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Dr.ssa Marina MinozziISOLA DI PONZA – AULA MUSEALE
Università «Sapienza»-Roma Polo Pontino24-25 MAGGIO 2013
“LA CHEMIOTERAPIA OGGI. DAI NUOVI FARMACI ALLE NUOVE TOSSICITÀ “
DALLA BIOLOGIA ALLA BIOTECNOLOGIA AI NUOVI FARMACI
From JB Gibbs, 2000, modifiedI
II
VERY COMMON (>10%) AND COMMON (1-10%) TOXICITIES
Numerosi, taluni “nuovi”, diversi per frequenza e gravità in base al meccanismo d’azione del farmaco
COMUNI:
• FATIGUE • TOSSICITÀ CARDIOLOGICA• TOSSICITÀ
GASTROINTESTINALE• TOSSICITÀ DERMATOLOGICA• MOF
FATIGUE
• Sintomo frequente, spesso associato ad ipotiroidismo
TRATTAMENTO
• l’apporto nutrizionale è importante: monitoraggio del peso corporeo• i pazienti dovrebbero mantenere quanto più possibile le consuete
attività quotidiane, tanto lavorative che sociali• utile il ricorso ad anabolizzanti progestinici (MAP) e/o steroidi• nei casi più gravi interruzione del trattamento o riduzione del
dosaggio.
Wood SL. Commun Oncol 2006; 3:558
• Disfagia, odinofagia frequenti nei pazienti trattati con MKIs, possono peggiorare un quadro coesistente di anoressia/cachessia
• Stomatite, difficoltà nella masticazione di cibi di consistenza elevata, odinofagia
PATOGENESI• Disturbo funzionale: le vie metaboliche del VEGF e delle MAP-kinasi regolano i processi di difesa e
riparazione del danno mucoso indotto da secrezione acida• L’inibizione del recettore del VEGF Inibisce la riparazione del danno indotto dalla secrezione di acido peptico
TRATTAMENTO
ESOFAGITE-GASTRITE:• Strategie anti-reflusso (sollevare la testata del letto, evitare cibi e medicinali che possano peggiorare la
sintomatologia, uso regolare di anti-acidi)• Somministrare inibitori di pompa protonica, sebbene si tratti di una indicazione off-label
MUCOSITE ORALE• Anestetici topici ed agenti anti-infettivi• Strategie di prevenzione possono permettere la prosecuzione della terapia con MKIs senza modifiche del
dosaggio
ESOFAGITE – GASTRITE - MUCOSITE ORALE
Porta C, et al.Clin Exp Med 2007:7:127
DIARREA SANGUINAMENTO E PERFORAZIONE GASTROINTESTINALE
TOSSICITA’ EPATICA TOSSICITA’ PANCREATICA
TOSSICITA’ GASTROINTESTINALE
Porta C, et al.Clin Exp Med 2007:7:127
INCIDENZA : MoAb anti-EGFR: incidenza 20-28% dei pt, raramente severa (G3-G4 1-2% ) TKIs di EGFR: ncidenza 50-60%, spesso severa (G3-G4 > 5%) e dose limitante.
CLINICA :•Compare entro 2 settimane dall’inizio del trattamento. •Dipende dalla dose e non dalla concentrazione plasmatica del farmaco.•diarrea tipica, con Lapatinib•tenesmo rettale, «evacuazione urgente», con Sorafenib e Sunitinib•Sembra correlare alla risposta clinica.
PATOGENESI :•EGFR espresso su mucosa colica regola secrezione HCL ed assorbimento Na+Inibizione EGFR = Diarrea secretoria•EGFR stimola produzione mucina e sintesi Prostaglandine.Inibizione EGFR = lesioni ulcerate tratto gastroenterico.
DIARREA SANGUINAMENTO E PERFORAZIONE GASTROINTESTINALE
TOSSICITA’ EPATICA TOSSICITA’ PANCREATICA
TOSSICITA’ GASTROINTESTINALE
MISURE PREVENTIVE E TRATTAMENTO: Escludere alre cause: lassativi, pregressa chirurgia GI, Clostridium difficilis
90% risoluzione spontanea evt.Loperamide 2mg
Assenza di risposta: Octreotide acetato 0,5mg sc/8ore, per 24-48 ore. Interrompere < 24 ore dalla risoluzione.
5-10% riduzione dose (EGFR-TKIs per os)
Diarrea G4: Ospedalizzazione, reidratazione, elettroliti, evt. Antibioticoterapia.
Wood LS, Manchen B.Clin Joncol Nurs 2007;11:649; Bhojani N.Eur Urol 2008; 53:917; Gruenwald V. Onkologie 2007; 30:519
DIARREA SANGUINAMENTO E PERFORAZIONE GASTROINTESTINALE
TOSSICITA’ EPATICA TOSSICITA’ PANCREATICA
TOSSICITA’ GASTROINTESTINALE
Porta C, et al.Clin Exp Med 2007:7:127
INCIDENZA : Frequenza 5 volte maggiore nei pt trattati con Bevacizumab + CHT rispetto alla sola CHT Deiescenza della sutura nel 2- 4,5% dei pts se intervento chirurgico durante terapia.
CAVEAT : Bevacizumab emivita circa 21 giorni
•Iniziare somministrazione non < 28 gg da chirurgia maggiore•Interrompere somministrazione 28-42 gg prima intervento chirurgico.
TOSSICITA’ CARDIOVASCOLARE
Abituati alla tossicità cumulativa delle Antracicline, il problema dei farmaci a bersaglio molecolare è:
Numero crescente di pazienti esposti al trattamento
Meccanismo d’azione diverso tra loro, relativamente alle comorbidità del paziente ed al farmaco chemioterapico associato
Carenza di raccomandazioni o Linee guida in merito
Spostamento del loro utilizzo dal setting terapeutico a quello adiuvante
• IPERTENSIONE
• INSUFFICIENZA CARDIACA
• PROLUNGAMENTO DELL’INTERVALLO Q-T
IPERTENSIONE
Comorbidità più frequente nei soggetti di età > ai 75 aa
FARMACI COINVOLTI: anti-VEGF; anti-EGRF; PROTEASOMA INIBITORI
- Stimolo barocettori delle pareti vasali > aumento del tono della parete
PATOGENESI:
- Riduzione di [NO] nelle cellule endoteliali delle pareti vasali > vasocostrizione > PA
- Riduzione escrezione renale di Na+ > del post-carico cardiaco
- Danneggiamento endotelio capillari glomerulari- interferenza con meccanismi riparativi e ridotta neo-angiogenesi = ipertensione, insufficienza nefro-vascolare e proteinuria
- Riduzione letto vascolare> delle resistenze vascolari periferiche
IPERTENSIONE
MISURE PREVENTIVE
Distinguere crisi ipertensiva da aumento costante PA sistolica e/o diastolica (Ip. secondaria),Inquadrarne gravità sec. criteri WHO e/o CTCAE v 4.0
Stratificazione rischio cardiovascolare individuale, escludendo pz. ad alto rischio ed anamnesi pos. per evento cardiovascolare entro i 6-12 mesi precedenti.
Monitoraggio pressorio settimanale durante 1° ciclo terapia, ogni 15-21 gg nelle successive settimane con target valori pressori: <140/90, o < 130/80 mmHg nei pz diabetici ed affetti da IRC. Introdurre, se necessario, terapia anti-ipertensiva
Misure restrittive dietetiche(sale) e farmacologiche (NSAID, EPO, Steroidi simpaticominetici)
CAVEAT: evidenza crescenti correlano ipertensione secondaria ed efficacia terapia antiangiogenetica (Bevacizumab, Axitinib, Sorafenib).
IPERTENSIONE
TRATTAMENTO 2010 AHA guidelines
Iniziare trattamento antipertensivo standard preferendo farmaci senza metabolismo epatico: ACE inibitorI (lisinopril, quinapril), Sartani (telmisartan, valsartan), Calcio Antagonisti, Diuretici Tiazidici (non utilizzare B-bloccanti in monoterapia)
“American Diabetics Association”: ACE inibitori nei pz diabetici con proteinuria e/o microalbuminuria.
BEVACIZUMAB, AFLIBERCEPT: emivita > 21 ore Non somministrare se PA 160/100 mmHg Terapia anti-ipertensiva Consulenza specialistica
SUNITINIB, SORAFENIB: ipertensione arteriosa sintomatica e non contollabile farmacologicamente: I’interruzione temporanea del trattamento o riduzione dose rapida riduzione valori PA
CAVEANT:•storia di MI/CHF: ACE-inibitori•Diabete: ACE inibitori/Sartani•CAD e angina instabile:Beta bloccanti
INSUFFICIENZA CARDIACA
MISURE PREVENTIVE E TRATTAMENTOSTRATIFICAZIONE DEL RISCHIO: Età Avanzata, DM, Obesità, Malattia coronarica, Malattia Valvolare, Aritmia. Anamnesi oncologica: CHT Antracicline, Radioterapia torace.MISURE PREVENTIVE: Monitoraggio basale FEV%; monitoraggio ecocardiografico e PA.
Se indici di insufficienza contrattile: interrompere definitivamente trattamento
BEVACIZUMAB: ridotta angiogenesi densità circoli collaterali disfunzione contrattile fibrosi Insufficienza cardiaca
TRASTUZUMAB, LAPATINIB: inibizione di EGF type 2/HER 2 proliferazione, riparazione e sopravvivenza miociti perdita integrità mitocondriale deplezione di ATP disfunzione contrattile. - Danno miociti di tipo citotossico immunomediato
BORTEZOMIB: Inibizione pathway Ubiquitina-Proteasoma sembra correlare con incidenza Cardiomiopatia dilatativa Ipertrofia ventricolare sinistraCAVEAT: attività proteasomica decresce con età capacità di risposta distress adattativo
IMATINIB, SUNITINIB: perdita integrità mitocondriale deplezione di ATP Apoptosi disfunzione contrattile
COMPLICANZE TROMBOEMBOLICHE
ANTIANGIOGENETICI, sia moAb (Bevacizumab) che TKIs (Sorafenib, imatinib) : complicanze tromboemboliche arteriose (ATEs) e venose (VTEs)
BEVACIZUMAB - Riduzione VEGF: Capacità rigenerativa endoteliale esposizione collagene con TF Trombosi.Riduzione [NO] E Prostaciclina iperproduzione compensatoria di EPO Ht% e viscositàRidotta capacità compensatoria nella cardiopatia ischemica.
SORAFENIB – Inibizione TK : Inibizione pathway MAP Kinasi, responsabile resistenza miociti all’alcalosi metabolica in corso di cardiopatia ischemica «danno da riperfusione miocardica» Fibrosi
PATOGENESI
COMPLICANZE TROMBOEMBOLICHE
MISURE PREVENTIVE E TRATTAMENTO:
Se VTEs di Grado 3-4 (sec. CTC v4.0) interruzione per 21 gg e ripristino dopo stabilizzazione terapia anti-trombotica.
Se EP interruzione definitiva trattamento
CAVEAT: TALIDOMIDE E LENALIDOMITE necessitano profilassi antitrombotica
VTEs : Ischemia cerebrale, IMA, Angina.Aggiunta di Bevacizumab alla CHT comporta RR di sviluppare VTEs rispetto allA sola CHT ..
MISURE PREVENTIVE E TRATTAMENTO: Se ATEs interruzione definitiva trattamento
ATEs : Ischemia cerebrale, IMA, Angina.Aggiunta di Bevacizumab alla CHT comporta RR di sviluppare ATEs di 4,4% rispetto all’1,9% della sola CHT . Mortalità BEVA+CHT 0,7% rispetto a 0,4 della sola CHT.Il rischio aumenta circa 5 volte dopo Stroke/IMA, di 3 volte se > 65 aa, di 2 volte se Ipertensione Arteriosa concomitante.
PROLUNGAMENTO Q-T
Monitoraggio ECG: se QT > 500 msec------------- interruzione del trattamento
Paziente sintomatico (sincope, tachicardia ------------- ospedalizzazione, reidratazione elettrolitica finchè QT < 450 msec.
MISURE PREVENTIVE E TRATTAMENTO
DASATINIB, NILOTINIB, TRIOSSIDO DI ARSENICO: nausea, vomito ------- scompenso elettrolitico. Ridotta scambio ioni K+ ------disturbi ripolarizzazione cardiaca.
TOSSICITA’ CUTANEA E FARMACI BIOLOGICI
MODIFICAZIONI CUTANEE INDOTTE DA anti-EGFR
I Cheratinociti esprimono EGFR in alta concentrazione negli strati basale e sovrabasale.
Lo strato basale ed il follicolo contengono stem cells che differenziano in cheraticnociti e migrano in superficie formando lo strato corneo.
Il follicolo pilifero presenta un’alta concentrazione di cheratinociti.
L’inibizione di EGFR nei cheratinociti basali induce arresto della crescita e prematura differenziazione.
Il rilascio di fattori chemotattici (CXCLs, CCLs) ed il reclutamento di leucociti determinano apoptosi, danno tessutale e vasodilatazione.
Riduzione dello strato corneo dell’epidermide.
MODIFICAZIONI CUTANEE INDOTTE DA anti-EGFR
Gli eventi più significativi avvengono a livello del follicolo pilo sebaceo con comparsa di follicoliti e cambiamenti strutturali a livello dei peli.
Si assiste ad una diminuzione significativa della costruzione della Funzione Barriera che si evidenzia con fenomeni di secchezza (xerosi) fino alla fissurazione.
Infine anche la crescita dell’unghia subisce modificazioni che si manifestano con fenomeni di onicocriptosi e formazione, come conseguenza, di granulomapiogenico reattivo. Infine la cute diviene ipersensibile alla luce.
PARAMETRI PER LA QUANTIFICAZIONE DEL RASH CUTANEOTipo Di Lesione Papule o pustole (grado A e B)Area Totale Di Superficie Corporea Interessata
< 50% o > 50%
Densità Delle Lesioni Numero di lesioni per area di superficie corporea interessata
Sintomaticità Assenza o presenza di sintomi ed interferenza con le attività della vita quotidiana
STRATEGIE DI CONTROLLO DEL RASH CUTANEO
GRADO 1 GRADO 2 GRADO 3 GRADO 4
Lesioni cutanee
Eritema, papule/pustole minime in singola area
Papule/Pustole < 50% della superficie corporea
Papule/Pustole > 50% della superficie corporea
Rash generalizzato
Sintomi No Moderati. Assenza impatto su ADL
Con impatto su ADL Gravi
Riduzione dose mAB anti-EGFR
No Si SI Sospensione definitiva
Trattamento topico
No Antibiotici Antibiotici Antibiotici
Trattamento sistemico
No Si, se prevalenza papule. No, se prevalenza pustole
Antibiotici osCorticosteroidi os
Antibiotici im/evCorticosteroidi im/evAniistaminici im/evIdratazione
TERAPIA RASH CUTANEO
TRATTAMENTO TOPICO Antibiotici: Clindamicina 1% gel, Eritromicina 3% crema/gel, Metronidazolo 0,75-1% crema/gel per 2/die, fino a regressione a Grado 1Manifestazioni cuoio capelluto; Eritromicina 2% lozione.
TRATTAMENTO SISTEMICO
Antibiotici: Minomicina 100mg per os per 1/die, Doxicillina 100mg per os per 1/die. Durata: minimo 4 settimane, fino a risoluzione sintomi.
Corticosteroidi os: Metilprednisolone 0,4mg/Kg, Prednisone 0,5mg/Kg, per massimo 10 gg.
Corticosteroidi ev: Metilprednisolone, Desametasone.
Antiistaminici im/ev: Clorfenamina
Antibiotici ev: Amoxicillina/Ac. Clavulanico, Gentamicina.
<<< FEV%
MOF
MOF
CHEMOTHERAPY TARGETED THERAPY