Análisis de mutaciones KRAS/NRAS en el PEAK: un estudio aleatorizado de

fase 2 de FOLFOX6 más panitumumab (pmab) o bevacizumab (bev) como

tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico (CCRm)

con KRAS no mutado (WT) Exón 2

Fernando Rivera1, Lee Schwartzberg2, Meinolf Karthaus3, Gianpiero Fasola4, Jean-Luc

Canon5, Hua Yu6, Kelly S, Oliner6, William Y, Go6

1 Hospital Universitario Marques de Valdecilla, Santander; 2 The West Clinic, Memphis, TN; 3 Städtisches Klinikum

München GmbH - Klinikum Neuperlach, Munich, Germany; 4 University Hospital S, Maria della Misericordia, Udine, Italy;

5 Centre Hospitalier Notre Dame et Reine Fabiola; Charleroi, Belgium; 6 Amgen Inc,, Thousand Oaks, CA

1

DISCUSIÓN

ANDRES CERVANTES

2

Puntos para la discusión

La importancia de la selección molecular en cáncer de colon avanzado Fortalezas y debilidades del análisis de PEAK ¿Cómo empezar el tratamiento en los pacientes RAS WT?

Grb2 Sos

Shc Grb2

Sos

PI3K Akt

Ras

Raf

MEK1/2

MAPK BAD

Survival Proliferation

PTEN

mTOR

Cell cycle progression

FKHR GSK3 p27

Cyclin D1, E

RAS y la via de señalización EGFR-MAPK

Figure 5.30 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)

Figure 5.31 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)

6

Prevalencia de mutaciones KRAS exon 3/4 Y NRAS EXON 2/3/4

PEAK FIRE3 PRIME N pacientes 221 480 641 KRAS exon 3 4% 4% 4% exon 4 7% 5% 6% NRAS exon 2 5% 4% 3% exon 3 6% 2% 4% exon 4 0% 0% 0% TOTAL 22% 15% 17%

7

DIAGRAMA DEL ESTUDIO PRIME

PRIMER ANALISIS KRAS WT EXON 2 N=696/1096 (60%) SEGUNDO ANALISIS RAS WT EXON 2 N=512/1050 (49%) PFS HR: 0.8 0.72 OS HR: 0.83 0.78

Douillard JY et al. J Clin Oncol 2010;28:4697-4705

Douillard JY et al. NEJM 2013;369;1023-1034

8

SUPERVIVENCIA GLOBAL DEL ESTUDIO PRIME

Douillard JY et al. NEJM 2013;369;1023-1034

9

DIAGRAMA DEL ESTUDIO PEAK

PACIENTES REGISTRADOS KRAS WT EXON 2 N=285 PACIENTES ANALIZADOS PARA OTRAS MUTACIONES RAS N=221 (77%) PACIENTES NO ANALIZADOS N= 64 (23%) PACIENTES RAS MUTADOS N= 51 PACIENTES RAS WT N=169 (73%)

10

Mejoría de SLP en pacientes con CCRm RAS WT

tratados con Panitumumab + FOLFOX6m

KRAS WT Exón 2 (población ITT) RAS WT (Exones 2,3,4 de KRAS/NRAS)

Eventos n/N (%)

Mediana (IC 95%) meses

Panitumumab + FOLFOX6m

100/142 (70)

10,9 (9,7–12,8)

Bevacizumab + FOLFOX6m

108/143 (76)

10,1 (9,0–12,0)

HRa = 0,84 (IC 95%: 0,64–1,11)

Valor P = 0,22

Eventos n/N (%)

Mediana (IC 95%) meses

Panitumumab + FOLFOX6m

57/88 (65)

13,0 (10,9–15,1)

Bevacizumab + FOLFOX6m

66/82 (80)

10,1 (9,0–12,7)

HRa = 0,66 (IC 95%: 0,46–0,95)

Valor P = 0,03

aModelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado

Pro

po

rtio

n E

ve

nt-

Fre

e

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Months

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42

Treatment Group

Panitumumab + mFOLFOX6 (n = 142)Bevacizumab + mFOLFOX6 (n = 143)

Pro

po

rtio

n E

ve

nt-

Fre

e

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Months

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40

Treatment Group

Panitumumab + mFOLFOX6 (n = 88)Bevacizumab + mFOLFOX6 (n = 82)

Grupo de tratamiento

Panitumumab + FOLFOX6m (n = 142)

Bevacizumab + FOLFOX6m (n = 143)

Grupo de tratamiento

Panitumumab + FOLFOX6m (n = 88)

Bevacizumab + FOLFOX6m (n = 82)

Meses

Pro

po

rció

n d

e p

acie

nte

s

lib

res d

e e

ven

to

Meses P

rop

orc

ión

de p

acie

nte

s

lib

res d

e e

ven

to

11

SG en pacientes con CCRm RAS WT

y KRAS Exón 2 WT/otras mut en RAS

Seguimiento a largo plazo Fecha cierre base datos 3 Enero 2013

Eventos n/N (%)

Mediana (IC 95%) meses

Panitumumab + FOLFOX6m

10/24 (42)

27 (15.1-NA)

Bevacizumab + FOLFOX6m

21/27 (78)

16.6 (13.3-21.6)

HRa = 0,41 (IC 95%: 0,19-0.87)

Valor P = 0,02

Eventos n/N (%)

Mediana (IC 95%) meses

Panitumumab + FOLFOX6m

30/88 (34)

41,3 (28,8–41,3)

Bevacizumab + FOLFOX6m

40/82 (49)

28,9 (23,9–31,3)

HRa = 0,63 (IC 95%: 0,39–1,02)

Valor P = 0,058

NA: no alcanzada; aModelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado

Pro

po

rtio

n A

liv

e

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Months

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42

Treatment Group

Panitumumab + mFOLFOX6 (n = 88)Bevacizumab + mFOLFOX6 (n = 82)

KRAS WT Exón 2 / Otras Mut en RAS RAS WT (Exones 2,3,4 de KRAS/NRAS)

Pro

po

rtio

nA

liv

e

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Months

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36

Treatment Group

Panitumumab + mFOLFOX6 (n = 24)Bevacizumab + mFOLFOX6 (n = 27)

Grupo de tratamiento Grupo de tratamiento

Pro

po

rció

n d

e p

acie

nte

s vi

vos

Pro

po

rció

n d

e p

acie

nte

s vi

vos

Meses Meses

FIRE-3 study design

FOLFIRI + Cetuximab

Cetuximab: 400 mg/m2 i.v. 120min initial dose

250 mg/m2 i.v. 60min q 1w

FOLFIRI + Bevacizumab

Bevacizumab: 5 mg/kg i.v. 30-90min q 2w

mCRC

1st-line therapy

KRAS wild-type

Randomize 1:1

• Primary endpoint: Overall response rate (RECIST 1.0)

• Amendment in October 2008 to include only KRAS wild-type patients

• 150 active centers in Germany and Austria

FOLFIRI q2w: 5-FU: 400 mg/m2 (i.v. bolus);

folinic acid: 400mg/m2

irinotecan: 180 mg/m2

5-FU: 2,400 mg/m2 (i.v. 46h)

Stintzing S et al. Proc ECCO 17th 2013

Independently

blinded review?

Heinemann V, et al. ASCO 2013 (Abstract No. LBA3506)

Cetuximab + CT Bevacizumab + CT p value

Overall response rate

(primary endpoint not met) 62% 58% 0.183

Progression-free survival 10.0 months 10.3 months 0.547

Cetuximab + CT (FOLFIRI) (n=297)

Bevacizumab + CT (FOLFIRI) (n=295)

OS

es

tim

ate

HR=0.77

p=0.017

28.7

months

25.0

months

Overall

survival

0.75

1.0

0.50

0.25

0.0 12 24 36 48 60 72

Months since start of treatment

Δ = 3.7 months

FIRE-3 study results

Events

n/N (%)

Median

(months)

95% CI

― FOLFIRI + Cetuximab 91/171

(53.2%)

33.1 24.5 – 39.4

― FOLFIRI + Bevacizumab 110/171

(64.3%)

25.6 22.7 – 28.6

HR 0.70 (95% CI: 0.53 – 0.92)

p (log-rank)= 0.011

Overall survival

RAS* wild-type

0.0 12 24 36 48 60 72

months since start of treatment

171

171 No. at

risk 128

127

71

68

39

26 20

9

6

1

0.75

1.0

0.50

0.25

0.0

Pro

ba

bilit

y o

f s

urv

iva

l

RAS* wild-type: KRAS61/146; NRAS Exon2, NRAS Exon3

Δ = 7.5 months

Stintzing S et al. Proc ECCO 17th 2013

15

SELECCIÓN MOLECULAR EN CA. COLON AVANZADO

ANALISIS RETROSPECTIVO NO PLANIFICADO INICIALMENTE ALTA PALUSIBILIDAD BIOLÓGICA DATOS CONSISTENTES EN AL MENOS EN TRES ESTUDIOS LA SELECCION MOLECULAR PUEDE MEJORAR LOS RESULTADOS DE TRATAMIENTOS DIRIGIDOS ACEPTADO COMO CAMBIO EN LA PRÁCTICA CLÍNICA

Garraway LA, Verwey J, Ballman K. J Clin Oncol 2013

GENOMICS DRIVEN CANCER MEDICINE

17

DEBILIDADES DEL ESTUDIO PEAK

FASE II? NO ESTIMACIÓN DE HIPÓTESIS PREVIA EN EL DISEÑO ESTUDIO EXPLORATORIO: ¿ES IMPORTANTE LA SECUENCIA DE TRATAMIENTOS EN PACIENTES SELECCIONADOS RAS WT? BAJA PROPORCIÓN DE PACIENTES TRATADOS EN SEGUNDA LÍNEA NO CAMBIA LA PRACTICA CLÍNICA SON NECESARIOS ESTUDIOS FASE III

18

ESTUDIOS FIRE3 y CALGB

La importancia de la selección molecular en cáncer de colon avanzado Fortalezas y debilidades del análisis de PEAK ¿Cómo empezar el tratamiento en los pacientes RAS WT?

FIRE-3

CALGB 80405

Patients with untreated

KRAS 12/13 wt mCRC

N=592 R

Cetuximab + FOLFIRI

Bevacizumab + FOLFIRI

Patients with untreated

KRAS 12/13 wt mCRC

N=1177

(after trial modification)

Cetuximab +

FOLFOX/FOLFIRI

Bevacizumab +

FOLFOX/FOLFIRI

Bevacizumab + cetuximab +

FOLFOX/FOLFIRI*

R

Efficacy data expected

Q1/Q2 2014

Ph

ase III

ORR

OS

1º endpoint

PI: A. Venook

19

ESTUDIO GERCOR STRATEGIC-1

PI: B. Chibaudel

MUCHAS GRACIAS