Il diabete mellito

Dr.ssa Daniela CannistraroU.O. Medicina Interna

P.O. Cecina

prevalenza mondiale del DM

22

incidenza del DM negli Stati Uniti

33

incidenza del DM in Olanda durante la II guerra mondiale

44

55

I numeri del diabete in Italia

Prevalenza: 3-3,5 milioni (5%)Previsioni per il 2025: oltre 5 milioni (8,5%)Nuovi casi/ anno: oltre 100,000

Al numero con pazienti con diabete va aggiunto una quota pari al 30-35 % che ne è affetta senza saperlo

00

5050

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350350

19901990 19951995 20002000 20052005 20102010 20152015 20202020 20252025 20302030

OMSAumento epidemico di diabete e obesità nel mondo

Mili

oni d

i paz

ient

iM

ilion

i di p

azie

nti

annoanno

Prevalenza stimataPrevalenza stimata

“DIABESITA’ ” USA 2002 : $250.000 AL MINUTOSPESA SANITARIA/CAPITA USA: SANO $ 2.5 DIABETICO $ 13

Definizione

Gruppo di malattie metaboliche caratterizzate da iperglicemia secondaria ad un

deficit della secrezione o dell’azione dell’insulina o di entrambe.

Diabete mellito tipo 1 (5-10%)

ImmunomediatoIdiopatico

Diabete mellito tipo 2 (90-95%)

Altri tipi di diabete

Diabete gestazionale

ClassiClassificazione eziologica del diabete mellito (WHO 2006, ADA 2014)

Diabete mellito tipo 1- è causato da distruzione beta-cellulare, su base autoimmune o idiopatica, ed è caratterizzato da una carenza assoluta di insulina*Variante LADA

Diabete mellito tipo 2 - è causato da un deficit parziale di secrezione insulinica che il genere progredisce nel tempo ma non porta mai ad una carenza assoluta di ormone e che si instaura spesso su una condizione, più o meno severa, di insulinorestenza

Altri tipi di diabeteDifetti genetici della cellula beta Indotto da farmaci o sostanze tossicheDifetti genetici dell’azione insulinica InfezioniMalattie del pancreas esocrino Forme rare di diabete immunomediato Endocrinopatie S. genetiche rare associate al diabete

Classificazione eziologica del diabete mellito (WHO 2006, ADA 2014)

LADA(Latent Autoimmune Diabetes in Adult)

Forma autoimmune di diabete (Ab pancreatici positivi) che compare nell'adulto con decorso lento.

Caratteristiche clinicheEtà<50 anniAnamnesi positiva per DM1 e altre malattie autoimmuniInadeguato compenso glicemico con ipoglicemizzanti orali dopo 6-12 mesi dalla diagnosiEvoluzione lenta verso l'insulinoterapiaConferma diagnostica: positività anticorpi pancreatici (Anti-GAD)

MODY ( Maturity-Onset Diabetes of the young)

È una forma monogenica di diabete relativamente rara (1-2% di casi di diabete)È caratterizzata da trasmissione autosomica dominanteAttualmente sono descritti una decina di difetti genetici diversi che conducono ad una

alterazione funzionale della cellula beta

I criteri clinic per la identificazione del MODY sono i seguenti:Età d’insorgenza <25 anniControllo metabolico mantenuto senza insulina per oltre 2 anniEreditarietà autosomica dominate ( almeno tre generazioni affette da diabete nel pedigree

familiare)Assenza di autoimmunità

Qualsiasi grado di intolleranza al glucosio con insorgenza o primo riconoscimento in corso di gravidanza.7%di tutte le gravidanze (200.000 casi /anno)

Diagnosi: Le donne almeno un fattore di rischio devono eseguire un OGTT con 75 g di glucosio alla 24-28 settimana di gestazione Per alcune categorie ad elevato rischio, l’OGTT viene eseguito tra la 16-18 settimana di gestazione e ripetuto tra la 24-28 settimana di gestazione se negativo

Diabete gestazionale

Fattori di Rischio: Alto fattore di rischio OGTT ( 75 gr glucosio)

Familiarità positiva per parenti di primo gradoPregresso GDMMacrosomia fetale in gravidanze precedentiSovrappeso obesità (BMI > 25)Età > 25 anniEtnie ad elvato rischio ( Asia meridionale, medio Oriente, caraibi)

Glicemia a digiuno 100-125 mg/dl Pregresso GDMMacrosomia nella gravidanza precedente

Glicemia

Basale 92 mg/dl60 min 180 mg/dl120 min 153 mg/dl

Tipo 1 Tipo 2

Prevalenza Circa 0.3% Circa 5%

Sintomatologia Sempre presenteSpeso eclatante e ad inizo brusco

Spesso modesta o assente

Tendenza alla chetosi Presente Assente

Peso Generalmente normale Generalmente in eccesso

Età all’esordio < 30 anni > 40 anni

Comparsa di complicanze croniche

Non prima di alcuni anni dopo la diagnosi

Spesso presente al momento della diagnosi

Insulina circolante Ridotta o assente Normale o aumentata

Autoimmunità Presente Assente

Terapia Insulina Dieta, farmaci orali, analoghi GLP-1, insulina

Caratteristiche cliniche differenziali del diabete mellito tipo 1 e tipo 2

SUSCETTIBILITÀGENETICA

Fattori ambientali autoimmunità

FATTORI AMBIENTALI

autoimmunità

suscettibilità genetica

AUTOIMMUNITA’

suscettibilità genetica

Fattori ambientali

DIABETE DI TIPO 1

Infanzia Adolescenza

Età adulta

Interazione tra i fattori patogenetici

Incidenza totale su 100,000 della popolazionecon eta < 15 anni

0 10 20 30 40

Finland

Sweden

Denmark

Norway

North Dakota, USA

United Kingdom

Australia (west)

Netherlands

Madrid,Spain

San Diego, USA

Athens, Greece

New Zealand

France

Austria

Germany

Moscow, Russia

Israel

Hokkaido, Japan

Korea

Karvonen M et al.A review of the recent epidemiological data on the worldwide incidence ofType 1 (insulin dependent diabetes mellitus) Diabetologia, 36 157 – 77 1993

Diabete tipo 1ad esordio max infantogiovanile (0-30 anni) magro

tt

Numero di beta-cellule

50%

25%

75%

Scatenanti?

T1D

Markers immuni +

FPIR

OGTT +

Tempo0

Scatenanti ?

Scatenanti ?

GENI (suscet. ereditaria)

Classificazione del diabete:Tipo 1

• Insorgenza acuta

• Totale mancanza di produzione endogena di insulina• Terapia insulinica obbligatoria

• L’insulina è necessaria per prevenire una rapida e severa disidratazione ,catabolismo e chetoacidosi• Conosciuto anche come « diabete ad insorgenza giovanile»

• Esordio infantile-adolescenziale, ma possibile ad ogni età

• 50% dei pazienti vengono neodiagnosticati prima dell’eta di 35 anni

• Normopeso o sotto peso

• Ritardo nella diagnosi puo’ essere fatale

Diabete mellito tipo 1

Risultato di interazioni tra fattori genetici, ambientali e immunologici che conducono alla distruzione delle beta-cellule pancreatiche e al deficit di insulina

La maggior parte, ma non tutti, i pazienti hanno evidenza di autoimmunità direttacontro le isole pancreatiche“insulite” linfocitariaislet cell autoantibodies (ICAs)anti-GAD (glutamic acid decarboxylase)anti-insulinanti-IA/ICA-512, anti-ZnT-8

HLA di rischio DR3/DR4

Jama,289,1785,2003

Diabete MellitoTipo 2

Diabete mellito tipo 2

• Deficit parziale della secrezione insulinica che generalmente progredisce nel tempo ma non scompare mai del tutto

• Importante predisposizione genetica

• Sebbene il difetto primario sia controverso, la maggior parte degli studi indica che la resistenza all’insulina precede il difetto secretorio

• ll diabete però si instaura quando la secrezione insulinica diviene inadeguata

2121

Fattori di rischio nel diabete mellito tipo 2

• storia familiare di DM, razza/etnia• storia di diabete gestazionale o bambini > 4 kg alla nascita• obesità e sovrappeso (BMI > 25 kg/m2)• inattività fisica• ipertensione• dislipidemia• sindrome dell’ovaio policistico• storia di malattia cardiovascolare

2222

Diabete MellitoTipo 2

Conosciuto anche come «ad insorgenza senile »

Età dell’insorgenza >40 anni

Insorgenza non acuta

Colpisce circa il 2% – 10% della popolazione mondiale ,con un aumento di prevalenza in Asia

La diagnosi spesso avviene dopo 5 – 7 anni dopo l’insorgenza della malattia

Non insulino dipendente,se non dopo il fallimento secondario della terapia orale

meccanismi di insulinoresistenza nel muscolo e nel fegato

2424

Produzione fisiologica di insulina nel corpo umano

Tempo

Insulinemia

II Fase

nuova produzione insulinica

I Fase Rilascio di insulina

Insulina Totale

Pasto

Modello di secrezione insulinica nel Diabete di Tipo 2

120

100

80

60

40

20

0-30 1206030 900

insu

lina

plas

mat

ica

(µU

/ml)

Time (min)Infusione di insulina

Normal

Type 2

Nel Tipo 2 l’insulina basaleè spesso elevata.L’infusione di glucosio nei soggetti normali causa un aumento rapido ma a breve termine di insulinaNel Tipo 2 tale rispostaè assente ,mentre si manifesta una risposta insulinemicapiu prolungata

Criteri diagnostici di diabete

Criteri diagnostici

In presenza di sintomi tipici della malattia (poliuria, polidipsia e calo ponderale), la diagnosi è posta con il riscontro, anche in una sola occasione di

Glicemia casuale ≥ 200 mg/dl ( indipendendentemente dall'assunzione di cibo)

In assenza di sintomi tipici della malattia, la diagnosi deve essere posta con il riscontro, confermato in almeno due diverse occasioni di:

Glicemia a digiuno ≥ 126 mg/dl confermato in almeno due diverse occasioni ( per digiuno si intende almeno 8 ore di astensione dal cibo)

Glicemia ≥ 200 mg/dl dopo carico orale di glucosio (eseguito con 75 gr di CHO)

HbA1c ≥48 mmol/mol ( dosaggio standardizzato e tenga conto dei fattori che possono interferire con il dosaggio

(Livello di Forza III,Forza della raccomandazione A)

AMD- Standard Italiani per la cura del diabete mellito 2014

A fini diagnostici e di screening, la misurazione della glicemia deve essere effettuata su plasma venoso in laboratorio e massima cura nell'appropriata manipolazione del campione

L'uso del glucometro è sconsigliato in quanto genera misurazioni non standardizzabiii

(livello di Forza III,Forza della raccomandazione A)

AMD- Standard Italiani per la cura del diabete mellito 2014

Per formulare la diagnosi di diabete NON sono UTILI:

• Glicemia post prandiale

• Insulinemia basale o durante OGTT

• C-peptide

• Autoanticorpi

(livello di Forza III,Forza della raccomandazione A)

AMD- Standard Italiani per la cura del diabete mellito 2014

Oltre al diabete sono conosciuti altri stati di disglicemia. I seguenti valori identificano soggetti rischio di diabete e di malattia cardiovascolare. Per definire queste condizioni deve tuttavia essere evitato il il termine di pre-diabete

Alterata glicemia a digiuno o IFG (impaired fasting glucos): : Glicemia a digiuno 100-125 mg/dl

Ridotta tolleranza al glucosio o IGT ( impaired glucose tollerance): glicemia 2 ore dopo il carico orale di glucosio 140-199 mg/dl

HbA1c 42-48 mmom/mol ( 6%-6.49%)

Nota bene:OMS e WHO (Word Health organization) indica per la diagnosi di IFG valori di glicemia 110-125 mg/dl e non ha

ratificato l’uso della HbA1c per la definizione degli stato di disglicemia non diagnostici per il diabete.

Nei soggetti che questi stati di disglicemia vanno ricercati fattori di rischio per il diabete (obesità, familiarità, ..) e cardiovascolare ( dislipidemia, ipertensione, ecc..)

(Livello di Forza III,Forza della raccomandazione A)

AMD- Standard Italiani per la cura del diabete mellito 2014

DIAGNOSI

Nei soggetti che presentano stati di disglicemia deve essere ricercata la presenza di altri fattori di rischio del diabete come obesità, familiarità per diabete ecc... al fine dii programmare un intervento per ridurre il rischio della malattia.

In tali pazienti è importante valutare anche il rischio cardiovascolare globale e instaurare opportuni provvedimenti terapeutici.

(livello di Forza IV,Forza della raccomandazione b)

AMD- Standard Italiani per la cura del diabete mellito 2014

Quali sono i sintomi del diabete mellito

Poliuria

Polidipsia

Polifagia

Perdita di peso

Astenia muscolare

Disturbi visivi

Prurito per infezioni genitali

Emoglobina glicata

,

Il Glucosio

Il glucosio non è presente come tale all’interno delle cellule ma viene rapidamente metabolizzato

Il principali destini metabolici del glucosio sono rappresentati da

Accumulo sotto forma di glicogeno (glicogenosintesi)Demolizione anaerobica (glicolisi anaerobica) fino a piruvato e lattatoL’ulteriore demolizione aerobica nel ciclo di KrebsLa trasformazione in acidi grassi (lipogenesi) e la sintesi di trigliceridiL’ossidazione di una piccola quota attraverso la via dei pentosi

Glucosio

Glucosio 6P Via dei pentosiGlicogeno

Trioso P

Piruvato

Glicerolo 3P

Acetil CoA

Ac. grassiTrigliceridi

Lattato

Cliclodi KrebsCO2

+H2OATP

Glicogeno sintetasi

Glucochinasi-esochinasi

Glicolisi

Altre vie metaboliche del glucosio

Ciclo dei pentosiCiclo dei polioliGlicazione delle proteineGlicosilazione delle proteine

CICLO DEI PENTOSI

Glucosio

G6P

6 Fosfogluconato

G6P deidrogenasi

PENTOSI•Ribulosio•Ribosio•Xilulosio

I pentosi sono necessari per la sintesi di acidi nucleiciper la formazione di cofattori riducenti (NADPH) utili per la sintesi di acidi grassi e steroidi

Ciclo dei Polioli

Glucosio

Sorbitolo

Aldoso reduttasi

Il sorbitolo attraversa con difficoltàla membrana cellulare e tende ad Accumularsi nella cellula

Fruttosio

Sorbitolodeidrogenasi

L’accumumulo intracellulare diSorbitolo danneggia la cellulaattraverso un meccanismo di inibizione pompa Na/K –ATPasilegato ad una ridotta captazione di mioinositolo

Il mioinositolo è un precursoredei fosfolipidi di membrana, importanti nelle cellule di Schwann

La Glicazione e la Glicosilazione delle proteine

GLICAZIONE• Si intende la formazione, con

meccanismo non enzimatico, di un legame covalente tra il gruppo carbonilico del glucosio e gli aminogruppi delle molecole proteiche

GLICOSILAZIONE• Si intende la formazione, di un

legame, con meccanismo enzimatico, tra le molecole di esosi e i gruppi idrossilici delle proteine

Glicazione proteica

L’esaltazione del processo di glicazione, legato all’iperglicemia, ha generalmente un effetto negativo sulla funzione delle proteine in quanto comporta un’alterazione nella configurazione e nelle cariche elettriche di superficie.

L’emoglobina è stata una delle prime proteine di cui si è riportata un processo di glicazione a glicoemoglobina (HbA1c)

La glicazione proteica si svolge in più stadi, con la formazione in un primo momento del “prodotto di Amadori ” e successivamente di prodotti finale di “glicazione avanzata”.

La Reazione Di Amadori procede attraverso la formazione di una base di Schif che va incontro spontaneamente ad un riarrangiamento interno (riarrangiamento Amadori) Si la formazione di un legame covalente stabile che porta il passaggio da un chetoso ad un aldoso

Quindi che cosa è l’emoglobina glicosilata?

1. L’emoglobina è una proteina di cui sono pieni i globuli rossie che serve per trasportare l’ossigeno nell’organismo

2. Quando il glucosio presente nel sangue si lega all’emoglobinadentro ai globuli rossi forma l’emoglobina glicosilata

Quanto più alte sono le concentrazioni degli zuccherinel sangue tanto piùil glucosio si legheràai globuli rossie di conseguenza aumenteràla quota di emoglobinaglicosilata (‘zuccherata’)presente in circolo

Cos’è l’emoglobina glicosilata?

Un valore elevato di emoglobina glicata è indice di uno scadente compenso glicemico ( >64 mmol/ mol - 8%)

Un basso valore di emoglobina glicata è indicedi un buon compenso del diabete (< 53 mmol/mol - 7%)

La scoperta dell’insulina nel 1921da Banting e Best ha dato inizio all’era moderna della terapia del diabete

L’insulina è un ormone prodotto dalle cellule Beta delle isole di Langherans del pancreas ed agisce legandosi ad una molecola recettoriale localizzata sulla membrana plasmatica dei suoi tessuti bersaglio

Regola l’utilizzo del glucosio da parte delle cellule dell’organismo

L’azione metabolica si svolge a livello di fegato, tessuto adiposo e muscolo

L’INSULINA

L’INSULINA

È un ormone proteico formato da 51 aminoacidi distribuiti su due catene chiamate CATENA A e CATENA B tenute insieme da due legami disolfuro

La catena A è composta da 21 aminoacidi con un legame disolfuro addizionale fra A6 e A11

La catena B è formata da 30 aminoacidi

Sia l’insulina che il recettore derivano da un precursore a catena singola, denominati proinsulina e prorettore

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S S

S

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Catena-A

Catena-B

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Insulina umana: struttura primaria

* * * *

* * * * *

Punto isoelettrico pH = 5.4

4848

Normoglicemia

• La normo glicemia nel sangue viene mantenuta da– Rilascio di glucosio dal fegato

• Glicogenolisi (produzione di glucosio dal glicogeno)• Gluconeogenesi(produzione di glucosio dal lattato,dagli aminoacidi e

dal glicerolo)– Idrolisi (degradazione) dei grassi nei liberi acidi grassi (FFA)dalle

cellule adipose– FFA vengono usati come risorsa energetica per il fegato e i muscoli e

principalmenete per il mantenimento del livello del glucosio nel cervello

54 mg/dl

144 mg/dl

Glucosioematico

Omeostasi glicemica

Pancreas

Iperglicemia

Insulina viene rilasciata dalle Cellule Beta del pancreas

Le cellule adipose ricevono il glucosio dal sangue

Equilibrio glicemico

OmeostasiIpoglicemia

Glucagone viene rilasciato dalle

Cellule alfa del pancreas

Il fegato rilascia Il glucosio nel sangue

Pancreas

Iperglicemia

Insulina rilasciata dalle

betacellula del pancreas

Le cellule adipose ricevono il glucosio dal sangue

Equilibrio glicemico

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5353

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proinsulina, insulina e C-peptide

Il peptide C

Si accumula in quantità equimolari con l’insulina e viene secreto insieme all’ormone mediante l’esocitosi del contenuto dei granuli

La misurazione del paptide C si è dimostrata utile nella diagnosi dell’ipoglicemia da insulinoma e/o da somministrazione surrettizia di insulina.

Nel 1 caso la diagnosi di insulinoma è indicata dalla incapacità di sopprimere i livelli di peptide C in corso di ipoglicemia indotta da insulina (livelli inferiori al %=% quando la glicemia scende al di sotto di 40 mg)

Nel 2 caso la somministrazione surretizia di insulina quando concentrazioni elevate di insulina si associano a livelli bassi o normali di peptide C

5656

La scoperta dell’insulina nel 1921da Banting e Best ha dato inizio all’era moderna della terapia del diabete

L’insulina è un ormone prodotto dalle cellule Beta delle isole di Langherans del pancreas ed agisce legandosi ad una molecola recettoriale localizzata sulla membrana plasmatica dei suoi tessuti bersaglio

Regola l’utilizzo del glucosio da parte delle cellule dell’organismo

L’azione metabolica si svolge a livello di fegato, tessuto adiposo e muscolo

L’INSULINA

L’INSULINA

È un ormone proteico formato da 51 aminoacidi distribuiti su due catene chiamate CATENA A e CATENA B tenute insieme da due legami disolfuro

La catena A è composta da 21 aminoacidi con un legame disolfuro addizionale fra A6 e A11

La catena B è formata da 30 aminoacidi

Sia l’insulina che il recettore derivano da un precursore a catena singola, denominati proinsulina e prorettore

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Insulina umana: struttura primaria

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Punto isoelettrico pH = 5.4

Tutte le insuline oggi sono dal DNA ricombinante

La struttura può essere uguale a quella dell’insulina endogena – UMANE

La struttura può essere diversa da quella dell’insulina endogena - ANALOGHI

Le insuline oggi

TIPI DI INSULINA

Ad Azione Rapida Insulina regolare (solubile) (- Actrapid-Humulin R) *Analoghi rapidi dell’insulina (-Humalog -Novorapid-Apidra)

Ad Azione IntermediaInsulina isofano (-Protaphane – Humulin I)*Insulina zinco (-Monotard – Umulin L)*

Ad Azione BifasicaInsuline premiscelate ad azione bifasica (Actraphan10,20,30,40,50-Humulin 30,50)*Analoghi premiscelati ( humalog mix 25, 50-Novomix 30,50,70)

Ad azione Lenta Analoghi Lenti:insulina glargina (Lantus) - insulina detemir ( Levemir) - Insulina deglutec (Tresiba)

Insulina biosimilareBiosimilare della glargina (Absaglar)

Le insuline LISPRO e ASPART sono dette analoghi rapidi dell’insulina e sono insuline modificate che hanno una minore tendenza ad aggregarsi

di conseguenza

•hanno una immissione in circolo piu’ veloce

•possono essere somministrate all’inizio o durante il pasto

ANALOGHI RAPIDI DELL’INSULINA

SECREZIONE INSULINICA FISIOLOGICA

INSULINA REGOLARE

IPERGLICEMIE

IPOGLICEMIE

A 1B 1

INSULINE/Struttura

•

NOVORAPID (Aspart)

28

PRO

ASP

A 1B 1

INSULINE/Struttura

28

•

HUMALOG (Lyspro)

29

LYS PRO

ASPART (

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Glu

4

Gin

5

Cys

6

Cys

7

Thr

8

Ser

9

Ile

10

Cys

11

Ser

12

Leu

13

Tyr

14

Gin

15

Leu

16

Glu

17

Asn

18

Tyr

19

Cys

20

S

S S

S

COOH

NH

2

S S

Catena-A

Catena-B

Asn

21

Phe

1

Val

2

Asn

3

Gin

4

His

5

Leu

6

Cys

7

Gly

8

Ser

9

His

10

Leu

11

Val

12

Glu

13

Ala

14

Leu

15

Tyr

16

Leu

17

Val

18

Cys

19

Glu

21

Arg

22

Gly

23

Phe

24

Phe

25

Tyr

26

Thr

27

Pro

28

Lys

29

Thr

30

Gly

20

Gly

1

Ile

2

Val

3

Glu

4

Gin

5

Cys

6

Cys

7

Thr

8

Ser

9

Ile

10

Cys

11

Ser

12

Leu

13

Tyr

14

Gin

15

Leu

16

Glu

17

Asn

18

Tyr

19

Cys

20

S

S S

S

COOH

NH

2

S S

Asn

21

Analogo lento: Insulina Glargine (Lantus )

* * * *

* * * * *

Gly

Arg

30a

Arg

30b

Arg

30a

Punto isoelettrico pH = 6.7

Iniezione di Lantus (soluzione acida pH 4.0)

Precipitazione di Lantus nel tessuto

sottocutaneo(pH 7.4)

Dissociazione lenta degli esameri di

Lantus dai microprecipitati

Azione prolungata

Solution limpida pH 4.0

pH 7.4

Dissociazione

Precipitazione

Esameri10

-3

MDimeri

10

-5

MMonomeri

10

-8

M

Membrana Capillare

Insulina circolante

Insulina Lantus

nuovi analoghi dell’insulina

6969

tipi di analoghi insulinici

7070

insulin degludec

profilo insulinico fisiologico e regime terapeutico basal-bolus

7171

Complicanze del diabete

ACUTE

coma chetoacidosicocoma iperosmolarecoma lattoacidemicocoma ipoglicemico

CRONICHE

macrovascolaripanarteriopatia

microvascolariretinopatianefropatianeuropatiapiede diabeticodisfunzione erettile

COMPLICANZE CRONICHE DIABETE

TNF=tumor necrosis factor; CRP=C-reactive protein; PAI-1=plasminogen-activator inhibitor-1; Adattato da Inzucchi SE JAMA 2002;287(3):360–372; Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philiadelphia: Saunders, 2003:1427–1483; Sheetz MJ, King GL JAMA 2002;288(20):2579–2588; Libby P, Plutzky J. Editorial Circulation 2002;106:2760–2763; Kendall DM et al Coron Artery Dis 2003;14:335–348; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303.

Alterata secrezione insulare(β- e α-cellule) Insulino-resistenza

Aumento dei FFA circolanti

Rischio Macrovascolare

• IM• Ictus•Malattia vasc. periferica

Rischio Microvascolare

• Nefropatia• Retinopatia• Neuropatia

TNF-alfaCRP

PAI-1

DislipidemiaAumentata aggreg. piastrinica

Anomalie della parete endoteliale

Ridotta captazionedi glucosio

Aumentata lipolisi

Iperglicemia

Eccessiva produzione

epatica di glucosio

Fisiopatologia del Diabete di tipo 2: Complicanze da mancato controllo glicemico

Un controllo glicemico precoce è garanzia di una protezione duratura: effetto “legacy- memoria”

Monitoraggio decennale post-sperimentazione dal 1997 al 2007, studio UKPDS†

† Dati relativi al gruppo sulfanilurea-insulina* P≤0,05; ** P≤0,01; *** P≤0,001; -25

-20

-15

-10

-5

0

Malattia microvascolare

Infarto delmiocardio

Qualsiasi endpointrelativo al diabete

Morte perqualsiasi causa

Rid

uzio

ne d

el ri

schi

o re

lativ

o (%

)

Fine dello studio (1997)Follow-up post-studio (2007)

*

***

**

***

***

*

Effetto “legacy- memoria”– la riduzione delle complicanze viene mantenuta 10 anni dopo la terapia intensiva

1. Gruppo di studio UKPDS 33. Lancet. 1998;352:837-853; 2. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008;359:1577-1589.3. Chalmers J and Cooper ME. N Engl J Med. 2008; 359: 1618–1620.

0

5

10

15

20

25

30

AMI CVA/TIA PVD Death

T2DM + / CKD +

T2DM + / CKD _

Il rischio cardiovascolare è più elevato in presenza di diabete e nefropatia concomitante 1

Inci

denz

a pe

r 100

ann

i paz

ient

e

x 2.2

x 2.1

x 1.7x 2.5

Foley RN, et al. J Am Soc Nephrol. 2005;16:489–95.

CKD malattia renale cronicaAMI infarto acuto del miocardioCVA/TIA accidente cerebrovascolare/attacco ischemico transitorioPVD vasculopatia perifericaDeath tutte le cause

RIDUZIONE DEL RISCHIO*

UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-412.

La lezione dello UKPDS:controllo migliore, meno complicanze

*p <0.0001

OGNI 1% di riduzione dell’HbA1c

1%

Morte per diabete -21%

Attacchi cardiaci -14%

Complicanze microvascolari -37%

Malattia vascolare periferica -43%

Complicanze acute

Coma chetoacidosicoTipico del DM1 all’esordioCarenza assoluta di insulina ed un eccesso di ormoni controregolatoriCaratterizzato da iperglicemia, acidosi, aumento della chetonemia e della chetonuria,disitratazione, ipotensione, tachicardia, modificazione del sensorio, alterazioni del respiro,dolore addominaleCause: DM1 all’esordio, interruzione della terapia insulinica, infezioni

Coma iperosmolareTipico del DM2Pazienti anziani ( processi infettivi, uso improprio di corticosteroidei e diuretici, disidratazione)Un’insufficienza relativa di insulinaCaratterizzato da iperglicemia, iperosmolarità plasmatica, disidratazione, in assenza di corpi

chetonici

Complicanze acute

Coma lattoacidosico (biguanidi)Caratterizzato da uno stato di grave acidosi metabolica dovuto al blocco del

metabolismo del piruvato e del lattato con valoriematici di lattato maggiori di 5 mmol/L ed un pH arterioso <7.2

Coma ipoglicemicoDa insulina e segretagoghi

Ipoglicemia

Riscontro di una glicemia plasmatica di glucosio <70 mg (Diabetes Care 26, 1902-12, 2003)

Cause di ipoglicemia

Errore di prescrizioneErrore nel dosare l’insulinaPasto ritardato o inadeguatoAttività fisica non programmataAssunzione di alcol o farmaciMancato riconoscimento effetto SomogyInsufficienza epatica e/o renale

Ipoglicemia: sintomi

Fedele D, 2002

ADRENERGICI (<70 mg/dl)❥ Sudorazione❥ Fame❥ Pallore, tremori❥ Ansietà, nervosismo❥ Irritabilità❥ Tachicardia❥ Cardiopalmo

NEUROGLICOPENICI (<50 mg/dl) ❥ Eruttazione❥ Cefalea, astenia❥ Vertigini, ronzii❥ Parestesie❥ Visione offuscata❥ Confusione mentale

Ipoglicemia: sintomi clinici in rapporto ai livelli glicemici

GLICEMIE (mg/dl) MANIFESTAZIONI CLINICHE

70-60 Tremori, sudorazione, palpitazioni, astenia

< 60 Irritabilità, nervosismo, astenia sempre più intensa, fame

< 50 Confusione mentale, sonnolenza, disorien- tamento, svogliatezza, perdita potere critico

< 40 Convulsioni, perdita di coscienza

< 30 Coma

< 20 Danni cerebrali permanenti, morte

Diabetes Care 26, 1902-12, 2003

Complicanze croniche

Macroangiopatia diabeticaCardiopatia ischemica cronica ( la più frequente, angina/infarto, insufficienza

cardiaca)Patologia cerebrovascolareTIA (transit ischemic attack)AOAI ( claudicatio intermittens/ ischemia acuta)

MicronagiopatiaPretinopatiaNefropatiaNeuropatia (a patogenesi mista:microangiopatica e metabolica)• Distale • Vegetativa• Mista

Piede diabetico

Disfunzione erettile

relazione tra controllo glicemico e sviluppo di retinopatia

8585

Retinopatia pre-clinica

Retinopatia Non proliferante

Maculopatia

Retinopatia Pre-proliferante

Retinopatia proliferante

Oftalmopatia Diabetica avanzata

RETINOPATIA DIABETICASTORIA NATURALE

MICROANEURISMI

Microaneurismi

Essudati duri puntiformi

retinopatia diabetica: emorragie, essudati e neovascolarizzazione

9090

Essudati duri confluenti a placche

Essudati duri disposti a circinnata

Essudati cotonosi

Emorragie puntiformi e a chiazza

Emorragie a fiamma

Emorragia preretinica

Neovascolarizzazioni papillari

Tessuto fibro-gliale

Distacco di retina

sviluppo della nefropatia diabetica

100100

Stadievolutivi

Caratteristiche Comparsa

I a Ipertrofia renale, iperfiltrazione glomerulare

Alla diagnosi

I b Clinicamente silente, possono essere presenti lesioni istologiche

Dopo alcuni anni, può perdurare per decenni

II Microalbuminuria0-30

Dopo circa 5 anni

III Macroalbuminuria30-300

Dopo 10-20 anni

IV Sindrome nefrosica In alcuni dopo 3-9 anni, in altri dopo 10-25 anni

V Insufficienza renale terminale In genere dopo 25-30 anni

Nefropatia diabetica

Neuropatia diabetica: Definizione OMS

“Malattia caratterizzata dalla progressiva perdita di fibre

nervose con conseguente ridotta o assente sensibilità,

ulcerazione al piede e amputazione”

Neuropatia diabetica: Classificazione

Polineuropatia simmetrica distale

Sensitivo – motoria e/o autonomica

Neuropatia motoria simmetrica prossimale

Neuropatie focali e multifocaliMotoria prossimale simmetrica

Dei nervi cranici, intercostali e di altri sedi

Da intrappolamento

PJ Dyck: JNIH Res 2, 57, 1990

Neuropatia diabetica:Funzioni neurovegetative (1)

Funzione Sintomi e segni

Pupillare Pupille piccole, risposta alla luce

Cardiovascolare Tachicardia fissa, infarto indolore, QT lungo, ipotensione ortostatica

Gastrointestinale Disfagia, bruciori, dolore, pienezza gastrica,nausea, vomito, alitosi, diarrea, stipsi

Vescicale intervallo fra minzioni, esitazione, gocciolio,incontinenza, infezioni, pneumaturia

Neuropatia diabetica:Funzioni neurovegetative (2)

Funzione Sintomi e segni

Genitale Disfunzione erettile, eiaculazione retrograda

Sudorazione Ipo-anidrosi estremità inferiori, iperidrosimetà superiore, sudorazione gustativa

Termoregolazione Inversione del gradiente termico cutaneo,Ipertermia estremità inferiori

Ormonale,metabolica Ipotensione posturale, ritardato recupero dalla

ipoglicemia, ipoglicemia asintomatica

Neuropatia diabetica: SintomatologiaSintomi negativi

Perdità sensibilità (- Termica, tattile, dolorifica)

Astenia, affaticabilità Ipotensione, gastroparesi, disfunzione erettile, ecc.

Sintomi positivi Parestesie, disestesie, dolore

Crampi, fascicolazioni

Sudorazione gustativa

Depiction of the elements of decision making used to determine appropriate efforts to achieve glycemic targets.

Silvio E. Inzucchi et al. Dia Care 2012;35:1364-1379

©2012 by American Diabetes Association