

psa (oštećenje stijenke arterije izravno je proporcionalno tjelesnoj aktivnosti životinje) (Dillon

i sur., 1995.a). Bilo bi najbolje da se invazija vrstom D. immitis dokaže serološkim testiranjem

prije pojave kliničkih znakova. Bilo kako bilo, pojava antigena u krvi i mikrofilarijemija

pojavljuju se tek kad prođe pet mjeseci od invazije (antigeni u u krvi) odnosno 6,5 mjeseci

(mikrofilarije u krvi). Ako psi nisu dobili profilaktičku terapiju i nisu testirani na odgovarajući

način, invazija se ne može otkriti i ona napreduje kako broj spolno zrelih oblika D. immitis

raste. Mogu se pojaviti klinički znakovi kao što su kašalj, nepodnošenje tjelesnog napora,

dispneja, cijanoza, hemoptiza, sinkopa, krvarenje iz nosa i nakupljanje tekućine u

peritonealnoj šupljini (kongestivno zatajenje desne strane srca). Učestalost i težina kliničkih

znakova povezani su s plućnom patologijom i razinom tjelesne aktivnosti životinje. U pasa koji

nisu tjelesno aktivni znakovi invazije često se ne uočavaju iako broj spolno zrelih oblika D.

immitis u srcu može biti prilično velik. Invadirani psi s visokom razinom tjelesne aktivnosti,

primjerice za vrijeme lovne sezone, mogu pokazati očite kliničke znakove. Također, uginuće

parazita i tromboembolija pospješuju pojavu kliničkih znakova (McCall, i sur., 2008.).

Kod kongestivnog zatajenja srca obično se primjećuje abdominalna distenzija, otok udova,

anoreksija, gubitak tjelesne mase i dehidracija. U tom se stadiju bolesti može čuti šum srca na

desnoj strani prsnoga koša zbog insuficijencije trikuspidnog zaliska i srčane aritmije zbog

fibrilacije atrija. Do iznenadnog uginuća rijetko dolazi i psi obično ugibaju zbog respiratornih

hitnih stanja ili kaheksije. Katkad se mogu primijetiti akutne egzacerbacije dok bolest kronično

22

napreduje, a nakon većeg uginuća parazita može doći do teške tromboembolije i psi mogu

pokazivati akutnu dispneju i hemoptizu koje završavaju uginućem. Na temelju procjene broja

spolno zrelih oblika u desnoj strani srca, zdravlja životinje, dobi i životnih navika, psi se mogu

svrstati s obzirom na to imaju li nizak ili visok rizik za razvoj kliničkih znakova kod invazije

vrstom D. immitis (Calvert i sur., 1985.; Furlanello i sur., 1998.; Venco i sur., 2001.).

Postoji i složeniji sustav klasifikacije prema kojemu se, prema težini kliničkih znakova, psi dijele

u četiri skupine: prvoj skupini pripadaju psi u kojih je invazija blaga; drugoj skupini pripadaju

oni koji imaju kašalj; trećoj skupini pripadaju psi s težim simptomima, odnosno oni u kojih se

povremeno uočava kašalj, hemoptiza, gubitak tjelesne mase, letargija, nepodnošenje

tjelesnog napora, dispneja, zatajenje srca (ascites) i radiografski se može posumnjati na

srčanožilnu invaziju. Četvrtoj skupini pripadaju psi s kavalnim sindromom, u pravilu

obilježenim hemodinamičkim promjenama (AHA, 2014.). Glavni su znakovi: dispneja,

trikuspidni šum srca, akutna intravaskularna hemoliza i znak koji je karakterističan za kavalni

sindrom – hemoglobinurija. U tom slučaju, ako nije dostupan kirurški zahvat kojim bi se

uklonili paraziti iz srca, životinja neće preživjeti (Kitagawa i sur., 1986., 1987.; Atwell and

Buoro, 1988.; Venco, 1993.).

Psi dobi 5 – 7 godina imaju veći rizik za invaziju velikim brojem spolno zrelih oblika D. immitis,

vjerojatno zbog dulje izloženosti i razvoja bolesti. I drugi čimbenici utječu na procjenu rizika

od invazije vrstom D. immitis, primjerice srčano-plućna bolest ili druge sistemske bolesti i

patološki procesi drugih organa. Drugi je važan aspekt granica do koje se tjelesna aktivnost

životinje može smanjiti tijekom liječenja (Venco i sur., 2001.).

Dirofilarioza mačaka obično se razvija s plućnom lokalizacijom filarija. S kliničkog se gledišta

može razviti akutno, kronično ili asimpotmatski. Invadirane mačke mogu biti asimptomatski

nositelji parazita ili mogu imati kliničke znakove u dišnom ili probavnom sustavu. Klinički su

znakovi nespecifični, najčšće su to povraćanje i kašalj, znakovi koji su povezani s trenutkom u

kojemu nezreli stadiji D. immitis dolaze u pluća ili spolno zreli oblici ugibaju. U tom se stadiju

oni nalaze u distalnim plućnim arterijama što je često povezano s eozinofilnom pneumonijom

(Dillon i sur., 2000.).

U vrlo rijetkim slučajevima u kojima su spolno zreli oblici vrste D. immitis u desnoj strani srca,

može se čuti neuobičajen zvuk zbog insuficijencije trikuspidnog zaliska i galopirajućeg srca

(Atkins i sur., 1998.a). Neurološki znakovi poput ataksije, sinkopa, sljepoće mogu se uočiti u

slučaju ektopične lokalizacije filarija (McCall i sur., 1994.; Dillon i sur., 1996., 1997.a, b, 1998.;

Atkins i sur., 1998.a). Iako se klinički rijetko opažaju, u mačaka s dirofilariozom zabilježeni su

edem pluća, pneumotoraks i hilotoraks (Atkins i sur.; 1998.b, Dillon i sur.; 1997.b, Glaus i sur.;

1995., Treadwell i sur., 1998.).

U pravilu postoje dvije faze kliničkog očitovanja dirofilarioze mačaka: u prvom stadiju larve D.

imitis L5 dolaze do plućnih arterija i ugibaju, dok drugi stadij obilježava uginuće spolno zrelih

oblika D. immitis (Dillon i sur., 1995.b; Atkins i sur., 1998.a).

Općenito se većina slučajeva dirofilarioze mačaka ne dijagnosticira. Većinom nezreli stadiji

oblića D. immitis ne sazrijevaju te ugibaju kad stignu u plućne arterije. Dakle izostanak spolno

zrelih oblika onemogućuje da se invazija dijagnosticira u nedostatku antigena u krvi. Uginuće

23

larvi u plućnim arterijama uzrokuje znatne promjene u dišnom sustavu, zbog čega se bolest

prepoznaje kao plućni sindrom nazvan heartworm associated respiratory disease (HARD)

(AHA, 2014.). Klinički su znakovi tog sindroma anoreksija, ubrzani otkucaji srca, poteškoće s

disanjem, letargija, povraćanje, kašalj, kolaps, konvulzije, dijareja, gubitak tjelesne mase,

iznenadno uginuće, sljepoća (McCall i sur., 2008.). Rezultati nekih istraživanja koja su proveli

Dillon (2007.) i Levy (2007.) pokazala su postojanje respiratornih oštećenja uzrokovanih

uginulim larvama L5 D. immitis L5 u plućnim arterijama, u mladih mačaka. Oštećenja su

nastala zbog krvožilnog i parenhimskog upalnog odgovora. Mačke imaju posebne makrofage

(plućni intravaskularni makrofagi) u plućnim kapilarama i njihova je aktivacija uzrok jake

plućne reakcije. Dakle posljedice ovih reakcija jesu poremećen rad pluća i pojava akutnog

respiratornog sindroma, što se često pogrešno dijagnosticira kao astma ili alergijski bronhitis.

Slučajevi akutne invazije u kojima mačke prežive mogu prijeći u kronični oblik ili postati sasvim

asimptomatski. Kod kronične dirofilarioze obično prevladavaju dišni ili probavni simptomi, što

vodi do ozbiljnih oštećenja unutarnjih organa i moguće kaheksije.

Tvorovi su (Mustela putorius furo) vrlo prijemljivi na invaziju vrstom D. immitis, za razliku od

pasa, pa i mali broj spolno zrelih oblika može uzrokovati njihovo uginuće (Kemmerer, 1998.).

Spolno zreli oblici D. immitis često se nalaze u kranijalnim venama i veni kavi (šupljoj veni) kao

i u plućnim arterijama i srčanim šupljinama. Simptomatologija je slična kao i u pasa, ali je tijek

bolesti brži. Također, tvorovi često razviju kavalni sindrom. Klinički znakovi uključuju: letargiju,

nepodnošenje tjelesnog napora, upalu pluća, cijanozu i dispneju. Iznenadno uginuće

uzrokovano je plućnom embolijom.

POTKOŽNA DIROFILARIOZA U ŽIVOTINJA I LJUDI

Potkožna dirofilarioza u pasa obično je asimptomatska. Klinička se očitovanja dijele u dva

klinička sindroma: multifokalni nodularni dermatitis, koji obično zahvaća lice, i papularni

dermatitis sa svrbežom. Zabilježena su brojna dermatološka očitovanja, primjerice svrbež u

100 % životinja, eritem (79 %), papule (62 %), fokalna ili multifokalna alopecija (55 %),

hiperkeratoza (14 %), čvorići (12 %), akantoza (5 %), ekcem (3 %), pioderma (3 %) i edem (1

%). Ekstradermalno spolno zreli oblici D. repens uključuju: konjunktivitis (46 %), anoreksiju

(35 %), povraćanje (26 %), vrućicu (25 %), letargiju (20 %), povećane limfne čvorove (10 %)

(417, 418). Najnovije istraživanje koje je proveo Mircean (2017.) upućuje na utjecaj

mikrofilarija vrste D. repens na bubrege i jetru te prisutnost spolno zrelih oblika u

abdominalnim i očnim šupljinama. Te se promjene povezuju i s mehaničkim i

imunopatološkim procesima. Stoga su u slučaju potkožne dirofilarioze potrebna

eksperimentalna istraživanja patogenetskih mehanizama.

24

DIROFILARIOZA LJUDI

Dirofilaria immitis dolazi u pluća stvarajući čvoriće koji se najčešće zamijene za plućne

neoplazme (benigne ili maligne – karcinome, metastaze), tuberkulozu ili gljivične infekcije

(Awe i sur., 1974.; Ro i sur., 1989.). Parazitski granulom okružuje četvrti stadij larve (L4),

blokirajući plućnu arteriju i uzrokujući lokalnu emboliju i upalu. S histološkog gledišta plućni

čvorići najčešće nastaju staničnom infiltracijom nastalom od eozinofila, neutrofila, limfocita i

plazma-stanica, te histocitnom reakcijom u tkivima koja okružuju kapilare. Najčešći su

slučajevi gdje je prisutan plućni čvor s nekrotizirajućim područjem oko njega i lizom stijenke

plućne arterije kao posljedicom migriranja larve iz čvora (Araya i sur., 2007.). Čvorovi se

obično nađu u desnom plućnom krilu, često u subpleuralnoj regiji (Muro i sur., 2001.). U

mnogim se slučajevima plućni čvor ne može otkriti jer je larva već bila uništena protokom

vremena i samo se stanični odgovor može pratiti (Simon i sur., 2005.). Plućna dirofilarioza

razvija se asimptomatski, i ako se klinički očituje, to je nespecifično: kašalj i bol u prsima,

vrućica, dispneja. Općenito se plućna dirofilarioza razvija pojavom pojedinačnog, dobro

definiranog čvora, kuglasta ili ovalna oblika, homogene gustoće, i benigne je prirode (Muro i

sur., 2001.). Ima i slučajeva plućne dirofilarioze s nekoliko plućnih čvorova, i do pet u jedne

oboljele jedinke (Kochar i sur., 1985.). Dosadašnja su istraživanja pokazala različite intervale

potrebne za stvaranje plućnoga čvora, od 2/3 do 8 mjeseci (Navarrete i sur., 1972.; Kahn i sur.,

1983.).

Dirofilaria repens uzrokuje potkožnu dirofilariozu u ljudi, s čvorovima u potkožnom tkivu,

duboko u dermisu ili submukozi. Potkožni čvorovi imaju čvrstu, elastičnu strukturu i povezuju

se s eritemom (Pampiglione i sur., 2007.). Adulti i predadultni oblici vrste D. repens rastu u

potkožnom čvoru nekoliko tjedana ili mjeseci (Kramer i sur., 2007.). Zabilježeno je tek nekoliko

slučajeva lokalizacije parazita u mišićnom tkivu, limfnom čvoru ili visceri (Pampiglione i sur.,

1996.c; Gros i sur., 1996.). Nasuprot tomu većina slučajeva potkožne dirofilarioze lokaliizrana

je u području oka (74 %) (očni kapci, supkonjunktivalno i orbitalno) i u području gornjih

ekstremiteta (11 %) (Pampiglione i sur., 2000.). Klinički tijek bolesti može biti ozbiljan u

pacijenata s očnom dirofilariozom, a simptomi mogu uključivati smetnje vida ili čak gubitak

vida (Genchi i sur., 2011.).

Epidemiološka su istraživanja pokazala da 10 % pacijenata s očnom dirofilariozom ima brojne

sekundardne komplikacije poput odvajanja mrežnice, glaukoma i poremećaja oštrine vida

(Avdiukhina i sur., 1996.); sekundardne komplikacije zbog kirurškog zahvata u području očnog

živca (Korkhov i sur., 2009.); sekundardne komplikacije kao rezultat lokalizacije parazita u

području oka: palpebralna ptoza (Stringfellow i sur., 2002.).

U Šri Lanki brojni su slučajevi s neuobičajenom lokalizacijom vrste D. repens, primjerice u

genitalnom području u muškaraca (skrotum, epididimis, penis), zabilježeni u djece u dobi od

5 godina (Dissanaike i sur., 1997.). Ranu lokalizaciju vrste D. repens zabilježili su Hoop i

suradnici (1997.) u pacijenta s granulomom u parotidnoj žlijezdi; u submukozi usne šupljine i

zubnom korijenu zabilježili su Avdiukhina i suradnici, (1997.); u mliječnim žlijezdama u žena

zabilježili su Genchi i suradnici (2011.).

25

DIAGNOSTIKA DIROFILARIOZE U ŽIVOTINJA I LJUDI

PARAKLINIČKA DIJAGNOZA

U optimalnim uvjetima razvojni ciklus traje 184 do 270 dana, tako da pas postaje

mikrofilaremičan 7 – 9 mjeseci poslije invazije. Ne postaju svi invadirani psi mikrofilaremični

(McCall JW, i sur., 2008.).

Dijagnostika dirofilarioze temelji se na prisutnosti mikrofilarija u krvi i/ili antigena u krvi ženki

adulta. Nisu sve mikrofilarije nađene u krvi psa vrsta D. immitis (Acantocheilonema

reconditum, Dirofilaria repens, Dipetalonema dracunculoides i, vrlo rijetko, Dipetalonema

grassi). Spolno zreli oblici D. immitis žive između 5 i 7 godina. Transplacentarno prenesene

mikrofilarije ili one prenesene transfuzijom krvi nisu sposobne razviti se u spolno zrele oblike

(Castillo JC i sur., 2011.).

Test za dokaz antigena prvi je u ranim 1980-ima opisao Weil sa suradnicima (1984.) te je

dokazao spolno zrele oblike vrste D. immitis elektroforezom (counterimmune

electrophoresis, CIE). Nakon toga autori su opisali test ELISA temeljen na monoklonskim

protutijelima (Weil i sur., 1985.). Obje tehnike obilježava visoka specifičnost i osjetljivost za

dokazivanje mikrofilarija u krvi. Također, probirni test na antigene mogao je otkriti stupanj

invazije. Brunner i suradnici (1988.) zapravo su pokazali da na osjetljivost testova ne utječu

mikrofilarije D. immitis u krvi, ali znatno utječe velik broj spolno zrelih oblika D. immitis.

Testovi mogu dati lažno negativne rezultate zbog prisutnosti muških ili ženskih oblića (invazije

samo jednim spolom parazita iznimno su rijetke u pasa, Rishniw i sur., 2012). Probirni test na

antigene, kojim se može testirati puna krv, plazma ili serum, mogu također dati lažno

negativne rezultate zbog kompleksa antigen – protutijelo koji inhibira test da identificira

antigen i razvije kolorimetrijsku reakciju (Tonelli i sur., 1989.). U novije je vrijeme otkriveno

da dugotrajna upotreba, mjesečno, makrocikličkih laktona u invadiranih pasa (tzv. slow killing)

također može utjecati na dobivanje lažno negativnih rezultata testova za dokaz antigena,

vjerojatno zbog jakog odgovora protutijela na antigene koje oslobađaju spolno zreli oblici D.

immitis koji ugibaju (Drake i sur., 2015.).

Zanimljivo je da većina testova za dirofilariozu koristi antigensku obnovu da minimizira učinke

tvorbe imunosnih kompleksa (Little i sur., 2014.). Također postoje podaci da primjena

kemijskih tvari (primjerice liječenje pepsinom i kiselinom) uklanja antigene inhibitore

(Rodríguez-Iglesias i sur., 1992.).

Postoje i tvrdnje da prethodna termička obrada seruma, prije testiranja na antigene, može

poništiti negativne rezultate zbog kompleksa antigen – protutijelo u nositelja invadiranog

vrstom D. immitis, i u eksperimentalnim i u prirodnim uvjetima (Little i sur., 2014.a; Little i

sur., 2014.b; Velasquez i sur., 2014.; Ciuca i sur., 2016.). Dakle termička obrada seruma

uništava komplekse antigen – protutijelo i oslobađa antigen koji je nakon toga moguće

dokazati. To može znatno utjecati na dijagnozu klinčke bolesti, ali također i na epidemiološka

26

istraživanja, posebno u područjima gdje prevalencija invazija nije dovoljno poznata.

Dijagnoza invazije vrstom D. repens temelji se na prisutnosti mikrofilarija u krvi ili opažanju

parazita u potkožnim čvorićima, budući da zasad nisu dostupni probirni serološki tetsovi za

dokaz antigena.

D. immitis i D. repens također se mogu dokazati histokemijskim bojenjem anatomskih

područja mikrofilarija s fosfataznom aktivnošću i dokazom DNA mikrofilarija PCR-om.

Mikrofilarije D. immitis pokazuju dva područja aktivnosti fosfataze, u blizini analnih i

ekskretornih pora, dok one D. repens imaju samo jedno područje aktivnosti fosfataze, blizu

analnih pora. U novije je vrijeme opisana tzv. PCR metoda u stvarnom vremenu u dva stupnja,

kojom se mogu dokazati i diferencirati dvije mikrofilarije, te multiplex PCR metoda za

istodobno dokazivanje raznih filarija u pasa.

Objavljeno je nekoliko istraživanja prevalencije invazijom D. immitis i D. repens u pasa u

endemijskim područjima za oba parazita (Pantchev i sur., 2009., 2011.; Demiaszkiewicz i sur.,

2014.; Ionică i sur., 2015.). Knottova metoda, zajedno s testom za dokaz antigena i PCR-om,

primjenjuju se kako bi se ustanovila monoinvazija ili koinvazija konačnih nositelja. U svakom

slučaju mnogi psi u kojih je test za dokaz antigena dao negativan rezultat, bili oni

mikrofilaremični ili ne, smatraju se ili neinvadiranima ili invadiranima samo s D. repens do

potvrde PCR metodom. Nijedno od tih istraživanja nije uzroke seruma podvrgnulo termičkoj

obradi seruma, vjerojatno podcjenjujući aktualnu prevalenciju.

KLINIČKA DIJAGNOZA DIROFILARIOZE U ŽIVOTINJA

Rendgensko snimanje prsnoga koša, ehokardiografija i elektrokardiografija pokazuju kliničko

stanje pacijenta sa srčano-plućnom dirofilariozom. Rendgenskim snimanjem prsnoga koša

uočava se povećanje plućnih arterija, promjene plućnog parenhima i povećanje desne strane

srca u uznapredovalim stadijima bolesti. Tom se metodom ne može procijeniti težina bolesti.

Ehokardiografijom se spolno zreli oblici mogu vidjeti u desnoj srčanoj klijetki, stražnjoj šupljoj

veni, glavnoj plućnoj arteriji i proksimalnom dijelu obiju stražnjih plućnih arterija. Spolno zreli

oblici mogu se vidjeti kao kratke, dvostruko linearne tvorbe, koje plutaju u desnoj srčanoj

klijetki ili u krvnim žilama (Moise, 1988.). Ultrazvukom srca također možemo doznati o

brojnosti parazita u srcu i stanju bolesti, što je važno radi odgovarajuće terapije. Ultrazvuk

srca trebalo bi učiniti u slučajevima u kojima klinička i slikovna dijagnostika upućuju na tešku

invaziju.

Doplerom srca može se precizno odrediti prisutnost i težina plućne hipertenzije.

Elektrokardiogram je koristan u otkrivanju odstupanja u provodljivosti srca (fibrilacija atrija),

no te se promjene obično nađu u posljednjem, teškom stadiju bolesti (McCall i sur., 2008.).

Kod srčano-plućne dirofilarioze mačaka radiološki profil može biti normalan unatoč invaziji.

Također, invazije pojedinačnim spolno zrelim oblikom mogu uzrokovati promjene koje nisu

vidljive radiografijom, zbog čega se bolest pogrešno dijagnosticira. Eksperimentalna su

istraživanja na životinjama pokazala da šest mjeseci nakon inokulacije invazivnih larvi,

27

radiološke plućne promjene na temelju kojih se u mačaka može posumnjati na srčano-plućnu

dirofilariozu uključuju sjene velikih područja u plućnom parenhimu, torziju stražnjih plućnih

arterija i pojavu intersticijskog pneumonitisa.

28

DIJAGNOSTIKA DIROFILARIOZE LJUDI

U slučaju potkožnih ili konjunktivalnih čvorića pacijent prvi uoči invaziju dirofilarijama i traži

liječnički pregled. S druge su strane plućni čvorići smješteni duboko i klinički se ne pokazuju

te se njihovi dijelovi mogu otkriti samo slučajno radiološkim metodama. Radiološki pregled

koji liječnik preporuči obično nije usmjeren na isključivanje ili potvrdu dirofilarioze, već se

sumnja na maligne promjene (Simon i sur., 2007.).

Kako bi se postavila prava dijagnoza, liječnici moraju slijediti dva osnovna postupka: prikupiti

odgovarajuće uzorke i dokazati uzročnika (McDaugall, i sur., 1992.). Ako nema mikrofilarija u

krvi, patogen se dokazuje biopsijom, što može potvrditi prisutnost parazita u čvoru (Cancrini

i sur., 1991.). To je invazivan postupak s velikom mogućnošću ijatrogenih komplikacija,

posebno u slučaju plućnih čvorića. Dokazivanje uzročnika biopsijom iz plućnoga čvora moglo

bi biti otežano zbog postupnog raspadanja parazita, također i zbog morfoloških sličnosti

kutikule u nekoliko vrsta parazita. Dokazivanje svojstava filarija uključuje, primjerice, broj i

veličinu brazda kutikule, njihovu raspodjelu i smještaj na kutikuli. Sve te značajke, koje su

slične kod više vrsta filarija, onemogućuju precizno dokazivanje vrsta (Orihel i sur., 1998.).

Prema istraživanjima navedenog autora sve vrste dirofilarija, osobito one koje invadiraju

ljude, imaju izbrazdanu kutikulu, osim D. immitis i D. lutrae, kod kojih je kutikula glatka. Dosad

nema podataka o invaziji u ljudi spomenutim vrstama, već samo o početnom stadiju D. immitis

u potkožnom tkivu (Moorhouse i sur., 1978.).

Molekularne i imunosne metode upotrebljavaju se kao komplementarne ili alternativne

metode u dijagnosticiranju dirofilarioze. U slučajevima gdje paraziti pokazuju modificiranje

zbog nositeljeva imunosnog odgovora i ne mogu se dokazati na temelju morfologije,

dirofilarije se dokazuju PCR-om, visokoosjetljivom i specifičnom metodom čak i za male

količine DNA (Eccher, i sur., 2008.). Imunohistokemija je druga dijagnostička metoda kojom

se izdvaja Wolbachia symbiont u čvorićima (Simon i sur., 2007.). Druga alternativa invazivnoj

metodi jest serologija – ELISA. Čak i u slučaju invazije uzrokovane malim brojem parazita

nositelj razvija jak imunosni odgovor. Dakle za dokaz protutijela za dirofilarije upotrebljavaju

se različiti kompleksi antigena (Montoya i sur., 2010.).

Osjetljivost serološkog testiranja pacijenata s dirofilariozom povećana je zbog upotrebe

različitih epitopa koji su nastali sekvenciranjem polipeptida antigenih kompleksa specifičnih

za D. immitis i D. repens.

Molekularnu masu proteina (Di 35, 35-kD) tako su dokazali i karakterizirali razni autori (Philipp

i sur., 1986.). Ti su proteini klonirani i upotrijebljeni kao rekombinantni proteini pomoću

metode ELISA, što je povećalo osjetljivost i specifičnost u dijagnostici dirofilarioze u ljudi (Sun

i sur., 1992.). Metodom Western blot, proteinski su markeri uspješno upotrijebljeni u

dijagnostici plućne dirofilarioze u ljudi (Muro i sur., 1999.). Polipeptidi molekularne mase od

26 do 40 k Da specifični za D. repens (Simon i sur., 1997.) također su dokazani.

29

LIJEČENJE I PROFILAKSA

Liječenje srčano-plućne dirofilarioze kompleksno je i teško je odrediti najispravniji način jer

adulticidi mogu uzrokovati tromboemboliju i uginuće. Liječenje bi trebalo temeljiti na

zdravstvenom stanju životinje i količini spolno zrelih oblika D. immitis te povezanosti s drugim

bolestima.

U pravilu je cilj liječenja ukloniti mikrofilarije iz krvi i spriječiti razvoj larvalnih stadija kod

spolno zrelih oblika odnosno ukloniti ih.

Liječenje adulticidima trebalo bi prilagoditi svakoj pojedinoj životinji zbog rizika od

tromboembolije. Ako se dosad i smatralo da bolest ima četiri stadija (Di Sacco and Vezzoni,

1992.), sada se dijeli u dvije skupine s obzirom na razvoj: blagi oblik (nizak rizik od

tromboembolije) i teški (visok rizik od tromboembolije).

Kako bi se pacijent svrstao u odgovarajuću skupinu, liječnik treba uzeti u obzir nastanjenost

parazitima (broj spolno zrelih oblika u plućnim arterijama i desnoj strani srca), veličinu i dob

životinje [psi dobi 5 do 7 godina skloniji su imati velik broj spolno zrelih oblika (Venco i sur.,

2004.)], plućne promjene i stupanj ograničenja tjelesne aktivnosti.

Psi s niskim rizikom za tromboemboliju jesu oni koji imaju: mali broj spolno zrelih oblika bez

kliničkih znakova, normalan radiološki profil, UZV srca ne pokazuje prisutnost spolno zrelih

oblika u desnoj strani srca, nizak titar antigena u krvi ili negativni test na antigene, prisutnost

mikrofilarija u krvi, odsutnost komorbiditeta i mogućnost ograničenja tjelesne aktivnosti (to

uključuje vlasnika).

Psi koji imaju visok rizik za troomboemboliju imaju velik broj spolno zrelih oblika, kliničke

znakove specifične za bolest (kašalj, nadutost), spolno zreli oblici mogu se vidjeti ultrazvukom

u desnoj strani srca, znatne plućne promjene, velik broj antigena u krvi, nema ograničenja

tjelesne aktivnosti (ne uključuje vlasnika) (Venco i sur., 2011., Maccal i sur., 2008.).

Potporna terapija pomaže u smanjenju i kontroli upale pluća, plućnog edema i smanjenju

komplikacija uzrokovanih terapijom adulticidima (Dillon i sur., 1995.). Kortikosteroidi

(prednizolon 1 – 2 mg/kg tijekom 4 – 5 dana), diuretici (furosemid 1 mg/kg) i digoksin mogu

se upotrijebiti samo u slučaju atrijske fibrilacije.

LIJEČENJE ADULTICIDIMA

U liječenju adulticidom jedini aktivni sastojak koji odobrava i preporučuje AHA (American

Heartworm Society) jest melarsomin, koji se daje u dozi od 2,5 mg/kg, i to kao dvije doze u

razmaku od 24 sata. U novije vrijeme AHA (2005.) predlaže liječenje melarsominom u dvije

faze kako bi se smanjio rizik od plućne tromboembolije, što uključuje intramuskularnu

injekciju dviju doza kroz 24 sata nakon čega slijedi treća doza za 30 dana. Rezultat takvog

30

terapijskog protokola jest da se odmah u početku ukloni 90 % muških spolno zrelih oblika i 10

% ženskih spolno zrelih oblika, dok se njihov ukupan broj ne smanji za 50 %. Trećom se dozom

uklanjaju preostali spolno zreli oblici te se tako smanjuje rizik od tromboembolije i šoka, jer

adulti postupno ugibaju (AHA, 2012.). Liječenje adulticidom općenito uzrokuje plućnu

tromboemboliju, posebno u slučaju većeg broja parazita. Plućna se tromboembolija može

kontrolirati barem jedan mjesec nakon terapije adulticidom, primjenom heparina i

kortikosteroida kako bi se smanjio upalni proces u plućima i izbjegao teški respiratorni šok

zbog uklanjanja spolno zrelih oblika (Venco i sur., 1998.).

Brojna istraživanja pokazuju da je liječenje makrocikličkim laktonima (ivermektin), za koje se

pokazalo da imaju djelomično adulticidno djelovanje kad se upotrebljavaju u dozi od 6 do 12

mcg/kg svaki mjesec tijekom 16 ili čak 30 mjeseci, učinkovito 100 % (McCall i sur., 2001.).

Nasuprot tomu, druga istraživanja pokazuju pogoršanje zdravlja životinje kad se spolno zreli

oblici uklanjaju sporo i tijekom duljeg perioda (Venco i sur., 2004.).

Kirurško se uklanjanje preporučuje u pasa s velikim brojem parazita kao jedini siguran način

uklanjanja spolno zrelih oblika bez rizika od plućne tromboembolije (Morini i sur., 1998.).

Kirurško uklanjanje spolno zrelih oblika D. immitis radi se aligatorskim kliještima (Fuji Photo

Optical LTD, Japan) koja se uvode uzduž jugularne vene pod nadzorom fluoroskopije (Ishihara

i sur., 1990.).

U mačaka sa srčano-plućnom dirofilariozom liječenje uključuje primjenu kortikosteroida kao

potporne terapije za kontrolu plućnih promjena. Prema nekim istraživanjima mačke se često

spontano izliječe, uz dokaz regresije radiografijom i negativnim rezultatom testa na antigene.

Preporučuje se dnevnu dozu prednizolona započeti s 1 – 2 mg/kg tjelesne mase svaka 12 – 24

sata, postupno smanjujući dozu do 0,5 mg/kg svaka 2 dana tijekom 2 tjedna, nakon čega slijedi

dvotjedno praćenje bez lijekova.

Rizik od liječenja adulticidom i težine invazije, osobito u pasa, čini profilaksu iznimno važnom.

Istraživanja su pokazala da su makrociklički laktoni, kao što su ivermektin, milbemicin-oksim,

moksidektin ili selamektin, učinkoviti i sigurni u prevenciji dirofilarioze u pasa. American

Heartworm Society preporučuje testiranje zivotinja kako bi se dokazao antigen za D. immitis

prije primjene profilaktičkih djelatnih tvari, kako bi se izbjegao rizik od plućne tromboembolije

u slučaju da doza ne odgovara stupnju invazije. Također, testovi za antigene D. immitis

preporučuju se svake godine, a kemoprofilaksa u endemijskim područjima može započeti u

dobi od 8 tjedana, mjesec prije početka i mjesec nakon završetka aktivnosti vektora (Rubin i

sur., 2010.).

Liječenje doksiciklinom (10 mg/kg) tijekom 4 – 6 tjedana, nakon čega se primjenjuju

makrociklički laktoni u uobičajenim dozama za terapiju mikrofilaricidima, dovode do

sterilizacije ženskih adulta i povlačenja iz cirkulacije, prevencije reinvazije i polaganog

uništavanja spolno zrelih oblika. Uginuće spolno zrelih oblika obilježava nizak rizik od

tromboembolije i upalnih procesa (Kramer i sur., 2014.).

31

Prevencija invazije vrstom D. repens makrocikličkim laktonima upitna je i, prema

eksperimentalnim istraživanjima, čini se da su lijekovi u kojima se moksidektin postupno

oslobađa učinkoviti.

Mjesečna profilaksa makrocikličkim laktonima jedina je učinkovita opcija za mačke u

endemijskim područjima za dirofilariozu pasa. Mjesečna doza profilaktičkih djelatnih tvari

sljedeća je: 24 μg/kg tjelesne mase ivermektina, 2 mg/kg milbemicin-oksima, 1 mg/kg

moksidektina i 6 – 12 mg/kg selamektina, počevši u dobi od 8 tjedana (Genchi i sur., 2007.).

Profilaktički lijekovi za dirofilariozu ne preporučuju se u ljudi. Najvažnije je razviti

diferencijalne dijagnoze kako bi se isključili drugi mogući uzroci pojave čvorića koje treba

kirurški ukloniti, izbjeći kirurški zahvat u plućnim čvorićima dok nije donesena kompletna

etiološka dijagnoza.

32

LITERATURA

1. American Heartworm Society, Current canine guidelines for the prevention,

diagnosis and managment of heartworm (Dirofilaria immitis) infection in dogs,

2014

2. Araya J, Kawabata Y, Tomichi N, Kaneko K, Hayashi K, Iwabuchi K, Terasaki

Y, Kawashima T, Watanabe M. ,Allergic inflammatory reaction is involved in

necrosis of human pulmonary dirofilariasis, 2007, Histopathology 51:484–490

3. Aroch, I., Rojas A., Slon, P., Lavy, E, Segev, V., Baneth, G., 2015. Serological cross-

reactivity of three commercial in-house immunoassays for detection of

Dirofilariaimmitis antigens with Spirocercalupi in dogs with benign esophageal

spirocercosis. Vet. Parasitol. 211, 3-4..

4. Atkins CE, DeFrancesco TC, Miller MW, Meurs KM, Keene B., Prevalence of

heartworm infection in cats with signs of cardiorespiratory abnormalities. J Am Vet

Med Assoc. 1998, Feb;212(4) 517-520. PMID: 9491158

5. Atkins CE, et al., Guidelines for the diagnosis, treatment and prevention of

heartworm (Dirofilaria immitis) infection in cats, 1998, p 265–271 In Seward RL,

editor. (ed), Recent advances in heartworm disease: Symposium ‘98. American

Heartworm Society, Batavia, IL

6. Atwell, R.B., and Buoro, I.B.J, Caval syndrome. In Dirofilariasis, 1988, Edited by

P.F.L. Boreham and R.B. Atwell. CRC Press,Boca Raton, Fla. pp. 191–203.

7. Avdiukhina, T.I., Lysenko, A.I., Supriaga, V.G., Postnova, V.F., Dirofilariosis of the

vision organ: registry and analysis of 50 cases in the Russian Federation and in

countries of the United Independent States, 1996, Vestn. Oftalmol. 112, 35–39

8. Avdiukhina, T.I., Supriaga, V.G., Postonova, V.F., Kuimova, R.T., Mironova, N.I.,

Murashov, N.E. & Putintseva, E.V., Dirofilariasis in the countries of the CIS: an

analysis of the cases over the years 1915 – 1996., 1997, Meditsinskaya

Parazitologiya (Moscow) 4, 3–7 (in Russian)

9. Awe RJ, Mattox KL, Alvarez BA, Storck WJ, Estrada R, Greenberg SD, Solitary and

bilateral pulmonary nodules due to Dirofilaria immitis, 1975, Am Rev Resp Dis

112:445–449

10. Belanger DH, Perkins SL.Mitochondrial DNA. 2010 Dec;21(6):227-33. doi:

10.3109/19401736.2010.533765. Wolbachia infection and mitochondrial diversity

in the canine heartworm (Dirofilaria immitis).

11. Bolio-Gonzalez, M.E., R.I. Rodriguez-Vivas, C.H. Sauri-Arceo, E. Gutierrez-Blanco, A.

Ortega-Pacheco and R.F. Colin-Flores, 2007. Prevalence of the Dirofilaria immitis

infection in dogs from Merida, Yucatan, Mexico. Vet. Parasitol., 148: 166-169.

12. Brunner, C.J., Hendrix, C.M., Blagburn, B.L., Hanrahan, L.A., 1988. Comparison of

serologic tests for detection of antigen in canine heartworm infections. J.Am.Vet.

Med. Assoc. 192, 1432-7. Belanger DH1, Perkins SL. Wolbachia infection and

mitochondrial diversity in the canine heartworm (Dirofilaria immitis).

Mitochondrial DNA. 2010 Dec;21(6):227-33. doi: 10.3109/19401736.2010.533765.

13. Calvert CA, Losonsky JM, Pneumonitis associated with occult heartworm disease in

dogs, 1985, J Am Vet Med Assoc.;186 (10):1097-8

33

14. Cancrini G, et al. 2003. First finding of Dirofilaria repens in a natural population of

Aedes albopictus. Med. Vet. Entomol. 17:448 –451. Roiz et al., 2007

15. Cancrini G, Gabrielli S. 2007. Vectors of Dirofilaria nematodes: biology, behavior

and host/parasite relationships, p 211. In Genchi C, Rinaldi L, Cringoli G (ed),

Dirofilaria immitis and D. Repens in dog and cat and human infections. Rolando

Editore, Naples, Italy.

16. Cancrini G., Frangipane di Regalbono A., Ricci I., Tessarin C., Gabrielli S., Pietrobelli

M., 2003. Aedes albopictus is a natural vector of Dirofilaria immitis in Italy. Vet

Parasitol 118, p. 195–202.

17. Cancrini G., Kramer L., 2001- Insect vectors of Dirofilaria spp,” in Heartworm

Infectionin Humans and An imals, Simón F, Genchi C, editors. (Salamanca:

Ediciones Universidad de Salamanca), p. 63–82.

18. Cancrini, G., d'Amelio, S., Mattiucci, S., & Coluzzi, M. , 1991. Identification of

Dirofilaria in man by multilocus electrophoretic analysis. Annals of Tropical

Medicine & Parasitology, 85(5), 529-532

19. Cancrini, G., Magi, M., Gabrielli, S., Arispici, M., Tolari, F., Dell’Omodarme, M., &

Prati, M. C. (2006). Natural vectors of dirofilariasis in rural and urban areas of the

Tuscan region, central Italy. Journal of medical entomology, 43(3), 574-579.

20. Castillo JC, Reynolds SE, Eleftherianos I. 2011. Insect immune response to

nematode parasites. Trends Parasitol. 27:537–547.

21. Castillo JC, Reynolds SE, Eleftherianos I., Insect immune response to nematode

parasites, 2011, Trends Parasitol. 27:537–547

22. Ciocan R, Mederle N, Jacsó O, Tánczos B, Fok É, 2013. Autochthonous cases of

Dirofilaria in dogs from Timiş County (Western Part) Romania. Global Journal of

Medical Research XIII, 29-34.

23. Ciocan R., Darăbuș G., Jascó O, Fok É, 2010- Detection of Dirofilaria spp. in dogs by

PCR, USAMV Bull 67, p. 40–44.

24. Ciucă L., Genchi M., Kramer L., Mangia C., Miron LD., Prete LD., Maurelli MP.,

Cringoli G., Rinaldi L., 2016 -Heat treatment of serum samples from stray dogs

naturally exposed to Dirofilaria immitis and Dirofilaria repens in Romania, Vet

Parasitol 30;225:81-5.

25. Ciucă L., Genchi M., Kramer L., Mangia C., Miron LD., Prete LD., Maurelli MP.,

Cringoli G., Rinaldi L., 2016 -Heat treatment of serum samples from stray dogs

naturally exposed to Dirofilaria immitis and Dirofilaria repens in Romania, Vet

Parasitol 30;225:81-5

26. Ciucă L., Miron L.D., Del Prete L., Musella V., Maurelli M.P., Cringoli G., Rinaldi L.,

2016- Prevalence of canine heartworm (Dirofilaria immitis) disease in stray dogs of

eastern Romania. Geospatial Health- in press

27. Coman S., Bacescu B., Coman T., 2007- Epidemiological and paraclinical aspects in

dirofilariosis in dogs. In: First European Dirofilaria Days Abstract: p. 25.

28. Cosoroabă I., Lidia Chiţimia, 2008- Filarioze zoonotice: Dirofilarioza

cardiovasculară, Revista Română de Medicină Veterinară, 18, 3, p.18-35

29. Dantas-Torres, F., & Otranto, D. (2013). Dirofilariosis in the Americas: a more

virulent Dirofilaria immitis?. Parasites & vectors, 6(1), 288.

30. Dărăbuș GH., Oprescu I., Morariu S., Narcisa Mederle 2006- Parazitology and

parazite diseases, Ed. Mirton Timisoara

31. Darby, A. C., Armstrong, S. D., Bah, G. S., Kaur, G., Hughes, M. A., Kay, S. M., ... &

Tanya, V. N. (2012). Analysis of gene expression from the Wolbachia genome of a

34

filarial nematode supports both metabolic and defensive roles within the

symbiosis. Genome research.

32. Darchenkova NN, et al. 2009. Prevalence of human dirofilariasis in Russia. Med.

Parazitol. (Mosk.) 2:3–7

33. Demiaszkiewicz, A.W., Polańczyk, G., Osińska, B., Pyziel, A.M., Kuligowska, I.,

Lachowicz, J., Sikorski, A., 2014. The prevalence and distribution of Dirofilariarepens

in dogs in the Mazovian Province of central-eastern Poland.Ann. Agric. Environ.

Med. 21, 701-704

34. Di Sacco B, Vezzoni A. 1992. Clinical classification of heartworm disease for the

purpose of adding objectivity to the assessment of therapeutic efficacy of

adulticidal drugs in the field, p 209–214 In Soll MD, editor. (ed), Proceedings of the

Heartworm Symposium ‘92. American Heartworm Society, Batavia, IL

35. Dillon A.R., Filariosi cardiopolmonare nel gatto, 1996, Veterinaria 2:69–74

36. Dillon AR, Warner AE, Brawner W, Hudson J, Tillson M, Activity of pulmonary

intravascular macrophages in cats and dogs with and without adult Dirofilaria

immitis, 2008, Vet. Parasitol. 158:171–176

37. Dillon R., Clinical Significance of Feline Heartworm Disease, 1998,Veterinary Clinics,

Small Animal Practice, November 1988, Volume 28, Issue 6, Pages 1547-1565

38. Dillon, A.R. & Blagburn, B.L. & Tillson, David & Brawner, William & Welles, B &

Johnson, C & Spenser, J & Kaltenboeck, B & Rynders, P.E., Immature heartworm

infection produces pulmonary parenchymal, airway, and vascular disease in cats,

2007, J. Vet. Intern. Med.. 21. 608-609.

39. Dillon, AR. ; Warner, AE. ; Molina, RM.,Pulmonary parenchymal changes in dogs

and cats after experimental transplantation of dead Dirofilaria

immitis, 1995, Proceedings of the heartworm symposium '95, Auburn, Alabama,

USA, 31 March-2nd April, 1995.pp.97-101 ref.14

40. Dingman P, Levy JK, Kramer LH, Johnson CM, Lappin MR, Greiner EC, Courtney CH,

Tucker SJ, Morchon R.Vet Parasitol. 2010 May 28;170(1-2):50-60. doi:

10.1016/j.vetpar.2010.01.037. Epub 2010 Feb 4. Association of Wolbachia with

heartworm disease in cats and dogs.

41. Dissanaike, A.S., Abeyewickreme, W., Wijesundera, M.D., Weerasooriya, M.V. &

Ismail, M.M.1997. Human dirofilariasis caused by Dirofilaria (Nochtiella) repens in

Sri Lanka. Parassitologia. 39(4),375-382

42. Drake, J., Gruntmeir J., Merritt, H., Allen, L., Little, S.E., 2015. False negative antigen

tests in dogs infected with heartworm and placed on macrocyclic lactone

preventives. Parasit. Vectors. 8, 68

43. Eccher A, et al. 2008. Periorbital subcutaneous tumor-like lesion due to Dirofilaria

repens. Int. J. Surg. Pathol. 16:101–103

44. Fuehrer H-P., Auer H., Leschnik M., Silbermayr K., Duscher G., Joachim A., 2016-

Dirofilaria in Humans, Dogs, and Vectors in Austria (1978–2014)—From Imported

Pathogens to the Endemicity of Dirofilaria repens. PLoS Negl Trop Dis, 10, p. 4547.

45. Fülleborn, F., 1912. Zur morphologie der Dirofilaria immitis Leydi (sic) 1856.

Zentralbl Bakt Parasitenk 65, 341–349.

46. Furlanello T, Caldin M, Vezzoni A, Venco L, Kitagawa H, “Patogenesi,” in La Filariosi

Cardiopolmonare del Cane e del Gatto,1998, eds Genchi C, Venco L, Vezzoni A,

editors. (Cremona: Editorial Scivac), 31–46.

47. Garcia R., Colwell A.E., Voigt W.G., and Woodward D.L., 1989. Fay-Prince trap

baited with CO2 for monitoring adult abundance of Aedes sierrensis (Diptera:

Culicidae). Jurnal of Medical Entomology 26 (4) 327-321

35

48. Genchi C, Kramer LH, Prieto G. 2001. Epidemiology of canine and feline

dirofilariasis: a global view, p 121–134. In Simón F, Genchi C (ed), Heartworm

infection in humans and animals. Ediciones Universidad de Salamanca, Salamanca,

Spain.

49. Genchi C, Rinaldi L, Cascone C, Mortarino M, Cringoli G. 2005. Is heartworm disease

really spreading in Europe? Vet. Parasitol. 133:137– 148

50. Genchi C., Guerrero J., McCall JW., Venco L., Epidemiology and prevention of

Dirofilaria infections in dogs and cats, 2007, p 147–161 In Genchi C, Rinaldi L,

Cringoli G, editors. (ed), Dirofilaria immitis and D. repens in dog and cat and human

infections. Rolando Editore, Naples, Italy

51. Genchi C., Kramer LH., Rivasi F., Dirofilarial infection in Europe, 2011, Vector Borne

Zoonotic Dis, nr. 11, p. 1307–1317

52. Genchi C., Traldi G., Di Sacco B., Benedetti MC., 1988- Epidemiological aspects of

canine heartworm disease in Italy, Atti del 4° Seminário: Filariosi: p. 53-64.

53. Genchi, C., Rinaldi, L., Mortarino, M., Genchi, M., Cringoli, G., 2009. Climate and

Dirofilaria infection in Europe. Vet. Parasitol. 163, 286-292.

54. Gillis, J.M.,, Smith, R.,D., Todd, K.S. Jr., 1984. Diagnostic criteria for an enzyme-

linked immunosorbent assay for occult heartworm disease: standardization of the

test system in naturally exposed dogs. Am. J. Vet. Res. 45, 2289-2292.

55. Gioia, G., Lecová, L., Genchi, M., Ferri, E., Genchi, C., Mortarino, M., 2010. Highly

sensitive multiplex PCR for simultaneous detection and discrimination of

Dirofilariaimmitis and Dirofilariarepens in canine peripheral blood. Vet. Parasitol.

172, 160-163.

56. Glaus TM, Jacobs GJ, Rawlings CA, Watson ED, Calvert CA. Surgical removal of

heartworms from a cat with caval syndrome, 1995, J Am Vet Med Assoc.;206(5)

663-666. PMID: 7744688

57. Gortázar C., Castillo J. A., Lucientes J., Blanco J. C., Arriolabengoa A., Calvete C.,

1994. Factors affecting Dirofilaria immitis prevalence in red foxes in north-eastern

Spain. J. Wildl. Dis. 30, 545–547

58. Guillot, P., Dachary, D., Dallot, M., Cadiergues, M. C., & Bain, O. (1998, February).

Cutaneous dirofilariasis from Dirofilaria repens. A case contracted in Gironde.

In Annales de dermatologie et de venereologie (Vol. 125, No. 2, pp. 105-107).

59. Hamel, D., Silaghi, C., Lescai, D., Pfister, K., 2012. Epidemiological aspects on

vector-borne infections in stray and pet dogs from Romania and Hungary with

focus on Babesia spp. Parasitol. Res. 110, 1537–1545.

60. Horst Aspöck 2003. Dirofilariae and dirofilarioses: Introductory remarks.

Helminthologische Colloquium 5.

61. Ilie M.S., Imre K., Hotea I., Dărăbuș G., 2012- Survey of canine dirofilariosis from

south-western Romania - preliminary results, 3rd European Dirofilaria Days, p. 68

62. Imre, M., Farkas, R., Ilie, M., Imre, K., Hotea, I., Morariu, S., Morar, D., Dărăbuș, G.,

2013. Seroprevalence of Babesiacanis infection in clinically healthy dogs from

western Romania. J. Parasitol. 99, 161-163.

63. Ionică, A.M., Matei, I.A., Mircean, V., Dumitrache, M.O., D’Amico, G., Győrke, A.,

Pantchev, N., Annoscia, G., Albrechtová, K., Otranto, D., Modrý, D., Mihalca, A.D.,

2015. Current surveys on the prevalence and distribution of Dirofilaria spp. and

Acanthocheilonemareconditum infections in dogs in Romania. Parasitol. Res. 114,

975–982.

36

64. Ishihara K, Kitagawa H, Sasaky Y. 1990. Efficacy of heartworm removal in dogs with

dirofilarial hemoglobinuria using flexible alligator forceps. Jpn. J. Vet. Sci. 53:591–

599

65. Ishihara, K., Kitagawa, H., Ojima, M., Yagata, Y., & Suganuma, Y. (1978).

Clinicopathological studies on canine dirofilarial hemoglobinuria. Nihon juigaku

zasshi. The Japanese journal of veterinary science, 40(5), 525.

66. Joseph E. Matthai A., Abraham L.K., Thomas S., 2011. Subcutaneous human

dirofilariosis. Parasit Dis. 35 (2), 140-143

67. Kahn FW, Wester SM, Agger WA. 1983. Pulmonary dirofilariasis and transitional

cell carcinoma. Benign lung nodules mimicking metastatic malignant

neoplasms. Arch. Intern. Med. 143:1259–1260

68. Kalluri, S., Gilruth, P., Rogers, D., Szczur, M., 2007. Surveillance of arthropod vector-

borne infectious diseases using remote sensing techniques: a review. PLoSPathog.

26, 1361–1371.

69. Kartashev V, Afonin A, González-Miguel J, Sepúlveda R, Simón L, Morchón R, Simón

F, 2014. Regional warming and emerging vector-borne zoonotic dirofilariosis in the

Russian Federation, Ukraine, and other post-Soviet states from 1981 to 2011 and

projection by 2030. Biomed Res Int, 858936.

70. Kartashev V, Batashova I, Kartashov S, Ermakov A, Mironova A, Kuleshova Y, Ilyasov

B, Kolodiy I, Klyuchnikov A, Ryabikina E,Babicheva M, Levchenko Y, Pavlova R,

Pantchev N, Morchón R, Simón F.2011. Canine and human dirofilariosis in the

Rostov Region (Southern Russia). Vet. Med. Int. 2011:685713

71. Kemmerer DW, Heartworm disease in the domestic ferret, 1998, p 87–89 In Seward

RL, editor. (ed),Recent advances in heartworm disease: Symposium ‘98. American

Heartworm Society, Batavia, IL

72. Kirkova Z., Ivanov A., Georgieva D., 2007. “Dirofilariosis in dogs and wild carnivores

in Bulgaria,‖ in Dirofilaria immitis and D. repens in Dog and Cat and Human

Infections, eds Genchi C., Rinaldi L., Cringoli G., editors. (Zagreb: Rolando Editore;

), 204.

73. Kitagawa et al., H. Kitagawa, Y. Sasaki, A. Matsui, K. Ishihara, T. Uchiyama (1987).

Serum haptoglobin levels in canine dirofilariasis. Nihon Juigaku Zasshi, (The

Japanese Journal of Veterinary Science), 49(2), 261-266.

74. Kitagawa, H., Ohba, Y., Kuwahara, Y., Ohne, R., Kondo, M., Nakano, M., ... & Kitoh,

K. (2003). An angiotensin converting enzyme inhibitor, benazepril can be

transformed to an active metabolite, benazeprilat, by the liver of dogs with ascitic

pulmonary heartworm disease. Journal of veterinary medical science, 65(6), 701-

706.

75. Knott, J., 1939. A method for making microfilarial surveys on day blood. Trans.

Royal Soc. Trop. Med. Hyg. 33, 191–196.

76. Kochar AS., Human pulmonary dirofilariasis. Report of three cases and brief review

of the literature, 1985, Am. J. Clin. Pathol. 84:19–23

77. Konishi, E. (1989). Culex tritaeniorhynchus and Aedes albopictus (Diptera:

Culicidae) as natural vectors of Dirofilaria immitis (Spirurida: Filariidae) in Miki city,

Japan. Journal of medical entomology, 26(4), 294-300.

78. Konishi, E. (1989). Enzyme-linked immunosorbent assay to detect antigens of

Dirofilaria immitis (Spirunida: Filariidae) larvae in Aedes albopictus and Culex

tritaeniorhynchus (Diptera: Culicidae). Journal of medical entomology, 26(2), 113-

117.

37

79. Konishi, E. (1989). Size of blood meals of Aedes albopictus and Culex

tritaeniorhynchus (Diptera: Culicidae) feeding on an unrestrained dog infected

with Dirofilaria immitis (Spirurida: Filariidae). Journal of medical

entomology, 26(6), 535-538.

80. Korkhov AP, Temirov NE, Nagornyĭ SA, Ermakova LA, Dumbadze OS, Beskrovnaia

IuG, Chernikova EA. A case of the rare intraocular site of Dirofilaria spp. in man,

2009, Med. Parazitol. (Mosk.) 1:59

81. Kramer L, Genchi C, 2014. Where are we with Wolbachia and doxycycline: An in-

depth review of the current state of our knowledge. Vet Parasitol 206, 1-4.

82. Kramer L, Genchi C. 2002. Feline heartworm infection: serological survey of

asymptomatic cats living in northern Italy. Vet. Parasitol. 104: 43–50

83. Kramer LH., Kartashev VV., Grandi G., Morchón R., Nagornii SA., Karanis P., Simón

F., 2007, Human subcutaneous dirofilariasis, Russia. Emerg. Infect. Dis. 13 p. 150–

152

84. Lee et al., 2010, Understanding feline heartworm infection: disease, diagnosis, and

treatment. Top. Companion Anim. Med. 25:224–230.

85. Levy JK, Edinboro CH, Glotfelty CS, Dingman PA, West AL, Kirkland-Cady

KD. Seroprevalence of Dirofilaria immitis, feline leukemia virus, and feline

immunodeficiency virus infection among dogs and cats exported from the 2005 Gulf

Coast hurricane disaster area, 2007,. J. Am. Vet. Med. Assoc. 231:218–225

86. Little, S. E., Beall, M. J., Bowman, D. D., Chandrashekar, R., & Stamaris, J. (2014).

Canine infection with Dirofilaria immitis, Borrelia burgdorferi, Anaplasma spp., and

Ehrlichia spp. In the United States, 2010–2012. Parasites & vectors, 7(1), 257

87. Little, S.E., Munzing, C., Heise, S.R., Allen, K.E., Starkey, L.A., Johnson, E.M.,

Meinkoth, J., Reichard, M.V., 2014a. Pre-treatment with heat facilitates detection

of antigen of Dirofilariaimmitis in canine samples. Vet. Parasitol. 203, 250-252.

88. Little, S.E., Munzing, C., Heise, S.R., Allen, K.E., Starkey, L.A., Johnson, E.M.,

Meinkoth, J., Reichard, M.V., 2014a. Pre-treatment with heat facilitates detection

of antigen of Dirofilaria immitis in canine samples. Vet. Parasitol. 203, 250-252

89. Little, S.E., Raymond, M.R., Thomas, J.E., Gruntmeir, J., Hostetler, J.A., Meinkoth,

J.H., Blagburn, B.L., 2014b. Heat treatment prior to testing allows detection of

antigen of Dirofilariaimmitis in feline serum. Parasit. Vectors.7, 1.

90. Lok JB, Knight DH. 1998. Laboratory verification of a seasonal heartworm model, p

15–20. In Seward R, et al (ed), Recent advances in heartworm disease: Symposium

‘98. American Heartworm Society, Batavia, IL

91. Lupșe M., Mircean, V., Cavasi, A., Mihalca, A.D., 2014. Recurrent subcutaneous

human dirofilariosis due to Dirofilaria repens after surgical removal of the worm

and anthelmintic treatment. Parasites Vectors 7 (Suppl. 1), P3.

92. Madon M.B., Mulla M.S., Shaw M.W., Kluh S., Hazelrigg J.E., 2002- Introduction of Aedes

albopictus (Skuse) in southern California and potential for its establishment. J Vector Ecol 27, p.

149–154.

93. Magnis, J., Lorentz, S., Guardone, L., Grimm, F., Magi, M., Naucke, T.J., Deplazes,

P., 2013. Morphometric analyses of canine blood microfilariae isolated by the

Knott's test enables Dirofilariaimmitisand D. repens species-specific and

Acanthocheilonema (syn. Dipetalonema) genus-specific diagnosis. Parasit. Vectors.

6, 48.

94. Mandelli, G., & Mantovani, A. (1966). A Case of Massive Infection with Dirofilaria

repens in a Dog. Parassitologia, 8(1), 21-8.

38

95. Manfredi MT, Di Cerbo A, Genchi M., 2007. Biology of filarial worms parasitizing

dogs and cats, Mappe parasitologiche, Dirofilaria immitis and D. repens in dog and

cat and human infections. Rolando Editore, Italy, pp. 41-45.

96. Marks CA, Bloomfield TE. 1998. Canine heartworm (Dirofilaria immitis) detected

in red foxes (Vulpes vulpes) in urban Melbourne. Vet. Parasitol. 78:147–154.

97. McCall JV, Genchi C, Kramer LH, Guerrero J, Venco L, Heartworm disease in animals

and humans., 2008 Adv Parasitol 66, 193–285

98. McCall JW, Dzimianski MT, McTier TL, Jernigan AD, Jung JJ, Mansour AE,

Supakorndej P, Plue RE, Clark JN, Wallace DH, Lewis RE 1992. Biology of

experimental heartworm infections in cats, p. 71-79. In Proceedings of the

Heartworm Symposium, Austin, Texas

99. McCall JW, McTier T.L., Dzimianski M.T., Raynaud J.P., Holmes R.A.,Clinical

prophylactic activity of melarsomine dihydrochloride (RM 340) against Dirofilaria

immitis in heartworm naive beagles exposed to natural infection in three

southeastern states,1994, Veterinary Parasitology, Volume 55, Issue 3

100. McCall JW., Experimental infections in animal models, 2001, p 147–150 In Simón F,

Genchi C, editors. (ed), Heartworm infection in humans and animals. Ediciones

Universidad de Salamanca, Salamanca, Spain

101. McDougall LT, Magoon CC, Fritsche TR., 1992. Dirofilaria repens manifesting as a

breast nodule: diagnostic problems and epidemiologic considerations. Am. J. Clin.

Pathol. 97:625– 630

102. McHaffie, J. (2012). Dirofilaria immitis and Wolbachia pipientis: a thorough

investigation of the symbiosis responsible for canine heartworm

disease. Parasitology research, 110(2), 499-502.

103. Medlock, J.M., Barras, I., Kerrod, E., Taylor, M.A., Leach, S., 2007. Analysis of

climatic predictions for extrinsic incubation of Dirofilaria in the United Kingdom.

Vector Borne Zoonotic Dis. 7, 4–14.

104. Miller, L.L., and Crosbie, P.R., 2011. Canine heartworm (Dirofilariaimmitis) in

Fresno and Madera Counties, California: prevalence differences between foothill

and valley habitats. Vet Parasitol.175, 84-91.

105. Mircean, M., Ionică, A. M., Mircean, V., Györke, A., Codea, A. R., Tăbăran, F. A., &

Dumitrache, M. O. Clinical and pathological effects of Dirofilaria repens and

Dirofilaria immitis in a dog with a natural co-infection, 2017,. Parasitology

international, 66(3), 331-334

106. Mircean, V., Dumitrache, M.O., Györke, A., Pantchev, N., Jodies, R., Mihalca, A.D.,

Cozma, V., 2012. Seroprevalence and Geographic Distribution of Dirofilariaimmitis

and Tick-Borne Infections (Anaplasmaphagocytophilum,

Borreliaburgdorferisensulatoand Erlichiacanis) in dogs from Romania. Vector

Borne Zoonotic Dis. 12, 595–604.

107. Mircean, V., Dumitrache, M.O., Mircean, M., Bolfa, P., Györke, A., Mihalca, A.D.,

2014. Autochthonous canine leishmaniasis in Romania: neglected or (re)emerging?

Parasit. Vectors 7, 135.

108. Moise NS. 1991. Ecocardiografia, p 113–154 In Fox PR, editor. (ed), Cardiologia nel

cane en el gatto. SBM Editore, Parma, Italy

109. Montoya A., et al., 2010. Canine dirofilariosis caused by Dirofilaria immitis is a risk

factor for the human population on the Island of Gran Canaria, Canary Islands,

Spain. Parasitology Research, 107, 2010, 1265–1269

39

110. Montoya-Alonso JA, Carretón E, Simón L, González-Miguel J, García-Guasch L,

Morchón R, Simón F., 2015. Prevalence of Dirofilaria immitis in dogs from

Barcelona: validation of a geospatial prediction model. Vet Parasitol 212, 456-459.

111. Moore W, Franceschi D. 2005. PET findings in pulmonary dirofilariasis. J. Thorac.

Imaging 20:305–306.

112. Moorhouse, D. E. (1978). Dirofilaria immitis: A cause of human intra-ocular

infection. Infection, 6(4), 192-193

113. Morar, D., Dărăbuș, G., Imre, M., Ilie, M.S., Imre, K., 2015. First record of

autochtonuserlichiosis caused by Erlichiacanis in Romania. Vet. Clin. Pathol. 44,

200-204.

114. Morchon R., Carreton E., Gonzalez-Miguel J., Mellado-Hernandez I., 2012,

Heartworm disease (Dirofilaria immitis) and their vectors in Europe-New

distribution Trends, Front Physiol, 3, p. 196.

115. Mortarino, M., Musella, V., Costa, V., Genchi, C., Cringoli, G., & Rinaldi, L. (2008).

GIS modeling for canine dirofilariosis risk assessment in central Italy. Geospatial

Health, 2(2), 253-261.

116. Mumtaz H, Ozdemir A, Schaefer RC. 2004. Case of the month. A case report of

human pulmonary dirofilariasis in Arkansas. J. Ark. Med. Soc. 100:240 –242.

117. Muro A, Cordero M., Clinical aspects and diagnosis of human pulmonary

dirofilariosis, 2001, p 191–202 In Simón F, Genchi C, editors. (ed), Heartworm

infection in humans and animals. Ediciones Universidad de Salamanca, Salamanca,

Spain

118. Muro A, Genchi C, Cordero M, Simón F., Human dirofilariasis in the European

Union, 1999, Parasitol. Today 15:386–389

119. Navarrete AR., Pulmonary dirofilariasis, 1972, Chest 61:51–54

120. Nelson TA, Gregory DG, Laursen JR. 2003. Canine heartworms in coyotes in Illinois.

J. Wildl. Dis.39:593–599

121. Orihel et al., 1997 ,T.C. Orihel, D. Helentjaris, J. Alger, Subcutaneous dirofilariosis:

a simple inoculum, multiple worms, Am. J. Trop. Med. Hyg., 56 (1997), pp. 452-455.

122. Orihel TC, Eberhard ML., 1998. Zoonotic filariasis. Clin. Microbiol. Rev. 11:366 –

381.316. Osborne J, Devaney E.1999. Interleuk

123. Otranto, D., Brianti, E., Dantas-Torres, F., MirÓ, G., Latrofa, M. S., Mutafchiev, Y., &

Bain, O. (2013). Species diversity of dermal microfilariae of the genus

Cercopithifilaria infesting dogs in the Mediterranean region. Parasitology, 140(1),

99-108.

124. Otto GF., 1975- Occurrence of the heartworm in unusual locations and in unusual

hosts, in GF Otto, Proceedings of the Heartworm Symposium ̀ 74, KS, VM Publishing

Co., Bonner Springs p. 6-13.

125. Paes-de-Almeida EC, Ferreira AMR, Labarthe NV, Caldas MLR, McCall JW. 2003.

Kidney ultrastructural lesions in dogs experimentally infected with Dirofilaria

immitis (Leidy, 1856). Vet. Parasitol. 113:157– 168

126. Pampiglione S, Rivasi F, Vakalis N. 2000. Human pulmonary dirofi- lariasis: the first

case observed in Greece. Ann. Pathol. 20:626 –628

127. Pampiglione S, Rivasi F., Angeli G., Boldorini R., Incensati RM., Pastormerlo M.,

Pavesi M., Ramponi A., 2001- Dirofilariasis due to Dirofilaria repens in Italy, an

emergent zoonosis: report of 60 new cases. Histopathology nr. 38, p. 344–354.

128. Pampiglione S, Rivasi F., Human dirofilariasis to Dirofilaria (Nochtiella) repens: an

update of world literature from 1995-2000, 2007, p 83–116 In Genchi C, Rinaldi L,

40

Cringoli G, editors. (ed), Dirofilaria immitis and D. repens in dog and cat and human

infections. Rolando Editore, Naples, Italy

129. Pantchev N, Etzold M, Daugschies A, Dyachenko V.,2011. Diagnosis of imported

canine filarial infections in Germany 2008–2010. Parasitol Res 109(Suppl 1):S61–

S76

130. Pantchev, N., Norden, N., Lorentzen, L., Rossi, M., Rossi, U., Brand, B., Dyachenko

V. 2009- Current surveys on the prevalence and distribution of Dirofilaria spp. in

dogs in Germany. Parasitol Res 105, p. 63–74.

131. Perera L, Perez-Arellano JL, Cordero M, Simón F, Muro A. 1998. Utility of antibodies

against a 22 KD molecule of Dirofilaria immitis in the diagnosis of human

pulmonary dirofilariasis. Trop. Med. Int. Health3:151–155

132. Philipp M, Davis TB. 1986. Biochemical and immunologic characterization of a

major surface antigen of Dirofilaria immitis infective larvae. J. Immunol. 136:2621–

2627

133. Rawlings, C.A., Dawe, D.L., McCall, J.W., Keith, J.C., Prestwood, A.K., 1982. Four

types of occult Dirofilaria immitis infection in dogs. J. Am. Vet. Med. Assoc. 180,

1323-1326

134. Rishniw, M., Schukken, Y., Greiner, E. 2012. Sex ratios of Dirofilaria immitis in

naturally infected dogs show female bias at low worm intensities. Res Vet Sci.

93(3):1324-1328

135. Ro J. Y., Tsakalakis P. J., White V. A., Luna M. A., Chang-Tung E. G., Green L., Ayala

A. G. Pulmonary dirofilariasis: the great imitator of primary or metastatic lung

tumor. A clinicopathologic analysis of seven cases and a review of the literature,

1989, Human pathology, 20(1), 69-76

136. Rodríguez-Iglesias, M.A., Alvarez, J.R., Vergara, A., Garcia-Valdivia, M.S., Jesús, I.,

Mira J. 1992. Improbe detection of HIV p24 antigen in serum after acid

pretreatment. Eur. J. Microbiol. Infect. Dis. 11, 849-50

137. Roemer, G.W., Coonan, T.J., Garcelon, D.K., Starbird, C.H., McCall, J.W., 2000.

Spatial and temporal variation in the seroprevalence of canine heartworm antigen

in the island fox. J. Wildl. Dis. 36(4), 723-728.

138. Roiz D, RosÀ R, Arnoldi D, Rizzoli A. 2007. Effects of temperature and rainfall on the

activity and dynamics of host-seeking Aedes albopictus females in northern Italy.

Vector Borne Zoonotic Dis. 10:811–816

139. Santamaria B, Cordero M, Muro A, Simón F. 1995. Evaluation of Dirofilaria immitis

excretory/secretory products for seroepidemiological studies on human

dirofilariosis. Parasite 2:269–273

140. Sasaki Y., Kitagawa H., Ishihara K., Clinical Application of Milbemycin D as a

Prophylactic Agent against Dirofilaria immitis Infection in Dogs: Clinical Findings in

Dogs with Shock-like Reaction, 1986, Japanese Society of Veterinary Science

141. Sassnau R., Czajka C., Kronefeld M., Werner D., Genchi C., Tannich E.,Kampen H,

2014- Dirofilaria repens and Dirofilaria immitis DNA findings in mosquitoes in

Germany: temperature data allow autochthonous extrinsic development. Parasitol

Res, nr. 113 p. 3057–3061.

142. Schnyder, M., Deplazes, P., 2012. Cross-reactions of sera from dogs infected with

Angiostrongylusvasorumin commercially available Dirofilariaimmitistest kits.

Parasit. Vectors 5, 258.

143. Simón F, Kramer LH, Román A, Blasini W, Morchón R, Marcos-Atxutegi C, Grandi G,

Genchi C., 2007. Immunopathology of Dirofilaria immitis infection. Vet. Res.

Commun. 31:161–171

41

144. Simón F, López-Belmonte J, Marcos-Atxutegi C, Morchón R, Martín-Pacho JR, 2005.

What is happening outside North America regarding human dirofilariasis? Vet

Parasitol 133, 181–189

145. Simón F, Morchón R, González-Miguel J, Marcos-Atxutegi C, SilesLucas M. 2009.

What is new about animal and human dirofilariosis? Trends Parasitol. 25:404 –409

146. Simón F, Morchón R, González-Miguel J, Rodes-Moltó D. 2009. Dirofilariosis canina

en La Coruña, Galicia. Argos 106:10 –12.

147. Simón F, Muro-Alvarez A, Cordero-Sánchez M, Martín-Martín J. 1991. A

seroepidemiologic survey of human dorofilariosis in Western Spain. Trop. Med.

Parasitol. 42:106–108

148. Simón F., Siles-Lucas M., Morchón R., González-Miguel J., Mellado I., Carreton E.,

Montoya-Alonso JA., 2012- Human and animal dirofilariasis: the emergence of a

zoonotic mosaic. Clin Microbiol Rev 25, p. 507–544.

149. Simón L, Afonin A, López-Díez LI, González-Miguel J, Morchón R, Carretón E,

Montoya-Alonso JA, Kartashev V, Simón F, 2014. Geo-environmental model for the

prediction of potential transmission risk of Dirofilaria in an area with dry climate

and extensive irrigated crops. The case of Spain. Vet Parasitol 200, 257-264

150. Simon, F., Prieto, G., Muro, A., Cancrini, G., Cordero, M., & Genchi, C. (1997).

Human humoral immune response to Dirofilaria species. Parassitologia, 39(4),

397-400

151. Sironi M, et al. 1995. Molecular evidence of close relative of the arthropod

endosymbiont Wolbachia in a filarial worm. Mol. Biochem. Parasitol. 74:223–227.

152. Skidmore JP, Dooley PD, Dewitt C. 2000. Human extrapulmonary dirofilariasis in

Texas. South. Med. J. 93:1009–1010.

153. Slocombe JO. 1989. Heartworm in dogs in Canada in 1989. Can. Vet. J. 31:499 –505

154. Stringfellow GJ, Francis IC, Coroneo MT, Walker J., Orbital dirofilariasis, 2002, Clin.

Exp. Ophthalmol.30:378–380

155. Sulekova, L. F., Gabrielli, S., De Angelis, M., Milardi, G. L., Magnani, C., Di Marco, B.,

... & Cancrini, G. (2016). Dirofilaria repens microfilariae from a human node fine-

needle aspirate: a case report. BMC infectious diseases, 16(1), 248

156. Sun S, Sugane K. 1992. Immunodiagnosis of human dirofilariasis by enzyme linked

immunosorbent assay using recombinant DNA-derived fusion protein. J.

Helminthol. 66:220 226

157. Supakorndej P, Lewis RE, McCall JW, Dzimianski MT, Holmes RA, Radiographic and

angiographic evaluations of ferrets experimentally infected with Dirofilaria immitis,

1995. Vet. Radiol. Ultrasound 36:23–29

158. Tarello W. 2002. Dermatitis associated with Dirofilaria (Nochtiella) repens

microfilariae in dogs from central Italy. Acta Vet. Hung. 50:63–78

159. Tarello W. 2002. Dermatitis associated with Dirofilaria repens microfi- lariae in a

dog in Dubai. Vet. Rec. 151:738 –739.

160. Tarello W. 2010. Clinical aspects of dermatitis associated with Dirofilaria repens in

pets. In Dermatitis linked with helminthic infections. Merial Pre-Congress of the

ESVD ECVD Meeting, Florence, Italy

161. Tasiš-Otaševiš SA, Trenkiš Božinoviš, MS, Gabrielli SV, Genchi C, 2015- Canine and

human Dirofilaria infections in the Balkan Peninsula. Vet Parasitol 209, p. 151-156.

162. Taylor AE 1960. The development of Dirofilaria immitis in the mosquito Aedes

aegypti. J Helminth 34: 27-38.

163. Theis, J.H., 2005. Public health aspects of Dirofilariasis in the United States. Vet.

Parasitol. 133, 157–180.

42

164. Tolnai Z, Széll Z, Sproch Á, Szeredi L, Sréter T, 2014- Dirofilaria immitis: an emerging

parasite in dogs, red foxes and golden jackals in Hungary. Vet Parasitol 203, p. 339–

342.

165. Tonelli, Q.J., 1989. Factors affecting the accuracy of enzyme immunoassays for

Dirofilaria immitis adult antigen. In: Seward, R.L., (Ed.). Proceedings of the

American Heartworm Symposium. Batavia, I.L., USA: American Heartworm Society,

161–165

166. Treadwell, N. / American Heartworm Society, Pneumothorax as a Presenting Sign

of Dirofilaria immitis Infection for Cats, Symposium, Recent advances in heartworm

disease; 1998; Tampa, FL, pags 113-116 American Heartworm Society

167. Tudor P., Mateescu R., Tudor N., 2013- Dirofilaria infection in dogs from Târgovişte

area, Romania. Current Opinion in Biotechnology 24, p. 51-52.

168. Uchide T e Saida K.(2005). Elevated endothelin-1 expression in dogs with

heartworm disease. J Vet Med Sci. 67(11):1155-61

169. Velasquez L, Blagburn BL, Duncan-Decoq R, Johnson EM, Allen KE, Meinkoth J,

Gruntmeir J, Little SE, 2014. Increased prevalence of Dirofilaria immitis antigen in

canine samples after heat treatment. Vet. Parasitol. 206, 67-70

170. Venco L, Furlanello F, Vezzoni A., Orientamenti terapeutici,1998, p 198 In Genchi

C, Venco L, Vezzoni A, editors. (ed), La filariosi cardiopulmonare del cane e del

gatto. Editorial Scivac, Cremona, Italy

171. Venco L, Genchi C, Simón F., La filariosis cardiopulmonar (Dirofilaria immitis) en el

perro, 2011, p 19–60 In Simón F, Genchi C, Venco L, Montoya MN, editors. (ed), La

filariosis en las especies domésticas y en el hombre. Merial Laboratorios,

Barcelona, Spain

172. Venco L, McCall JW, Guerrero J, Genchi C., Efficacy of long-term monthly

administration of ivermectin on the progress of naturally acquired heartworm

infection in dogs, 2004, Vet. Parasitol. 124:259–268

173. Venco L, Vezzoni A., Heartworm (Dirofilaria immitis) disease in dogs and cats, 2001,

p 161 177 InSimón F, Genchi C,editors. (ed), Heartworm infection in humans and

animals. Ediciones Universidad de Salamanca, Salamanca, Spain

174. Venco, L., Genchi, C., Genchi, M., Grandi, G., & Kramer, L. H. (2008). Clinical

evolution and radiographic findings of feline heartworm infection in asymptomatic

cats. Veterinary parasitology, 158(3), 232-237.

175. Venco, L., Mortarino, M., Carro, C., Genchi, M., Pampurini, F., & Genchi, C. (2008).

Field efficacy and safety of a combination of moxidectin and imidacloprid for the

prevention of feline heartworm (Dirofilaria immitis) infection. Veterinary

parasitology, 154(1-2), 67-70.

176. Vezzani, D., & Carbajo, A. E. (2006). Spatial and temporal transmission risk of

Dirofilaria immitis in Argentina. International journal for parasitology, 36(14),

1463-1472

177. Vezzani, D., Eiras, D. F., & Wisnivesky, C. (2006). Dirofilariasis in Argentina:

historical review and first report of Dirofilaria immitis in a natural mosquito

population. Veterinary parasitology, 136(3-4), 259-273.

178. Vogel, H. (1927). Über Mikrofilaria demarquayi und die Mikrofilaria aus Tucuman

in Argentinien. Abh. Geb. Auslandsk., 36, Reihe D, 2, 573.

179. Weil, G. J., Malane, M. S., & Powers, K. G., Detection of circulating parasite

antigens in canine dirofilariasis by counterimmunoelectrophoresis, 1984, The

American journal of tropical medicine and hygiene, 33(3), 425-430

43

180. Weil, G. J., Malane, M. S., Powers, K. G., & Blair, L. S. (1985). Monoclonal antibodies

to parasite antigens found in the serum of Dirofilaria immitis-infected dogs. The

Journal of Immunology, 134(2), 1185-1191

181. Weil, G.J., Malane, M.S., Powers, K.G., 1984. Detection of circulating parasite

antigens in canine dirofilariasis by counterimmunoelectrophoresis. Am. J. Trop.

Hyg. 33, 425-30.

182. Weiner, D. J., B. Aquire and R. Dubielzig. 1980. Ectopic site filarial infection with

immunological follow up of the case. Proceeding of the heartworm symposium. pp.

51-54.

44

Edukativni materijal nastao u okviru programa Erasmus+ Strateškog partnerstva za visoko

obrazovanje

Online tečaj s videomaterijalima iz veterinarske medicine o

prevenciji, dijagnostici i liječenju bolesti koje se prenose sa zivotinja na ljude Ref. no. 2016-1-RO01-KA203-024732

Vodič kroz glavne invazijske bolesti koje se prenose sa životinja na ljude – dirofilarioza u ljudi i životinja

Glavni autor: Liviu Miron

Suautori: Rumunjska: Dumitru Acatrinei, Olimpia Iacob, Larisa Ivanescu, Lavinia Ciuca, Constantin

Roman, Raluca Mindru, Andrei Lupu, Andrei Cimpan, Gabriela Martinescu, Elena Velescu, Mioara Calipsoana Matei, Doina Carmen Manciuc, Alina Manole, Doina Azoicai, Florentina-Manuela Miron, Gianina-Ana Massari, Anca Colibaba, Cintia Colibaba, Stefan Colibaba, Elza

Gheorghiu, Andreea Ionel, Irina Gheorghiu, Carmen Antonita, Anais Colibaba

Hrvatska: Nenad Turk, Zoran Milas, Zeljana Kljecanin Franic

Litva: Tomas Karalis, Rūta Karalienė, Virginija Jarulė, Leonora Norviliene, Donata Katinaite, Daiva Malinauskiene

Italija: Ilaria Pascucci, Ombretta Pediconi, Antonio Giordano

Jezik izdanja: engleski

Izdavač: Nacionalna knjižnica Litve / Soros International House, Vilnius (Litva) - www.sih.lt

Tiskara: EDITURA PIM, http://www.pimcopy.ro/editura

Ovaj je projekt nastao uz potporu Europske komisije.

Ova publikacija odražava stavove autora. Europska komisija ne odgovara za upotrebu informacija koje se nalaze u njoj.