1

DODATEK I

POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA

2

1. IME ZDRAVILA Aclasta 5 mg raztopina za infundiranje 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA Vsaka steklenica s 100 ml raztopine vsebuje 5 mg brezvodne zoledronske kisline, kar ustreza 5,330 mg zoledronske kisline monohidrata. En ml raztopine vsebuje 0,05 mg brezvodne zoledronske kisline, kar ustreza 0,0533 mg zoledronske kisline monohidrata. Za pomožne snovi glejte poglavje 6.1. 3. FARMACEVTSKA OBLIKA Raztopina za infundiranje Bistra in brezbarvna raztopina. 4. KLINIČNI PODATKI 4.1 Terapevtske indikacije Zdravljenje Pagetove bolezni kosti. 4.2 Odmerjanje in način uporabe Zdravilo Aclasta smejo predpisovati samo zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem Pagetove bolezni kosti. Priporočeni odmerek je ena intravenska infuzija s 5 mg zoledronske kisline (brezvodne) v 100 ml vodne raztopine, dane prek infuzijskega sistema s prezračevanjem s stalno hitrostjo infundiranja. Čas infundiranja ne sme biti krajši od 15 minut. Za informacije o infundiranju zdravila Aclasta glejte poglavje 6.6. Preden bolniki dobijo zdravilo Aclasta, morajo biti primerno hidrirani. To je posebno pomembno za bolnike, ki jemljejo tudi diuretike. Skupaj z dajanjem zdravila Aclasta priporočajo zadostno uživanje vitamina D. Poleg tega je zelo priporočeno, da bolnikom s Pagetovo boleznijo zagotovimo zadostno dodajanje kalcija, ki ustreza vsaj 500 mg elementarnega kalcija dvakrat na dan, vsaj 10 dni po uporabi zdravila Aclasta (glejte poglavje 4.4). Ponovno zdravljenje Pagetove bolezni: specifičnih podatkov o ponovnem zdravljenju ni na voljo. Po enkratnem zdravljenju Pagetove bolezni z zdravilom Aclasta opažajo pri bolnikih, ki se odzovejo na zdravljenje, obdobje dolgotrajne remisije (glejte poglavje 5.1). Bolniki z ledvično okvaro (glejte poglavje 4.4) Uporabe zdravila Aclasta pri bolnikih z očistkom kreatinina <30 ml/min ne priporočajo, zaradi pomanjkanja zadostnih kliničnih izkušenj pri tej skupini bolnikov.

3

Za bolnike z očistkom kreatinina ≥30 ml/min ni potrebno prilagajanje odmerjanja. Bolniki z jetrno okvaro Prilagajanje odmerjanja ni potrebno (glejte poglavje 5.2). Starejši bolniki (≥ 65 let) Prilagajanje odmerjanja ni potrebno, ker so vrednosti biološke uporabnosti, porazdelitve in izločanja iz telesa pri starejših bolnikih in mlajših preiskovancih podobne. Otroci in mladostniki Pri otrocih in mladostnikih zdravila Aclasta niso preizkusili, zato ga pri teh starostnih skupinah ne smete uporabljati. 4.3 Kontraindikacije Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov. Aclasta je kontraindicirana pri bolnikih s hipokalciemijo (glejte poglavje 4.4). Aclasta je kontraindicirana med nosečnostjo in za doječe ženske (glejte poglavje 4.6). 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Petmiligramski odmerek zoledronske kisline morate infundirati vsaj 15 minut. Zdravila Aclasta ne priporočajo za bolnike s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina <30 ml/min), zaradi pomanjkanja zadostnih kliničnih izkušenj pri tej skupini bolnikov. Bolniki morajo biti, pred uporabo zdravila Aclasta, primerno hidrirani. To je posebno pomembno za bolnike, ki jemljejo diuretike. Previdnost je potrebna, kadar uporabljate zdravilo Aclasta skupaj z zdravili, ki lahko znatno vplivajo na delovanje ledvic (npr. z aminoglikozidi ali diuretiki, ki lahko povzročijo dehidracijo), glejte poglavje 4.5. Že obstoječo hipokalciemijo je treba zdraviti z zadostnim vnosom kalcija in vitamina D še pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Aclasta (glejte poglavje 4.3). Učinkovito je treba zdraviti tudi druge motnje presnove elektrolitov. Povečan kostna preosnova je značilnost Pagetove bolezni kosti. Zaradi hitrega začetka delovanja zoledronske kisline na kostno presnovo se utegne razviti prehodna hipokalciemija, ki je včasih simptomatska in ki je navadno najbolj izražena v prvih 10. dneh po infuziji zdravila Aclasta (glejte poglavje 4.8). Skupaj z dajanjem zdravila Aclasta priporočajo zadostno uživanje vitamina D. Poleg tega je zelo priporočljivo, da bolnikom s Pagetovo boleznijo zagotovimo zadostno dodajanje kalcija, ki ustreza vsaj 500 mg elementarnega kalcija dvakrat na dan, vsaj 10 dni po uporabi zdravila Aclasta. Bolnike je treba poučiti o simptomih hipokalciemije in jim med obdobjem tveganja nuditi ustrezno klinično spremljanje. 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Z zoledronsko kislino niso opravili posebnih študij o medsebojnem delovanju zdravil. Zoledronska kislina se sistemsko ne presnavlja ter in vitro ne vpliva na encime citokroma P450 pri človeku (glejte poglavje 5.2). Zoledronska kislina se ne veže v veliki meri na beljakovine plazme (vezana je približno 56 %), zato interakcije, ki se kažejo kot izrinjanje zdravil pretežno vezanih na beljakovine, niso verjetne.

4

Zoledronska kislina se odstranjuje iz telesa z izločanjem skozi ledvice. Kadar uporabljamo zdravilo Aclasta skupaj z zdravili, ki lahko znatno vplivajo na delovanje ledvic (npr. z aminoglikozidi ali diuretiki, ki lahko povzročijo dehidracijo), je potrebna previdnost. 4.6 Nosečnost in dojenje Ni zadostnih podatkov o uporabi zoledronske kisline pri nosečnicah. Študije z zoledronsko kislino pri živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja, med drugim tudi malformacije (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Prav tako ni znano, ali se zoledronska kislina izloča v materino mleko pri ljudeh. Aclasta je kontraindicirana med nosečnostjo in za doječe matere (glejte poglavje 4.3). 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene. 4.8 Neželeni učinki Intravensko uporabo Aclaste najpogosteje spremljajo naslednji simptomi, za katere sumijo, da so povezani s preiskovano zdravilno učinkovino, in se navadno pojavijo v 3 dneh po dajanju zdravila Aclasta: gripi podobni simptomi (11,5 %), vročina (6,8 %), glavobol (6,2 %), navzea (5,6 %), bolečine v kosteh (4,5 %), mialgija (6,2 %) in artralgija (4,0 %). Večina teh simptomov izzveni v 4 dneh po nastopu. Zelo pogoste (>1/10) in pogoste (≥1/100, <1/10) neželene reakcije, za katere domnevajo, da so povezane z zdravilom (ocena raziskovalca), in so se pojavile več kot enkrat pri bolnikih s Pagetovo boleznijo, ki so dobivali zdravilo Aclasta v 6-mesečnem obdobju študije, so navedene po organskih sistemih v preglednici 1. Preglednica 1 Pogoste neželene reakcije, za katere domnevajo*, da so povezane z zdravilom in

so se pojavile več kot enkrat pri bolnikih s Pagetovo boleznijo, ki so dobivali zdravilo Aclasta v 6-mesečnem obdobju spremljanja

Presnovne in prehranske motnje pogosta hipokalciemija Bolezni živčevja pogosta glavobol, letargija Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

pogosta dispneja

Bolezni prebavil pogoste diareja, navzea, dispepsija Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

pogoste bolečine v kosteh, artralgija, mialgija

zelo pogosti gripi podobni simptomi Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije pogosti povišana telesna temperatura, rigor,

utrujenost, bolečine, astenija *ocena raziskovalca Laboratorijske ugotovitve: Pogosto so v začetku zdravljenja opazili prehodno znižanje serumskih koncentracij kalcija in fosfatov. Hipokalciemija je lahko pri nekaterih bolnikih simptomatska (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Učinki v skupini: Ledvična disfunkcija: Po uporabi zoledronske kisline so opazili disfunkcijo ledvic, posebno pri bolnikih s prej obstoječo ledvično okvaro ali dodatnimi dejavniki tveganja (npr. onkološki bolniki s kemoterapijo, spremljajoča nefrotoksična zdravila, huda dehidracija itn.).

5

Iritis/uveitis/episkleritis/konjunktivitis: Pri bolnikih, zdravljenih z difosfonati, so poročali o iritisu, uveitisu in episkleritisu, čeprav v študijah o Pagetovi bolezni niso navedli nobenega takšnega primera. Pri bolnikih, zdravljenih z zoledronsko kislino, so poročali o konjunktivitisu. Osteonekroza čeljusti: O osteonekrozi čeljusti (ONJ – “osteonecrosis of the jaw”) so poročali predvsem pri bolnikih z rakom na terapevtskih shemah, ki vključujejo difosfonate. Osteonekroza čeljusti ima številne dobro dokumentirane dejavnike tveganja, ki vključujejo diagnozo raka, kemoterapijo, radioterapijo, kortikosteroide, slabo ustno higieno, lokalne infekcije vključno z osteomielitisom, večina primerov, o katerih so poročali, pa je bila povezana z zobozdravniškimi postopki, na primer z izdretjem zoba. Vzročna povezava med uporabo difosfonatov in ONJ ni bila dokazana. V kliničnih študijah Pagetove bolezni ONJ ni bila opažena. 4.9 Preveliko odmerjanje O akutni zastrupitvi z zdravilom Aclasta ni izkušenj. Bolnike, ki so dobili večje odmerke od priporočenih, je treba skrbno spremljati. Klinično pomembno hipokalciemijo, ki je posledica prevelikega odmerka, lahko odpravimo z dodatkom peroralnega kalcija ali intravensko infuzijo kalcijevega glukonata ali z obema. 5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI 5.1 Farmakodinamične lastnosti Farmakoterapevtska skupina: difosfonati, Oznaka ATC: M05 BA 08 Zoledronska kislina spada v skupino difosfonatov, ki vsebujejo dušik, in deluje primarno na kost. Je zaviralec resorpcije kosti, ki jo povzročajo osteoklasti. Selektivno delovanje difosfonatov na kost temelji na njihovi veliki afiniteti do mineralizirane kosti. Intravensko aplicirana zoledronska kislina se hitro porazdeli v kosti in se, podobno kot drugi difosfonati, prednostno lokalizira na mesta, kjer se kost resorbira. Poglavitna molekulska tarča zoledronske kisline v osteoklastu je encim farnezil pirofosfat-sintaza, kar pa ne izključuje drugih mehanizmov. V dolgoročnih študijah na živalih s pomanjkanjem estrogenov je zoledronska kislina v odmerkih med 0,03-kratnim in 8-kratnim ustreznim odmerkom za človeka zavrla resorpcijo kosti in povečala kostno maso. Dokazali so od odmerka odvisno povečanje čvrstosti kosti in drugih mehanskih lastnosti kosti. V odmerkih med 0,08-kratnim in 8-kratnim ustreznim odmerkom za človeka so se izboljšale mehanske lastnosti kosti pri ovariektomiranih živalih v primerjavi z ne-ovariektomiranimi kontrolami. Histomorfometrične analize so pokazale tipični odziv kosti na antiresorpcijsko sredstvo z od odmerka odvisnim zmanjšanjem osteoklastne aktivnosti in aktivacijsko frekvenco novih mest remodeliranja tako v trabekularnem, kot v Haversovem kostnem tkivu. Stalno remodeliranje kosti so opazili v kostnih vzorcih vseh živali, zdravljenih s klinično pomembnimi odmerki zoledronske kisline. Pri zdravljenih živalih niso našli dokazov o napakah pri mineralizaciji, ni se pojavilo aberantno kopičenje osteoida in ni nastajala retikularna kostnina. Pagetova bolezen kosti: Zdravilo Aclasta so proučevali pri bolnicah in bolnikih, starejših od 30 let, z rentgenološko potrjeno primarno blago do zmerno Pagetovo boleznijo kosti (mediana aktivnost alkalne- fosfataze v serumu je bila 2,6 do 3-krat večja od zgornje meje starostno specifičnega normalnega referenčnega območja v času vstopa v študijo). Ena infuzija 5 mg zoledronske kisline se je izkazala za bolj učinkovito, kot odmerek 30 mg rizedronata na dan v 2 mesecih, v dveh 6–mesečnih primerjalnih preskusih. Terapevtski odziv so definirali bodisi kot normalizacijo serumske alkalne-fosfataze (SAP – “alkaline phosphatase”), bodisi kot vsaj 75 % znižanje izhodiščnega celotnega presežka SAP po 6 mesecih. Presežek SAP so definirali kot razliko med izmerjeno ravnjo in sredino normalnega območja.

6

V obeh preskusih je Aclasta pokazala boljši in hitrejši terapevtski odziv v primerjavi z rizedronatom, kot so dokazali biokemijski markerji nastajanja (SAP, serumski N-končni propeptid kolagena tipa I (P1NP)) in resorpcije (serumski CTx 1 (navzkrižno povezani C-telopeptidi kolagena tipa I) in urinski α-CTx). V kombiniranih podatkih iz obeh preskusov je Aclasta po 2 mesecih pokazala boljši terapevtski odziv pri 90 % (158/176) in normalizacijo odstotka SAP pri 63 % (111/176) v primerjavi s 47 % (81/171) oziroma 26 % (45/171) pri rizedronatu (v vseh primerih p <0,001). Po 6 mesecih je Aclasta pokazala 96-odstotno (169/176) oziroma 89-odstotno odzivnost (156/176) oziroma pogostost normalizacije v primerjavi s 74 % (127/171) oziroma 58 % (99/171) pri rizedronatu (v vseh primerih p <0,001). V združenih rezultatih so po 6 mesecih za Aclasto in rizedronat ugotovili podobno zmanjšanje rezultatov ugotavljanja intenzivnosti bolečine in njenega oviranja vsakdanjih aktivnosti glede na izhodišče. Terapevtski odziv po podskupinah kaže preglednica 2. Preglednica 2 Delež bolnikov, ki so dosegli terapevtski odziv v 6 mesecih, razvrščenih po

bolezenskih dejavnikih Podskupina Aclasta

n/N (delež) rizedronat n/N (delež)

vrednost P glede na zdravljenje

izhodiščna SAP < 3 x ULN 87/90 (0,97) 74/99 (0,75) < 0,0001 ≥ 3 x ULN 82/86 (0,95) 53/72 (0,74) < 0,0001 Zadnje zdravljenje Pagetove bolezni peroralni difosf.* 53/55 (0,96) 33/60 (0,55) < 0,0001 i.v. difosf. 22/25 (0,88) 21/26 (0,81) 0,4590 klodronat 6/6 (1,00) 2/2 (1,00) ni na voljo druga zdravila 8/8 (1,00) 6/7 (0,86) 0,2733 brez predhodnega zdravljenja

80/82 (0,98) 65/76 (0,86) 0,0075

SAP = serumska alkalna-fosfataza. ULN – “upper limit of normal” = zgornja meja normalnih vrednosti. Terapetski odziv je opredeljen kot normalizacija SAP ali znižanje presežka SAP za ≥ 75 % od izhodišča. N = število bolnikov z izhodiščno meritvijo in vsaj še eno poznejšo meritvijo SAP. n = število bolnikov s terapevtskim odzivom ob pregledu. *vključno s predhodnim zdravljenjem z rizedronatom Bolniki, ki so se odzvali na zdravljenje v 6-mesečni osnovni študiji, so veljali za primerne za podaljšano spremljanje. Od 143 bolnikov, zdravljenih z Aclasto, in 107 bolnikov, zdravljenih z rizedronatom, ki so bili vključeni v študijo podaljšanega opazovanja, je po mediani trajanja spremljanja 18 mesecev od časa odmerjanja terapevtski odziv vzdrževalo 141 bolnikov, zdravljenih z Aclasto, in 71 bolnikov, zdravljenih z rizedronatom. Kumulativno stopnja vzdrževanja terapevtskega odziva v obdobju podaljšanega spremljanja kaže slika 1. Slika 1 Kumulativna stopnja vzdrževanja terapevtskega odziva v času

7

*Čas do prve izgube terapevtskega odziva: pojav ravni SAP, ki ne izpolnjuje več meril terapevtskega odziva (manj kot 75-odstotno znižanje presežka SAP in/ali SAP nad zgornjo mejo normalnih vrednosti). Histologijo kosti so ovrednotili pri 7 bolnikih s Pagetovo boleznijo 6 mesecev po zdravljenju s 5 mg zoledronske kisline. Rezultati biopsije kosti so pokazali, da je kost normalne kvalitete brez znakov okvare remodeliranja ali motenj mineralizacije. Dobljeni rezultati so se skladali z dokazi biokemijskih markerjev normalizacije kostne presnove. 5.2 Farmakokinetične lastnosti Enkratne in večkratne 5-minutne in 15-minutne infuzije po 2, 4, 8 in 16 mg zoledronske kisline so pri 64 bolnikih dale naslednje farmakokinetične podatke, za katere so ugotovili, da so neodvisni od odmerka. Po začetku infundiranja zoledronske kisline so se koncentracije zdravilne učinkovine v plazmi hitro zvišale, dosegle ob koncu infundiranja vrh, ki mu je sledilo hitro znižanje na <10 % najvišje dosežene vrednosti po 4 urah in na <1 % najvišje dosežene vrednosti po 24 urah, čemur je sledilo dolgotrajno obdobje zelo nizkih koncentracij, ki niso presegle 0,1 % najvišje vrednosti. Intravensko dana zoledronska kislina se odstranjuje iz telesa s trifaznim procesom: hitro dvofazno izginotje iz sistemskega krvnega obtoka z razpolovnima časoma t1/2α 0,24 ure in t1/2β 1,87 ure, ki mu sledi dolga faza izločanja s končnim razpolovnim časom izločanja t1/2χ 146 ur. Po večkratnih odmerkih zdravila, danih vsakih 28 dni, se zdravilna učinkovina ni kopičila v plazmi. Zoledronska kislina se ne presnavlja in se izloča nespremenjena skozi ledvice. V prvih 24 urah se v seč izloči 39 ± 16 % danega odmerka, preostanek pa se predvsem veže v kostno tkivo. Iz kostnega tkiva se zelo počasi sprošča nazaj v sistemski krvni obtok in se izloča iz telesa skozi ledvice. Skupni telesni očistek je 5,04 ± 2,5 l/h, je neodvisen od odmerka in nanj ne vplivajo spol, starost, rasa ali telesna masa. Pokazali so, da je variabilnost plazemskega očistka zoledronske kisline med preiskovanci 36 %, pri posameznem

0 90 180 270 360 450 540 630

Time to first loss of therapeutic response from the end of the core study

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0S

topn

ja o

hran

itve

tera

pevt

skeg

a od

ziva

Aclasta rizedronat

p-vrednost Waldovega testa

Čas do prve izgube terapevtskega odziva po koncu osnovne študije (dnevi)*

8

preiskovancu pa 34 %. Podaljšanje časa infundiranja s 5 na 15 minut je povzročilo 30-odstotno znižanje koncentracije zoledronske kisline ob koncu infundiranja, ni pa vplivalo na površino pod krivuljo plazemske koncentracije v odvisnosti od časa. Z zoledronsko kislino niso opravili specifičnih študij medsebojnega delovanja z drugimi zdravili. Ker človek ne presnavlja zoledronske kisline in ker so ugotovili, da ta zdravilna učinkovina v manjši meri ali pa sploh ne deluje kot neposredno delujoči in/ali ireverzibilni, od presnove odvisni, zaviralec encimov P450, ni verjetno, da bi zoledronska kislina zmanjšala presnovni očistek snovi, ki se presnavljajo prek encimskega sistema citokrom P450. Zoledronska kislina se ne veže v veliki meri na beljakovine plazme (vezana je približno 56 %), vezava pa je neodvisna od koncentracije. Zato interakcije, ki se kažejo kot izrivanje zdravil pretežno vezanih na beljakovine, niso verjetne. Posebne skupine bolnikov (glejte poglavje 4.2) Ledvični očistek zoledronske kisline korelira z očistkom kreatinina. Ledvični očistek je znašal 75 ± 33 % kretininskega očistka, ki je pri 64 proučevanih bolnikih pokazal srednjo vrednost 84 ± 29 ml/min (obseg 22 do 143 ml/min). Majhno zvečanje AUC(0-24hr) za okrog 30 do 40 %, ki so ga opazili pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro v primerjavi z bolniki z normalnim ledvičnim delovanjem, in odsotnost kopičenja zdravila ob večkratnih odmerkih, ne glede na ledvično delovanje, kažeta, da prilagajanje odmerka zoledronske kisline pri blagi (Clcr = 50 do 80 ml/min) in zmerni (Clcr = 30 do 50 ml/min) ledvični okvari ni potrebno. Ker so o hudi ledvični okvari (očistek kreatinina <30 ml/min) na voljo le omejeni podatki, za to skupino bolnikov ne moremo dati priporočil za odmerjanje. 5.3 Predklinični podatki o varnosti Akutna toksičnost Največji ne-letalen enkratni intravenski odmerek je bil 10 mg/kg telesne mase pri miših in 0,6 mg/kg pri podganah. V študijah, kjer so psom infundirali enkratne odmerke, so le-ti, brez učinkov na ledvice, dobro prenašali odmerek 1,0 mg/kg (6-krat priporočena terapevtska izpostavljenost za človeka na podlagi AUC) infundiran v času 15 minut. Subkronična in kronična toksičnost V študijah z intravenskim infundiranjem so dokazali ledvično prenosljivost za zoledronsko kislino, pri podganah, ki so jim dajali odmerek 0,6 mg/kg v 15-minutnih infuzijah v 3-dnevnih presledkih (kumulativni odmerek je ustrezal ravnem AUC, ki so bile približno 6-krat večje od terapevtske izpostavljenosti pri človeku). Psi pa so dobro prenesli pet 15-minutnih infuzij po 0,25 mg/kg, danih v 2- do 3-tedenskih presledkih (kumulativni odmerek, ki je ustrezal 7-kratni terapevtski izpostavljenosti pri človeku). V študijah z intravenskimi bolusi so se odmerki, ki so jih živali dobro prenašale, zmanjševali s podaljševanjem študije: odmerek 0,2 oziroma 0,02 mg/kg na dan so podgane in psi dobro prenašali 4 tedne, medtem ko so tako podgane, kot psi 52 tednov dolgo dajanje zdravila dobro prenašali le v odmerku 0,01 mg/kg oziroma 0,005 mg/kg. Dolgotrajno večkratno dajanje pri kumulativnih izpostavljenostih, ki močno presegajo največjo nameravano izpostavljenost pri človeku, je povzročilo toksikološke učinke v drugih organih, vključno z gastrointestinalnim traktom in jetri, in na mestu intravenske aplikacije. Klinični pomen teh ugotovitev ni znan. Najpogostnejša ugotovitev v študijah s ponavljajočimi se odmerki je bila, da se je zvečala primarna spongioza v metafizah dolgih kosti pri rastočih živalih pri skoraj vseh odmerkih. Ta podatek odraža farmakološko protiresorpcijsko aktivnost učinkovine. Reproduktivna toksičnost Študije teratogenosti so opravili pri dveh živalskih vrstah, pri obeh s subkutano uporabo. Teratogenost so ugotovili pri podganah v odmerkih ≥0,2 mg/kg, ki se je kazala v obliki zunanjih, visceralnih in skeletnih malformacij. Distocijo so ugotovili pri najnižjem odmerku (0,01 mg/kg telesne mase), ki so ga preskušali pri podganah. Pri kuncih niso opazili teratogenih učinkov ali učinkov na zarodek ali plod, čeprav je bila toksičnost za mater pri odmerku 0,1 mg/kg znatna, zaradi znižanih koncentracij kalcija v serumu.

9

Mutagenost in kancerogeni potencial Zoledronska kislina v opravljenih testih mutagenosti ni bila mutagena, testiranje kancerogenosti pa ni dalo nikakršnih dokazov o kancerogenem potencialu. 6. FARMACEVTSKI PODATKI 6.1 Seznam pomožnih snovi manitol natrijev citrat voda za injekcije 6.2 Inkompatibilnosti Zdravilo Aclasta ne sme priti v stik z raztopinami, ki vsebujejo kalcij. Ne smete ga mešati ali dajati intravensko skupaj z drugimi zdravili. 6.3 Rok uporabnosti Neodprta steklenica: 30 mesecev Po odpiranju: 24 ur pri 2°C - 8°C. Iz mikrobiološkega vidika morate zdravilo uporabiti takoj. Če ga ne uporabite takoj je uporabnik odgovoren za čas in pogoje shranjevanja pred uporabo. Čas shranjevanja naj normalno ne presega 24 ur pri 2°C - 8°C. 6.4 Posebna navodila za shranjevanje Za neodprto steklenico niso potrebna posebna navodila za shranjevanje. 6.5 Vrsta ovojnine in vsebina 100-mililitrska prosojna plastična (cikloolefinski polimer) steklenica, zaprta z zamaškom iz bromobutilne gume, prevlečene s fluoropolimerom, in pokrovčkom iz aluminija/polipropilena z zaporko. Zdravilo Aclasta je na voljo v škatlah, ki vsebujejo po eno steklenico. 6.6 Navodila za pripravo in ravnanje z zdravilom Samo za enkratno uporabo. Morebitno neuporabljeno raztopino morate zavreči. Uporabiti smete samo bistro raztopino brez delcev in nespremenjene barve. Če je raztopina zdravila ohlajena, pustite, da se pred uporabo segreje na sobno temperaturo. Med pripravo infuzije uporabljajte aseptične tehnike. 7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB

10

Velika Britanija 8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET 9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET 10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

11

DODATEK II A. IMETNIK DOVOLJENJA ZA IZDELAVO ZDRAVILA,

ODGOVOREN ZA SPROŠČANJE SERIJE

B. POGOJI DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

12

A. IMETNIK DOVOLJENJA ZA IZDELAVO ZDRAVILA, ODGOVOREN ZA SPROŠČANJE SERIJE

Ime in naslov izdelovalca, odgovornega za sproščanje serije Novartis Pharma Produktions GmbH Oeflingerstrasse 44, D-79664 Wehr/Baden Nemčija B. POGOJI DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM • POGOJI ALI OMEJITVE GLEDE OSKRBE IN UPORABE, PREDPISANI IMETNIKU

DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Izdaja zdravila je le pod omejenimi pogoji in na recept. (Glej Dodatek I: Povzetek glavnih značilnosti zdravila, 4.2) • DRUGI POGOJI Imetnik tega dovoljenja za promet z zdravilom mora obvestiti Evropsko Komisijo o načrtu trženja za zdravilo, odobreno s to odločbo.

13

DODATEK III

OZNAČEVANJE IN NAVODILO ZA UPORABO

14

A. OZNAČEVANJE

15

PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI ALI STIČNI OZ. PRIMARNI OVOJNINI, KADAR ZUNANJE NI ŠKATLA IN NALEPKA NA STEKLENICI 1. IME ZDRAVILA Aclasta 5 mg raztopina za infudiranje zoledronska kislina 2. NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN Ena steklenica s 100 ml raztopine vsebuje 5 mg brezvodne zoledronske kisline, kar ustreza 5,330 mg zoledronske kisline monohidrata. 3. SEZNAM POMOŽNIH SNOVI Manitol, natrijev citrat in voda za injekcije. 4. FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA ena steklenica s 100 ml raztopine za infundiranje. 5. POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA Intravenska uporaba. Samo za enkratno uporabo. Pred uporabo preberite priloženo navodilo. 6. POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN

POGLEDA OTROK Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom! 7. DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA 8. DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA EXP {MM/LLLL} Po odpiranju: 24 ur pri 2°C - 8°C. 9. POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE Za neodprto steklenico niso potrebna posebna navodila za shranjevanje.

16

10. POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH

ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI 11. IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Velika Britanija 12. ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET EU/0/00/000/000 13. IZDELOVALČEVA ŠTEVILKA SERIJE IZDELAVE ZDRAVILA Serija {številka} 14. NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA Izdaja zdravila je le na recept. 15. NAVODILA ZA UPORABO

17

B. NAVODILO ZA UPORABO

18

NAVODILO ZA UPORABO

Preden vam bodo dali zdravilo Aclasta, natančno preberite navodilo! - Navodilo shranite. Morda ga boste želeli ponovno prebrati. - Če imate dodatna vprašanja, se posvetujte z zdravnikom, s farmacevtom ali z medicinsko sestro. Navodilo vsebuje: 1. Kaj je zdravilo Aclasta in za kaj ga uporabljamo 2. Kaj morate vedeti, preden vam dajo zdravilo Aclasta 3. Kako se daje zdravilo Aclasta 4. Možni neželeni učinki 5. Shranjevanje zdravila Aclasta 6. Dodatne informacije Aclasta 5 mg raztopina za infundiranje zoledronska kislina - Zdravilna učinkovina je zoledronska kislina. Vsaka steklenica s 100 ml raztopine vsebuje 5 mg

brezvodne zoledronske kisline, kar ustreza 5,330 mg zoledronske kisline monohidrata. En ml raztopine vsebuje 0,05 mg brezvodne zoledronske kisline, kar ustreza 0,05330 mg zoledronske kisline monohidrata.

- Pomožne snovi so manitol, natrijev citrat in voda za injekcije. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Velika Britanija Izdelovalec: Novartis Pharma Produktions GmbH Oeflingerstrasse 44 D-79664 Wehr/Baden Nemčija 1. KAJ JE ZDRAVILO ACLASTA IN ZA KAJ GA UPORABLJAMO Aclasta je na voljo v 100-mililitrskih plastičnih steklenicah v obliki raztopine za infundiranje, pripravljene za uporabo. Zdravilo Aclasta je na voljo v škatlah s po eno steklenico. Zdravilo Aclasta vam vbrizga zdravnik ali medicinska sestra v veno, v obliki enkratne infuzije. Pripada skupini zdravil, ki se imenujejo difosfonati, in jih uporabljamo za zdravljenje Pagetove bolezni kosti. Pagetova bolezen kosti: Normalno je, da se stara kost razgrajuje in da jo nadomešča nova kostnina. Ta proces se imenuje remodeliranje. Pri Pagetovi bolezni se kostnina preveč razgrajuje, nova pa raste prehitro in neurejeno. Nastala kostnina je šibkejša od normalne. Če bolezni ne zdravimo, se kost lahko deformira in začne boleti, lahko se tudi zlomi. Aclasta deluje tako, da normalizira proces remodeliranja kosti in kostem povrne čvrstost.

19

2. KAJ MORATE VEDETI, PREDEN VAM DAJO ZDRAVILO ACLASTA Poskrbite, da boste pred in med zdravljenjem z zdravilom Aclasta pili dovolj tekočine (vsaj en do dva kozarca), kot vam bo naročil zdravnik. Pitje bo pomagalo preprečiti dehidracijo. Skrbno se ravnajte po vseh zdravnikovih navodilih, preden vam dajo zdravilo Aclasta. Zdravila Aclasta ne smete dobiti: - če ste alergični na (preobčutljivi za) zoledronsko kislino ali katerokoli sestavino zdravila Aclasta, - če imate hipokalciemijo (to pomeni, da je koncentracija kalcija v vaši krvi prenizka), - če ste noseči ali nameravate zanositi, - če dojite. Preden vam bodo dali zdravilo Aclasta, povejte svojemu zdravniku: - če imate ali ste kdaj prej imeli težave z ledvicami. Nosečnost Če ste noseči ali nameravate zanositi, ne smete dobiti zdravila Aclasta. Posvetujte se z zdravnikom, s farmacevtom ali z medicinsko sestro, preden vzamete katerokoli zdravilo. Dojenje Če dojite, ne smete dobiti zdravila Aclasta. Posvetujte se z zdravnikom, s farmacevtom ali z medicinsko sestro, preden vzamete katerokoli zdravilo. Starejši bolniki (stari 65 let in več) Zdravilo Aclasta lahko dajemo starejšim osebam. Otroci in mladostniki Zdravila Aclasta ne priporočamo osebam, mlajšim od 18 let. Uporabe zdravila Aclasta pri otrocih in mladostnikih niso preizkovali. Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev Zdravilo Aclasta nima znanih učinkov na sposobnost upravljanja vozil in strojev. Jemanje drugih zdravil Obvestite svojega zdravnika, farmacevta ali medicinsko sestro, če jemljete ali ste pred kratkim jemali katerokoli zdravilo, tudi če ste ga dobili brez recepta. Posebno pomembno je, da vaš zdravnik ve, ali jemljete kakšna zdravila, za katera je znano, da škodujejo ledvicam. 3. KAKO SE DAJE ZDRAVILO ACLASTA Običajni odmerek je 5 mg, ki vam ga da vaš zdravnik ali medicinska sestra v obliki enkratne infuzije v veno. Infuzija bo trajala vsaj 15 minut. Ker Aclasta deluje dolgo časa, mogoče ne boste potrebovali njenega naslednjega odmerka eno leto ali še dlje časa. Skrbno se ravnajte po vseh zdravnikovih navodilih ali navodilih medicinske sestre. Mogoče vam bo zdravnik svetoval, da vsaj prvih deset dni po prejemu zdravila Aclasta jemljete dodatke kalcija in vitamina D. Pomembno je, da se skrbno ravnate po tem nasvetu, s čimer boste zmanjšali nevarnost hipokalciemije (prenizek kalcij v krvi) v času po infuziji. Zdravnik vas bo poučil o simptomih, ki so povezani s hipokalciemijo.

20

4. MOŽNI NEŽELENI UČINKI Kot vsa zdravila ima lahko tudi Aclasta neželene učinke. V večini primerov posebno zdravljenje ni potrebno. Pogostni neželeni učinki – za katere je verjetno, da se bodo pojavili pri 1 do 10 od vsakih 100 bolnikov – so: - vročina in mrzlica - utrujenost, oslabelost - glavobol - kratka sapa - driska, prebavne težave ali slabo počutje - bolečine v mišicah, kosteh ali sklepih - simptomi zaradi nizkega kalcija v krvi, na primer mišični krči ali odrevenelost ali občutek

mravljinčenja, posebno v predelu okrog ust Če opazite katerega od navedenih neželenih učinkov, povejte svojemu zdravniku. Če opazite katerikoli neželeni učinek, ki ni omenjen v tem navodilu, obvestite svojega zdravnika, farmacevta ali medicinsko sestro. 5. SHRANJEVANJE ZDRAVILA ACLASTA Vaš zdravnik, farmacevt in medicinska sestra vedo, kako je treba zdravilo Aclasta pravilno shranjevati. Glejte tudi poglavje “Informacije za zdravstveno osebje”, ki se nahaja na koncu tega navodila. 6. DODATNE INFORMACIJE Za vse morebitne nadaljnje informacije o tem zdravilu se lahko obrnete na predstavništvo imetnika dovoljenja za promet z zdravilom. België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Pharma Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2298 3217

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 111

Eesti Novartis Pharma Services Inc. Tel: +372 60 62 400

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

21

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 550 8888

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Ísland Vistor hf. Tel: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11

Κύπρος ∆ηµητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: +357 22 690 690

Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00

Latvija Novartis Pharma Services Inc. Tel: + 371 7 103 060

United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel. +370 5 269 16 50

Navodilo je bilo odobreno {datum}

22

INFORMACIJE ZA ZDRAVSTVENO OSEBJE Naslednje informacije so namenjene samo zdravstvenemu osebju: Odmerek 5 mg zoledronske kisline je treba dajati vsaj 15 minut. Zdravila Aclasta ne priporočajo za bolnike s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina <30 ml/min) zaradi pomanjkanja kliničnih izkušenj pri tej skupini bolnikov. Preden bolnikom damo zdravilo Aclasta, jih je potrebno ustrezno hidrirati, kar je zlasti pomembno za bolnike, ki prejemajo tudi diuretike. Kadar dajete zdravilo Aclasta skupaj z zdravili, ki lahko znatno vplivajo na ledvično funkcijo (npr. z aminoglikozidi ali diuretiki, ki lahko povzročijo dehidracijo), je potrebna previdnost. Prej obstoječo hipokalciemijo je treba zdraviti z zadostnim uživanjem kalcija in vitamina D, pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Aclasta. Tudi druge motnje presnove mineralov je treba učinkovito zdraviti. Povečana kostna presnova je značilna za Pagetovo bolezen kosti. Zaradi hitrega začetka delovanja zoledronske kisline na kostno presnovo se utegne razviti prehodna hipokalciemija, ki je včasih simptomatska in ki je navadno najbolj izražena v prvih 10. dneh po infuziji zdravila Aclasta (glejte poglavje 4.8). Skupaj z uporabo zdravila Aclasta priporočajo zadostno uživanje vitamina D. Poleg tega je zelo priporočeno, da bolnikom s Pagetovo boleznijo zagotovljamo zadostno dodajanje kalcija, ki ustreza vsaj 500 mg elementarnega kalcija dvakrat na dan, vsaj 10 dni po prejetju zdravila Aclasta (glejte poglavje 4.2). Bolnike je treba poučiti o simptomih hipokalciemije in jim med obdobjem tveganja nuditi ustrezno klinično spremljanje. Kako pripraviti in dati bolniku zdravilo Aclasta - Aclasta 5 mg raztopina za infundiranje je že pripravljena za uporabo. Samo za enkratno uporabo. Morebitno neuporabljeno raztopino zavrzite. Uporabiti smete samo bistro raztopino brez delcev in nespremenjene barve. Zdravila Aclasta ne smete mešati ali dajati intravensko z drugim zdravilom, dajati ga morate po ločenem prezračevanem infuzijskem sistemu s stalno hitrostjo infundiranja. Čas infundiranja ne sme biti krajši od 15 minut. Ne smete dovoliti, da bi Aclasta prišla v stik z raztopino, ki vsebuje kalcij. Če je raztopina zdravila ohlajena, pustite, da se pred uporabo segreje na sobno temperaturo. Med pripravo infuzije uporabljajte aseptične tehnike. Postopek infundiranja morate opraviti v skladu s standardno medicinsko prakso. Shranjevanje zdravila Aclasta - Zdravilo Aclasta shranjujte nedosegljivo otrokom! - Zdravila Aclasta ne smete uporabljati po izteku roka uporabnosti, ki je naveden na škatli in

steklenici. - Za neodprto steklenico niso potrebna posebna navodila za shranjevanje. - Ko steklenico odprete, morate zdravilo takoj porabiti, da bi preprečili onesnaženje z mikrobi. Če

zdravila ne uporabite takoj, je uporabnik odgovoren za čas in pogoje shranjevanja pred uporabo. Čas shranjevanja naj normalno ne presega 24 ur pri 2°C - 8°C. Če je raztopina zdravila ohlajena, pustite, da se pred uporabo segreje na sobno temperaturo.