1

PHRC 2003

Dépistage de l'Hyperplasie Congénitale Surrénale :

enseignements tirés des résultats préliminaires del'étude DHCSF

Jean-Claude CarelHôpital Robert Debré, Paris

2

Dépistage néonatal de l'hyperplasie congénitale dessurrénales

Eviter la mort des garçons atteints et chez qui le diagnostic n'a pasété suspecté cliniquement

sex-ratio différent de 0,5 dans les séries historiques prédominance de filles

Eviter les erreurs de sexe chez les filles virilisées

Identifier tôt les formes virilisantes pures du garçon

3

Questions

Mortalité due à l'hyperplasie congénitale des surrénales enl'absence de dépistage

Efficience du dépistage en France et à l'étranger généralisé en France depuis 1995

Pertinence de l'organisation et des seuils retenus

4

1.4%11:21 8001.6 M89–94Yes

0%01:20 0000.4 M89–94NoUnitedStates

0%01:13 6000.2 M98–99Yes

0%01:13 1000.2 M98–99NoNetherlands

0%01:12 8000.6 M89–94Yes

2.2%21:18 6001.8 M69–86NoSweden

Deaths(%)DeathsPrevalence

SW-CAHNYearsScreening?Country

Deaths (%)DeathsPrevalenceSW-CAHSW-CAHNScreening?

0.7%11:17 5001432.4 MYes1.5%21:18 1001302.3 MNo

Grosse & van Vliet, HR 2006

Mortalité et dépistage de l'HCS

5

Influence de la prématurité sur le taux de 17OHP

6

CAHHypoTH

Turner

7

II- Analyse des bénéfices et inconvénients des 5 dépistages organisés enFrance (2006)L’hyperplasie congénitale des surrénales représente une situation plusambiguë. La spécificité du dosage est moins bonne du faitdes taux élevés de 17 OH-progestérone observés chez les prématurés, etles symptômes de la maladie sont souvent apparents à la naissance avecvirilisation et déshydratation permettant le diagnostic clinique principalementchez la fille.Il est intéressant de noter que depuis la mise en route du dépistage néonatal àLa Réunion où la maladie a une incidence élevée, le sex ratio auparavant enfaveur des filles est devenu équilibré comme le laissait prévoir le caractère dela mutation (6).Le traitement précoce permet ainsi d’éviter les accidents aigus pouvant êtrelétaux et le dépistage systématique supplée la méconnaissance possible dessignes cliniques de la maladie par un médecin peu expérimenté.

8

9

Objectifs de l'étude DHCSF

Efficience du dépistage :

Vrais positifs

avant le diagnostic clinique

Faux positifs: >80 % prématurés

Faux négatifs

Épidémiologie descriptive de la maladie et de sa prise en charge

10

Méthodologie

Enfants nés entre le 01/01/1996 et le 31/12/2003 en Francemétropolitaine 20 associations régionales de dépistage

Dépistage de la 17OHP considéré comme positif seuils et techniques variables

seuil unique 60 mmol/l le + souvent prématurés ou pas enfants prélevés dans une maternité ou dans un service de

néonat/pédiatrie Contrôle du dépistage et diagnostic final ?

contrôles prélevés sur buvard ou sérum contribution du dépistage au diagnostic ?

Classification et prise en charge

11

Sources de données

Dépistage associations régionales

fiches papier 3 cahiers/ registres 14 bases locales 6 bases uniformisées 9

Patients diagnostic initial fiches dépistage AFDPHE (très partiel) dossiers cliniques

Classification et suivi des patients dossiers cliniques

12

nombre de mesures

de 17-OHP

nombre

d'enfants% dépistage 1 2 3 4 5

0 77 0 DM DM DM DM DM DM

1 4740 30 1 DM DM DM DM DM

2 8536 54 1 1 DM DM DM DM

3 1666 11 1 1 1 DM DM DM

4 444 3 1 1 1 1 DM DM

5 142 1 1 1 1 1 1 DM

6 59 0 1 1 1 1 1 1

15664

contrôles

Nombre de mesures

13

buvard sérum pg/tache nmol/l nombre %

28 0

0 0 0 0 77 0

1 0 0 1 13762 88

1 0 1 0 1369 9

1 1 428 3

15664

Contrôle unité

Type de mesures

14

Etude DHCSF : work in progress

Enfants malades

Analyse des dossiers cliniques (cahiers) Vérifier leur statut

Chronologie dépistage / diagnostic

Génotype / présentation clinique

Evolution post-natale (clinique, AO, génitographie, …)

Enfants non considérés comme malades mais dont le dernierdosage était positif

Evaluation du statut vital (RNIPP)

15

Remplissage des cahiers d'observation

16

Efficience du dépistage

Ile de France 96-2002

17

Newborns screened inthe Ile de France area

1996-2002n = 1 271 213

Positive n = 3075

Term ≤36 wk17OHP ≥70 nmol/l

n = 1755

Term unknown17OHP ≥50 nmol/l

n = 1174

Term >36 wk17OHP ≥50 nmol/l

n = 146

Normal control n = 1517Affected n = 5Deceased n = 110No control n = 123

Normal control n = 1094Affected n = 0Deceased n = 80No control n = 0

Normal control n = 83Affected n = 54Deceased n = 4No control n = 5

positivepredictive

value:3/1000

positivepredictive

value:37%

positivepredictive

value:1.9%

18

0

10

20

30

<3 3 4 5 6 7 8-10 >10

age at screening (d)

% o

f pos

tivie

scr

eens

age at screening result (d)

% o

f pos

tivie

scr

eens

0

10

20

6-78-910 11 12 13 14 15 16 17 18 19>19

Age at screening and results

19

Patients with CAH born in Ile de France 1996-2002 n= 62

Diagnosis beforescreening results

n = 34

Prenatal diagnosisor family history n = 7* (3 M, 4 F)

Ambiguousgenitalian = 18 F

Hypospadias3βHSDDn = 2 M

Saltwasting n = 7 M

Simplevirilizingnegativescreening

n = 1F

Identifiedby

screeningn = 27

Saltwasting

n = 18 M

Simple virilizingn = 7

(5 M, 2 F)

Salt wasting3βHSDDn = 1 M

Non-classical21OHDn = 1 F

20

SV, n=6NC, n=1

SW, n = 183ßHSDD, n = 1

SW, n = 7Genotype

135 ± 3128 ± 6124 ± 5Na (mmol/l)

1, 12.5%12, 63%7, 100%Dehydration n, %

108 ± 244-277 ± 167-243 ± 121Weight loss (g)

13 ± 5 [9 / 23]12 ± 4 [7 / 25]9 ± 1 [7 / 11]Age at diagnosis (d)

10 ± 1 [8 / 12]12 ± 4 [7 / 25]12 ± 4 [8 / 19]Age at result (d)

8 (5M / 3F)19M / 0F7M / 0Fn (M / F)

No salt wastingSalt wastingscreeningsuccess

Salt wastingscreening

failure

21

Overall frequency

In the Ile de France area, 1996-2002

overall frequency of classical 21-hydroxylase deficiency

1/21 917

M to F sex ratio

33/25 or 1.3

patients for whom screening contributed to the diagnosis:

classical 21-hydroxylase deficiency:

25 children, 1/50 849 newborns

salt wasting 21-hydroxylase deficiency:

18 children, 1/70 623 newborns

22

Conclusions (provisoires) 1

L'utilisation d'un seuil unique de 17OHP induit un très grandnombre de "positifs" du dépistage de l'HCS

La prise en charge de ces résultats positifs est variable selon lesrégions et n'est globalement pas satisfaisant : nombre élevé d'enfants considérés comme non atteints sans

dosage de contrôle nombre élevé de dossiers restés en cours ou sans conclusion implications organisationnelles et médico-légales

Nécessité d'ajuster le seuil au terme et au poids de naissance : à définir à la lumière des résultats définitifs de l'étude

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Conclusions (provisoires) 2

L'analyse de l'efficience du dépistage de l'HCS doit tenir compteuniquement des patients pour lesquels le dépistage a étéinstrumental au diagnostic Ile de France : <50% des patients

Le dépistage de 100% des perdeurs de sels nécessite une prise encharge avant J7 ou J8

Une amélioration des performances du système paraîtindispensable

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Remerciements

Etude DHCSFChristelle LefebvreSandra ColasEmmanuel Ecosse

Melanie AnnoussamySandrine BorderieJérôme DimetJean-Marc Treluyer

co-investigateurs DHCSFJean-Claude CarelYves Morel, Véronique TardyJean-Pierre FarriauxJoël CosteRégis CoutantLuc DesfrèreJuliane LégerMarc NicolinoMarie-Charles Raux-DemayMaité Tauber

Receuil de données +++Louise Montagne, (Lille)Claire Jeandel (Montpellier)Kasia (Rennes)Candace Bensignor (Angers)Chaza Fallouh (Marseille)CIC Lyon et Bordeaux……

financement DHCSFPHRCCNAMTSAFDPHE

Etude Ile de FranceSusann JuckerJuliane LégerVéronique TardyMarie-Charles Raux-DemayCamille SahlerYves MorelPaul Czernichow