Belgyógyászati

betegségek

Dr. Igaz Péter egy. docens,

az MTA doktora

SE ÁOK II. Belgyógyászati

Klinika

Monogénes

betegségek klinikai

manifesztációja

A főbb belgyógyászati jelentőségű

monogénes betegségek csoportjai

• Onkológia – öröklődő daganatszindrómák,

daganatos betegségek

• Immunológia – immundeficienciák

• Endokrinológia – hormonok és receptorok

mutációi, enzimdefektusok

• Anyagcsere betegségek

• Érrendszeri betegségek pl. monogénes

hypertonia

• Nephrologiai kórképek, transzportzavarok

• STB. – kb. 4000 monogénes betegség

Monogénes

daganatszindrómák

A multiplex endokrin neoplasia

1-es típusa (MEN1) 1:300000 Hyperparathyreosis (90-100%)

Duodenopancreaticus daganatok

(30-80%)

Gastrinoma (40%), Insulinoma (10%),

Hormonálisan inaktív daganatok (PP, 20%),

glukagonoma, VIPoma (<2%)

Hypophysis adenoma (15-50%)

prolactinoma (20%), GH + PRL, GH (5%)

ACTH (2%), TSH (rare)

Carcinoid daganatok (Thymus, Bronchus) <10%

Mellékvesekéreg daganatok (25-40%)

Lipoma, Angiofibroma, Ependymoma, Meningeoma

MEN1: Góliát betegsége?

HPT

Osteoporosis

Hypophysis

macroadenoma

(GH)

Gigantismus

Látótérkiesés

MEN1-szindróma

Autoszomális dominánsan öröklődő vagy sporadikus.

Felelős gén: MEN1 gén, terméke a menin, egy tumor szupresszor gén.

10 exon

Több mint 400 leírt inaktiváló mutáció, jelentős részük a protein működését alapvetően megzavaró nonsense ill. frameshift mutáció.

Nincsenek mutációs hotspotok.

Nem ismert egyértelmű geno-fenotípus korreláció.

A MEN1 esetek 10-15 %-ában nem mutatható ki mutáció.

MEN1 mutáció pozitív egyénekben

javasolt szűrővizsgálatok

Tumor Szűrés

kezdete

Biokémiai tesztek

évente

3 évente képalkotó

vizsgálatok

HPT 8 év Ca, PTH

gastrinoma 20 év Gastrin

insulinoma 5 év Glu, inzulin

Egyéb end.

pancr.

tumor

20 év Tüneteknek

megfelelő

hormon

CT v. MRI

hypophysis 5 év Prolaktin, GH MRI

carcinoid 20 év CT

A phaeochromocytoma genetikai

háttere

• A sporadikusan felismert phaeochromocytomák

25-30 %-a csírasejtes mutációk talaján kialakult

öröklődő daganatszindrómák keretében fejlődik

ki.

• Phaeochromocytomára hajlamosító

betegségek:

– Multiplex Endokrin Neoplasia 2-es típusa

– Von Hippel Lindau szindróma

– Neurofibromatosis 1-es típusa

– Öröklődő paraganglioma szindrómák

(PGL1-4)

– Új gének pl. TMEM127, Max

MEN2A (Sipple szindróma)

Medulláris pajzsmirigyrák

(MTC) 90-95%

Pheo 40-50%

HPT 20-30%

MEN2B (Gorlin szindróma)

MTC 100%, Pheo 50% marfanoid fenotípus, muszkulo-szkeletális eltérések, mukozális neurinomák, intestinális ganglio-neuromatosis, cornealis idegek hypertrophiája

FMTC (familiáris MTC) MTC ~100%

Autoszomális domináns öröklődés, RET-protoonkogén mutációk

MEN2 (Prevalencia: 1: 30000)

• Autoszomális dominánsan öröklődő vagy

sporadikus.

• RET (Rearranged during Transfection)

protoonkogén aktiváló mutációi.

• 21 exon

• Mutációs hotspotok (11-s és 10-s exon)

• Leggyakrabban érintett kodon: 634 (Cys).

• Többségük missense mutáció.

• Erős geno-fenotípus korrelációk.

A MEN2 genetikája

A RET protoonkogén mutációk mechanizmus

alapján megkülönböztethető három fő csoportja

1. extracelluláris ciszteineket érintő

mutációk, melyek a receptor

ligandtól független dimerizációját

eredményezik (MEN2A és FMTC)

3. a katalitikus domén mutációi, melyek

közvetlenül az enzimaktivitást módosítják

MEN2B (918-s kodon > esetek 95%-a)

2. nem cisztein mutációk, a szubsztrát-

specificitást, vagy az ATP-kötést

befolyásolhatják (FMTC és MEN2A)

Cys634Tyr mutáció egy magyar

MEN2A családban

Pheo 40 évesen

+ MTC 42 évesen

MTC 25

éves korban

34 évesen pheo bilat.

Beteg

Egészséges Igaz és mtsai,

Orvosi Hetilap, 1999

Magyar MEN2A család 10-s exon mutációval

Cys609Ser

Igaz és mtsai, JCEM, 2002, 87, 2994.

50 évesen pheo miatt op.,

néhány hónap múlva MTC

Miatt thyreoidectomia,

exitus leth: met. pheo

Index: 48 évesen pheo miatt op.

kalcitonin>780 pg/ml (norm. <11.5),

MTC, totális thyreoidectomia

14 évesen, 609-s kodon

Mutáció profilaktikus

thyreoidectomia

pheo neg.

Kétoldali phaeochromocytoma

RET Cys611Tyr mutáció – 46é nő

Natív

CT

Ko

ntr

aszto

s

CT

MIBG

A MEN2 genetikai szűrésének

jelentősége

A betegség igazolása vagy

kizárása.

Igazolt mutáció hiányában a

klinikai szűrővizsgálatok

feleslegesek.

Genotípus-fenotípus

korrelációk:

Mikor végzendő a profilaktikus

thyreoidectomia?

Mikor indítsuk a klinikai

szűrővizsgálatokat?

Geno-fenotípus korrelációk MEN2-ben

medulláris pajzsmirigyrák (MTC)

Az MTC agresszivitása a mutációk

típusával összefügg.

3. osztály – a legagresszívabb

mutációk: MEN2B (918, 922 és 883

kodonok), MTC már 6 hónapos

gyermekben.

2. osztály – 611, 618, 620 és 634

kodonok (MEN2A), kevésbé

agresszív.

1. osztály – 609, 768, 790, 791, 804 és

891 kodonok (MEN2A és FMTC),

legkevésbé agresszívek.

A profilaktikus thyreoidectomia

elvégzésének időpontja

3. osztály – 6 hónap, talán az 1.

hónapban

2. osztály – 5 éves korban

1. osztály - ? 5 és 10 éves kor között

Rendszeres pentagasztrin teszt, és

az első abnormális teszt

eredményét követően műtét.

A VHL klinikai formái. Prevalencia: 1:36000

VHL1: vesecysták és carcinoma, retinális és

kp. idegr. haemangioblastomák, pancreas

tumorok és cysták, epidydimis

cystadenomák.

VHL2A: kp. idegr. haemangioblastomák,

phaeo, epidydimis cystadenomák.

VHL2B: vesecysták és carcinoma, retinális

és kp. idegr. haemangioblastomák,

pancreas tumorok és cysták, phaeo,

epidydimis cystadenomák.

VHL2C: phaeo egyedül.

A VHL-szindróma genetikája

• Autoszomális dominánsan öröklődő (80%)

ill. sporadikus (de novo) formák (20%).

• Tumor-szupresszor VHL gén inaktiváló

mutációi.

• 3 nagyméretű exon

• Nagyszámú mutáció (>300 ismert) szinte

valamennyi exonban

• Korlátozott geno-fenotípus korreláció.

• A sporadikus formák egy részében

mozaicizmus miatt a mutáció a perifériás

vér analízisével nem mutatható ki.

Phaeochromocytoma VHL-ben

- A VHL-szindróma 2-es típusában jellemző

a phaeochromocytoma előfordulása.

- A VHL-szindrómában szenvedők kb. 10-

20 %-ában alakul ki phaeochromocytoma.

- Felismerés általában 20 éves kor körül,

azonban gyakran tünetmentes.

- Gyakran kétoldali (VHL2C)

- 85 %-ban mellékvese lokalizációjú.

- Korlátozott geno-fenotípus korrelációk, de

a 161-es és 167-es kodonok esetén a phaeo

és a neuroendokrin daganatok kockázata

nagyobb.

- A VHL-phaeochromocytomák jellemzően

csak noradrenalint termelnek. Hiányzik a

feniletanolamin-N-metiltranszferáz

expresszió.

- Az adrenalintermelő phaeo-k (pl. MEN2)

szubjektív panaszai súlyosabbak, mint a

VHL phaeok esetén: palpitáció, tremor,

hyperglycaemia, paroxysmalis

hypertensio.

- Malignitása ritka.

Phaeochromocytoma VHL-ben

A neurofibromatosis 1-es típusa

• A leggyakoribb öröklődő

daganatszindróma (prevalencia:

1:4.500). Autoszomális domináns

öröklődés.

• Bőreltérések (café-au-lait foltok),

neurofibromák.

• Számos különböző daganat.

• Phaeochromocytoma kb. 5 %-ban.

• Neurofibromin gén mutációi (60

exonból álló óriásgén).

• Diagnózisa klinikai.

Az öröklődő paraganglioma

szindrómák

• Gyakori extraadrenalis

phaeochromocytomák.

• Döntően noradrenalin termelés.

• 4 formájuk ismert:

– PGL-1 – SDHD mutációk

– PGL-2 – SDHAF2/SDH5 mutációk

– PGL-3 – SDHC mutációk

– PGL-4 – SDHB mutációk

PGL-1 – SDHD mutációk

• Fej-nyak paragangliomák

(glomustumorok) előfordulása

jellemző.

• Legjellemzőbb a glomus caroticum

daganatok előfordulása.

• A betegek kb. 25 %-ában alakul ki

mellékvese lokalizációjú

phaeochromocytoma.

A PGL-1 szindróma öröklődése

különleges: anyai imprinting

A PGL-4 szindróma - SDHB

• Gyakori malignus

paragangliomák/phaeochromocyto

mák.

• A betegek harmadánál fej/nyak

paragangliomák.

• Rosszindulatú daganatok a betegek

harmadában fordulnak elő.

• Autoszomális domináns öröklődés.

Milyen esetben végezzünk genetikai

vizsgálatot phaeo esetében?

1. lehetőség: mindenkinél Érvek: a.) tumor syndroma lehetősége

más tumorokra hajlamosíthat

b.) mutáció pozitív esetekben a recidiva valószínűbb, követés lehetősége.

2. racionálisabb lehetőség: 50 évesnél fiatalabb beteg, különösen

gyermekek esetében. Emellett bilaterális tumor, multifokális extraadrenális folyamat, egyéb tumorok társulása is indikálja a genetikai vizsgálatot.

VHL SDHD SDHB NF1 RET

RAS

HIF1a

succinát

angiogenezis

tumornövekedés

A. B.

A phaeochromocytomák patogenezisében szereplő fő

mechanizmusok a funkcionális genomikai vizsgálatok alapján.

Zavar az apoptosis folyamataiban (junB?)

Iga

z P

, C

olleg

e d

e F

ran

ce,

2008

Enzimeltérések

21-hidroxiláz (CYP21) mutációi

A congenitális adrenális hyperplasia (CAH) leggyakoribb oka.

Sóvesztő – súlyos forma

Egyszerű virilizáló forma

Atípusos, late onset formák

Autoszomális recesszív öröklődésű.

10 exon.

Inaktiváló mutációk.

MHCIII-ban CYP21 (CYP21B) és egy homológ pseudogén (CYP21P v. CYP21A)

A mutációk többsége génkonverzió, deléció, kisebb részben pontmutáció.

Glukokortikoiddal gyógyítható

hyperaldosteronimus

GRA (glucocorticoid remediable

aldosteronism).

Primer aldosteronismusra jellemző

laboratóriumi eltérések: hypokalaemia,

emelkedett aldoszteron, csökkent renin szint.

Az endogén ACTH-elválasztás gátlásával,

dexamethason adásával a betegség

kezelhető.

Öröklődő – autosomális domináns kórkép.

Ritka betegség, de egyes szerzők javasolják a

primer hyperaldosteronismusban szenvedők

rutinszerű genetikai vizsgálatát.

A GRA genetikai háttere

A kortizol bioszintézis utolsó lépését

katalizáló 11β-hidroxiláz 1 és az

aldoszteron bioszintézis utolsó lépését

katalizáló 11β-hidroxiláz 2 (aldoszteron

szintáz) génjei (CYP11B1 és CYP11B2) igen

hasonlóak és közel helyezkednek el

egymáshoz.

Egyenlőtlen crossing over következtében a

CYP11B1 promotere a CYP11B2 kódoló

része mellé kerül, miáltal az aldoszteron-

szintáz az ACTH szabályozása alá kerül.

Kiméra gén képződik.

A glukokortikoiddal szupprimálható

hyperaldosteronismus

molekuláris-genetikai háttere.

CYP11B1 promoter CYP11B2 promoter

promoter CYP11B2

ACTH Aldoszteron szintáz

Long PCR a CYP11B1CYP11B2 fúziós gén kimutatására

A: poz. kontroll

B: norm. egyedek

Látszólagos mineralokortikoid túlsúly

(AME, Apparent Mineralocorticoid Excess)

• Autoszomális recesszív öröklődésű kórkép.

• Primer aldosteronismusra jellemző laboratóriumi eltérések: szupprimált renin, hypokalaemia, metabolikus alkalosis. Gyermek vagy fiatal felnőttkorban kezdődik.

• A kortizolt kortizonná inaktiváló, mineralokortikoid receptor védő HSD11B2 gén mutációi.

• A vizeletben mind a kortizol/kortizon koncentrációk aránya, mind a kortizol metabolitok/kortizon metabolitok koncentrációjának aránya (tetrahidrokortizol + allo-tetrahidrokortizol/tetrahidrokortizon) növekszik.

• Intrauterin növekedési zavar társul.

• A HSD11B2 exogén gátlószerei is hasonló fenotípust okoznak (licorice – glcyrrhizinsav).

Autoimmun

poliendokrin

szindróma

1-es típusa

APS-1 , (APECED,

Autoimmune polyendocrinopathy-

Candidiasis-ectodermal dystrophy)

• Chr. Candida infekció, autoimmun

hypoparathyreosis, Addison-kór

• E háromból legalább kettő kell a dg.-hez.

• Monogénes, autoszomális, recesszív

öröklődésű.

• AIRE (autoimmune regulator) gén mutációi.

• Ritka betegség, egyes népcsoportokban

gyakoribb (pl. finnek (1/25.000), szardíniaiak

(1/14.400), iráni zsidók (1/9.000).

Az APS-1 kinetikája

• Mukokután candidiasis röviddel születés után.

• Ectodermális dystrophia (körmök és fogzománc) – autoimmunitással való kapcsolata nem tisztázott.

• Hypoparathyreosis ált.-ban az első öt évben jelenik meg, ez a leggyakoribb eltérés (80-90%).

• Mellékvesekéreg elégtelenség ált.-ban 4-12 év között jelenik meg, de leírták már 20 éves korban is.

• Minor jelenségek: ovarium (60%), testis (14%), hypophysis hypofunctio, autoimmun PM betegségek, vitiligo, hepatitis (18%), anaemia perniciosa (16%), DM (1A, ritka, bár a pancreas At-k gyakoriak).

Cortex

Medulla MHC +

autoantigén

peptid

Thymocyta

medulláris

epitheliális

antigénprezentáló

sejt Apoptosis A sejt túlél

Funkcionáló AIRE Defektív AIRE

AIRE mutációi esetén az autoreaktív T-sejtek túlélnek

Igaz és mtsai, Orvosi Hetilap, 2005

IPEX (immunodysregulation,

polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked)

• Rendkívül ritka, elsősorban gyermekgyógyászati jelentőséggel bíró kórkép (másik neve XLAAD: X-linked autoimmunity-allergic dysregulation syndrome).

• Főbb jellemzői: korai életkorban jelentkező 1-es típusú DM, súlyos enteropathia, eczema, hemolitikus anaemia, thrombocytopenia, hypothyreosis.

• Legtöbbször már fiatal életkorban fatális kimenetelű.

• Monogénes betegség, az X-kromoszómán található FOXP3 gén mutációi okozzák.

• FOXP3 produktuma: scurfin, transzkripciós faktor.

A FOXP3 funkciója

• Scurfy egér (FOXP3 knockout): cachexia, bőreltérések, anaemia, thrombocytopenia, hypogonadismus, infekciók, diarrhoea, GI vérzés.

A CD4+CD8- T-sejtek túlszaporodnak, több szervet infiltrálnak.

• A humán FOXP3 mutációk a scurfin struktúráját befolyásolták, a kritikus DNS-interakciókat zavarták meg.

• Úgy tűnik, hogy a FOXP3 elsődleges funkciója a CD4+CD25+ regulátor T-sejtek fejlődésének szabályozása. A FOXP3 e sejtek specifikus markere.

Öregedésre jellemző fenotípussal járó

humán genetikai betegségek

• Segmentális progeroid syndromák (több szervrendszer) – Werner-syndroma (felnőtt progeria)

– Hutchinson-Gilford syndroma (gyermekkori progeria)

– Cockayne syndroma

– Ataxia teleangiectasia

– Bloom syndroma

– Myotoniás dystrophia

– Berardinelli-Seip syndroma (generalizált lipodystrophia)

• Unimodális progeroid syndromák (egy szerv) – Familiáris Alzheimer

– Familiáris Parkinson

Werner-syndroma

• Normális fejlődés a pubertásig.

• Alacsonynövés, pubertáskori növekedésgyorsulás hiányzik.

• Bilaterális katarakta, bőreltérések: atrophiás, merev, sclerodermaszerű bőr, korai őszülés, subcután zsírszövet csökkenése, madárszerű arc, osteoporosis, hypogonadismus, arteriosclerosis, AMI, 2-es típusú DM.

• Fő halálok: infarctus myocardii, npl.

• Átlagos élethossz: 47-48 év.

• A progeroid syndromák közül a leginkább utánozza a normális öregedési fenotípust.

• Autoszomális recesszív öröklésmenet.

Hutchinson-Gilford progeria

• Extrém ritka: incidencia=1/8 millió, a világon kb. 100 esetet írtak le, jelenleg kb. 40 él.

• Fenotípus: nagyfokú növekedési retardáció, jelentős szubkután zsírszövet csökkenés, madárszerű arc, kopaszság, progresszív arteriosclerosis.

• Nincs központi idegrendszeri érintettség.

• Egy év kb. egy évtizednyi normális öregedési fenotípusnak felel meg.

• Átlagos élettartam: 13 év, fő halálok: infarctus myocardii, atherosclerosis.

• Sporadikus – autoszomális domináns, természetesen nem öröklődhet.