1

Szisztémás sclerosis és rokon kórképek

Dr. Szűcs Gabriella

DE ÁOK

Belgyógyászati Intézet

Reumatológiai Tanszék

ORFI

2021. október 5.

Patogenezis

Tünetek Diagnosztika

Terápia

Fogékony szervezet

SSc patogenezis

Exogén behatások

Jellegzetes patológiai eltérések (obliteratív vasculopathia, fibrosis)

Immunrendszer aktivációja

Fibroblast aktiváció Endothel aktiváció/károsodás

▪ SSc-s testvér esetén 15-19x rizikóemelkedés az átlag populációhoz képest

▪ HLA asszociáció: HLA-DRB1*01, -DRB1*04, DRB1*08, HLA-DQB1, -DPB1*1301

▪ Non-HLA SNP-k: T és B sejtek szignalizációjában, érésében résztvevő gének, TGF-β

▪ amerikai Cochtaw indiánok: fibrillin gén mutációja ( 15-ös kromoszóma)

▪ Szerves oldószerek (toluol, benzol)

▪ Silica▪ Vinil-klorid▪ Gyógyszerek

(bleomycin)▪ Infekciók (pl. EBV,

CMV)

Pathogenic Association Gene Study Type

Vascular eNOS Candidate gene

ACE Candidate gene

ET-1 Candidate gene

ETR-A/B Candidate gene

Immune/inflammation STAT4 Candidate gene/GWASa

IRF5 Candidate gene/GWASa

CD247 GWASa

TNIP1 GWASa

BLK Candidate genea

TNFSF4 Candidate genea

BANK1 Candidate genea

MIF Candidate genea

Connective tissue CTGF Candidate gene

Fibrillin-1 Candidate gene

SPARC Candidate gene

Stern and Denon: Rheum Dis Clin N Am 41 (2015) 367–382 http://dx.doi.org/10.1016/j.rdc.2015.04.002

Szisztémás sclerosis

SSc fibroblastok perzisztens aktivációja:

epigenetikai változások

megváltozott microRNA expresszió (miR-29, miR-155)

Fuschiotti P et al:Immunotargets Ther 2016 Apr 11;5:21-35

Fibrosis gátlás

Cutulo M. EXPERT REVIEW OF CLINICAL IMMUNOLOGY https://doi.org/10.1080/1744666X.2019.1614915

Raynaud’s phenomenon → microvascularis leak hemorrhagiákal, capillaris vesztés → szöveti ischemia

Szisztémás sclerosis, mint microvascularis betegség

Cutulo M. EXPERT REVIEW OF CLINICAL IMMUNOLOGY https://doi.org/10.1080/1744666X.2019.1614915

Cutulo M. EXPERT REVIEW OF CLINICAL IMMUNOLOGY https://doi.org/10.1080/1744666X.2019.1614915

Csökkent vasodilatatio• endothelium-dependens vasodilatatio • Vasodilatatorok termelődése (NO) • NOS3 gén expresszió (eNOS kódolás) az EC-ben

Vasoconstrictio

VasodilatatioFokozott vasoconstrictio• ET-1, angiotensin

Intravascularis abnormalitások

•Thrombocyta -aktiváció• csökkent fibrinolysis → vascularisbiomarkerek - vWFAg, thrombospondin, thrombomodulin, FVII Ag stb.• +•Leukocyta-aktiváció• Csökkent vvt-flexibilitás

Angiostaticus faktorok

Proangiogen faktorok

VEGFPDGFTGF-1FGF-2PIGFET-1MCP-1TNF-αIL-8E-selectinP-selectinUrokinase plasminogen activatorreceptors

AngiostatinEndostatinCXC chemokin ligand 4 (CXCL4)ThrombospondinIL-4

Endothelial cellsEpithelial cellsVSMCsFibroblastsMononuclear cellsPlatelets

M1 macrophag: effektor sejtek, microbicid/tumoricid aktivitás, proinflammatorikus cytokin termelés (TNF-alpha, IL-6, IL-1)M2 macrophag: anti-inflammatory cytokin termelés (IL-4, IL-13, IL-10), szöveti fibrosis fokozása.

Cutulo M. EXPERT REVIEW OF CLINICAL IMMUNOLOGY https://doi.org/10.1080/1744666X.2019.1614915

Cutulo M. EXPERT REVIEW OF CLINICAL IMMUNOLOGY https://doi.org/10.1080/1744666X.2019.1614915

Cell type Major cytokine products

Endothelial cells

Activated or damaged IL-1, IL-6, IL-8, IGF-1, PDGF, TGF-beta, ET-1

Immune or inflammatory cells

Monocyte/macrophage IL-1, TNF

Lymphocytes IL-2, -4, -6, -8

Mast cells, neutrophils, eosinophils bFGF, proteases

Fibroblasts

Scleroderma fibroblasts TNF, IL-1, IL-6, TGF-beta, IGF-1, DGF

Citokin termelő sejtek az SSc patogenezisében

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-systemic-sclerosis-sclerodermaC. Denton 2017.

Fibroblast response Mediators

Increased fibroblast chemotaxisTGF-beta, IL-4, TNF-alpha and beta, PDGF, IFN gamma, ET-1

Increased fibroblast proliferationIL-1 alpha and beta, bFGF, aFGF, PDGF, IL-6, EGF, TGF-beta (via PDGF), ET-1, IL-17

Increased collagen synthesis TGF-β, IL-1 alpha and beta, IL-4, IGF

Decreased collagen synthesisbFGF, IFN gamma and alpha, relaxin, EGF, TNF-alpha

Increased collagenase synthesis IL-1 alpha and beta, bFGF, TNF-alpha and beta

Decreased collagen synthesis TGF-beta

Increased TIMP synthesis IL-1 alpha and beta, TGF-beta

Decreased TIMP synthesis IL-6

A fibroblastok collagen termelését befolyásoló citokinek

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-systemic-sclerosis-sclerodermaC. Denton 2017.

Patogenezis

Tünetek Diagnosztika

Terápia

Matucci-Cerinic M et al. Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2012-202295

©2012 by BMJ Publishing Group Ltd and European League Against Rheumatism

Raynaud phenomen

Puffy fingers (sclerodactylia-ba forduló)

Antinuclearis antitest +

Specifikus SSc antitest + (anticentromer és antitopoisomerase-I - antiScl70)

Kóros capillaroscopos kép - scleroderma pattern

Very early systemic sclerosis - diagnózis

Klinikai manifesztációk

Denton CP et Kanna D. Systemic sclerosis Lancet. 2017 Oct 7;390(10103):1685-1699

2013 EULAR/ACR klasszifikációs kritériumok - SScdiagnózis – szenzitivitás javulása

A szubklasszifikáció nem fedi le a SSc-spektrum különböző fenotípusait

Denton CP et Kanna D. Systemic sclerosis Lancet. 2017 Oct 7;390(10103):1685-1699

2013 EULAR/ACR klasszifikációs kritériumok - SScdiagnózis – szenzitivitás javulása

A szubklasszifikáció nem fedi le a SSc-spektrum különböző fenotípusait

▪ Bőrtünetek kiterjedtsége▪ Autoantitest profil▪ Szervi érintettség▪ Betegség progresszió és kimenetel

Ujjfekélyek▪ SSc-ban kb. 50%-ban alakulnak ki▪ dcSSc-ben korábban jelennek meg, anti-Scl70 pozitívakban gyakoribb, gyakori

asszociáció a CV eltérésekkel

▪ Szövődmények: infekció, gangraena, osteomyelitis, autoamputáció!

Modified Rodnan Skin Score (MRSS)

1 2 3Skin score grade A szövettan korrelál a mRSS értékkel

Face

Upper armChest

Forearm

HandFingers

Thigh

Leg

Foot

Upper arm

Abdomen

Forearm

HandFingers

Thigh

Leg

Foot

Total _____ / 51

1 3201 320

1 320

1 320

1 320

1 320

1 320

1 320

1 320

1 3201 320

1 320

1 320

1 320

1 320

1 320

1

32

0

1 320

UninvolvedMild thickeningModerate thickening

Severe thickening

Date

ID

mRSS értékelése

Denton and Silver, 2011

Standardization of the mRSS for use in clinical trials of SSc. Khanna D, .. Denton CP. J Scleroderma RelatDisord. 2017;2:11-18.

Szerológiai alcsoportok SSc-ben

Anti-U3RNP

Anti-U1RNP

Diffúz cutan SSc Limitált cutan SSc

Overlap

Anti- Scl-70 = ILD

Anti-centromere = PAH

Anti-RNA pol III = renalis crisis (+malignitás)

Anti-PM-Scl = SSc-myositis

Overlap, arthritis, ILD

Anti-U3RNP = ILD, PAH, myositis

Anti-Th/To = ILD, PAH Clements PJ and Furst DE. Systemic Sclerosis. Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, 2004.

50-60%:

anti-centromer,

anti-Scl70,

anti-RNA polimeráz III

Kuwana M. A To-Do List at Diagnosis of Systemic Sclerosis with Positive Anti-RNA polymerase III antibodies. The Journal of Rheumatology 2017; 44:5; doi:10.3899/jrheum.170037

Anti-RNA polymerase III:

dcSSc – bőrpontszám követése! – rapid progresszió

Renalis krízis!

Társuló malignitás!

Izületi contractura

Tendon friction rub

Jaeger VK et al. Incidences and Risk Factors of Organ Manifestations in the Early Course of SystemicSclerosis: A LongitudinalEUSTAR Study PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0163894, 2017

Hosszútávú progresszió és tartós tünetekTerápiás sürgősség –Korai progresszorok

Arthritis & Rheumatology, Volume: 72, Issue: 7, Pages: 1049-1058, First published: 05 March 2020, DOI: (10.1002/art.41246)

Belső szervi manifesztációk

Denton CP et Kanna D. Systemic sclerosis Published online April 13, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30933-9

Elhai M, et al. Ann Rheum Dis 2017;76:1897–1905. doi:10.1136/annrheumdis-2017-211448

Progresszív SSc-ILD prediktív tényezői

SSc-specifikus• Diffúz cutan forma• Anti-Scl70+• Betegség fennállás <

3év

Klinikai

• Férfi nem

• Idősebb életkora

• CRP b, kiindulási We

• GERD

• Arthritis

• SpO2 csökkenés a 6 perces séta teszt során

HR-CT

• Fibrosis kiterjedése >20%

Légzésfunkció

• Alacsony kiindulási FVC és DLCO

Volkmann ER. Journal of Scleroderma and Related Disorders 2020, Vol. 5(2S) 31– 40

Kit kell kiemelni?

Nihtyanova and Denton Journal of Scleroderma and RelatedDisorders 2020, Vol. 5(2S) 6–16.

ILD szűrése

Légzésfunkció

• FVC% predicted

• DLCO% predicted

Képalkotó vizsgálat

• Tüdő HR-CT

6MWT

• Borg dyspnoeindex

• pulsoximetria

+ echocardiogram+ egyéb

Fizikális vizsgálat

• Tüdő HR-CT•

• Technikai nehézségek

• Kiértékelés nehézségei

UIP pattern

https://en.wikipedia.org/wiki/Usual_interstitial_pneumonia https://radiopaedia.org/articles/non-specific-interstitial-pneumonia-1?lang=us

NSIP pattern

Hoffmann-Vold A-M, et al. Ann Rheum Dis 2021;80:219–227

EUSTAR database

ILD team

Alapbetegség diagnózisának felállítása (Alcsoport besorolás)

ILD szűrővizsgálatok

Progresszív ILD predikciója

Vizsgálatok a követés során

(klinikai tünetek, légzésfunkció, képalkotó)

Terápia tervezése - gyógyszerválasztás

Progresszív SSc-ILD követése

• Klinikai tünetek monitorizálása 3 havonta

• Légzésfunkció (FVC, DLCO) – 3-6 havonta

• Képalkotó (HR-CT) ismétlése indokolt esetben

Denton CP et Kanna D. Systemic sclerosis Published online April 13, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30933-9

Elhai M, et al. Ann Rheum Dis 2017;76:1897–1905. doi:10.1136/annrheumdis-2017-211448

Pope J. Factors associated with pulmonary arterial hypertension (PAH) in systemic sclerosis (SSc).Autoimmunity Reviews 19 (2020) 102602

SSc-PAH

Klinikai jellemzők-Fulladás, csökkent terhelhetőség-Izolált DLCO csökkenés-PAP emelkedés az echon-RHC

Benza R. Chest. 2019 Aug;156(2):323-337.

Denton CP et Kanna D. Systemic sclerosis Published online April 13, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30933-9

Denton CP et Kanna D. Systemic sclerosis Published online April 13, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30933-9

Gasztrointesztinális érintettség

▪ A betegek 90%-ában▪ Patogenetika: fibrosis, autonóm neuropathia, vascularis malformációk▪ Érintett szakasz: oesophagus, de a GI traktus bármelyik része

▪ Nyelőcső dysmotilitás, szűkület-tágulat, reflux oesophagitis, „görögdinnye” gyomor, intestinalispseudo-obstrukció, bakteriális túlnövekedés, anorectalis inkontinencia, exokrin pancreasinsufficiencia

Veseérintettség

▪ Scleroderma renalis krízis: az SSc-s betegek 2-15%-a, dcSSc-ben az első 3-5 évben gyakoribb

Endothelialis sérülés Intima proliferáció

Érlumen szűkület

Csökkent renalis perfúzióA juxtaglomerularisapparátus

hyperplasiája

Fokozott renintermelés és szekréció

Malignus hypertenzió

TGF-β, VEGF

PDGF, CTGF

Musculoskeletális tünetek

▪ 46-97%-ban

▪ Érintett területek: bőr és subcutis, ízületek, inak, vázizomzat, csontok

▪ Kontraktúrás ízületek, arthralgia, arthritis, tendinitis, crepitatio az ín felett („tendon friction rubs”), myalgia, myositis

Patogenezis

Tünetek Diagnosztika

Terápia

SSc - Terápia

Korai diagnózis Altípus meghatározás Szervi érintettség felmérése

Prognózis meghatározása

Korai kezelés

Szervi érintettségek

kezelése

Immunmoduláció/immunszuppresszi

ó

Antifibrotikuskezelés

Vasodilatatorkezelés

+

Pellar RE, Pope JE. Evidence-based management of systemic sclerosis: Navigating recommendations and guidelinesSemin Arthritis Rheum. 2017 Jun;46(6):767-774

Vasc

ular

iste

rápi

a

Befogadott PAH terápiák

Sean Gaine, and Vallerie McLaughlin Eur Respir Rev 2017;26:170095

©2017 by European Respiratory Society

PAH – kezdeti terápia jelenleg

Sean Gaine, and Vallerie McLaughlin Eur Respir Rev 2017;26:170095

Hachulla E. CHEST 2020; 157(4):945-954

70 év

SSc-PAH túlélés

55,3%51,9%

57%

81,9%

<70 év

• A Raynaud phenomen kezelése ritkán teljesen effektív

• Kb. a betegek 1/3-a – refrakter digitalis fekélyekUnmet need

Imm

unsz

uppr

essz

ió

Pellar RE, Pope JE. Evidence-based management of systemic sclerosis: Navigating recommendations and guidelinesSemin Arthritis Rheum. 2017 Jun;46(6):767-774

Korai dcSSc 3 év kezelés

Tashkin DP et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007 Nov 15; 176(10): 1026–1034.

Tashkin DP et al. Lancet Respir Med. 2016 September ; 4(9): 708–719.

SLS-I és SLS-II study

Betegség fennállási idő < 7 év

Current and Emerging Drug Therapies for Connective Tissue Disease-Interstitial LungDisease (CTD-ILD)Adelle S. Jee · Tamera J. Corte. Drugs (2019) 79:1511–1528

Új terápiás lehetőségek

SSc - Terápia

Korai diagnózis Altípus meghatározás Szervi érintettség felmérése

Prognózis meghatározása

Korai kezelés

Szervi érintettségek

kezelése

Immunmoduláció/immunszuppresszi

ó

Antifibrotikuskezelés

Vasodilatatorkezelés

+Antifibrotikus

kezelés

Bruni T, Varone F. The adoption of nintedanib in systemic sclerosis: the SENSCIS study. Breathe

2020;16: 200005.

SSc duration < 7 years

Roofeh D et al. Journal of Scleroderma and Related Disorders 2020, Vol. 5(2S) 61–71

SSc kezelési stratégia I.

Roofeh D et al. Journal of Scleroderma and Related Disorders 2020, Vol. 5(2S) 61–71

SSc kezelési stratégia

• Raynaud-sy

• Digitalis fekélyek

• PAH

• SRC

• Bőr

• Tüdő

• GI tünetek• Szív

Vascularis terápia – vasodilatatorok

• Ca-csatorna blokkolók• Prostanoidok• 5PDEi – sildenafil, tadalafil,

valdenafil• Endotelin-1 receptor antagonisták –

bosentan, ambrisentan, macitentan• ACE-gátlók• Riociguat• Selexipag

Immunszupresszív szerek

• Cyclophosphamid• Mycophenolate mofetil• Methotrexat• HSCT• Biológiai ágensek – tocilizumab,

rituximab

Antifibrotikuskezelés

• nintedanib

„unmet needs”

„Unmet needs”

Diagnosztikus unmet needs

Betegség kialakulása

Első tünetRaynaud sy.

HalálKlinikai diagnózis

Első non-Raynaud tünet

Idő

Preklinikai fázis Klinikai fázis

Terápiás unmet needs

• Kit kell kezelni?

• Mikor kezdjük?

• Milyen gyógyszer? –monoterápia, kombináció, step-up, step-down?

• Meddig?

Fischer A et Distler J. Progressive fibrosing interstitial lung disease associatedwith systemic autoimmune diseases. Clin Rheumatol (2019) 38:2673–2681.

Distler O. Current and future perspectives on management of systemic sclerosis-

associated interstitial lung disease.

EXPERT REVIEW OF CLINICAL IMMUNOLOGY 2019, VOL. 15, NO. 10, 1009–

1017

Volkmann ER and Varga J. Emerging targets of disease-modifying therapy for systemic sclerosis. Nature Reviews Rheumatology volume 15, pages208–224(2019)

Morgan ND et al. Curr Treatm Opt Rheumatol. 2016 March ; 2(1): 69–84. doi:10.1007/s40674-016-0038-7.

Scleromyxoedema 30-50 éves korban, férfi:nő = 1:1

monoclonalis gammopathia (IgG lambda könnyű lánc)

ritkán daganatos betegség/infectiohoz társul

arc, törzs, végtagok bőre érintett

belszervi tünetek potenciálisan súlyosak (oesophagus

dysmotilitás, veseelégtelenség, izomgyengeség)

Raynaud phenomen hiányzik

Mucin depositumok az érfalban és a dermisben

Terápia:

prednisolon

melphalan

cyclophosamid

chloroquin

PUVA, fotopheresis

plasmapheresis

IVIG

Scleredema adultorum Buschke

Diabetes mellitus

Gyerekekben infectiohoz társul

monoclonalis gammopathia gyakori

Nyak, hát (ujjak nem)

Collagen , kevés mucin lehet

Terápia:

prednisolon

D-penicillamin

PUVA, fotopheresis

Nephrogen systemas fibrosis

2000-ben írták le először dializált betegekben

a bőr megvastagodása, hyperpigmentáció, de az ujjak megkíméltek!) „narancsbőr” jellegű

belszervek fibrosisa: izom, myocardium, tüdő

trigger: nagy dózisú erythropoetin, gadolínium tartalmú kontrasztanyag (MR angio!)

dg alapja a szövettan: bőr teljes vastagságára kiterjedő fibrosis, csillag alakú és osteclast-szerű óriássejtek

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!