Drug Resistant Tuberculosis (French) - The CRUDEM Foundation

Tuberculose Pharmacorésistante

Debra D. Poutsiaka, MD, PhD Tu8s Medical Center

Tu8s University School of Medicine Boston, MassachuseAs

PrésentaBon du Cas

• Un homme asiaBque agé de 73 ans a été admis au Tu8s Medical Center après 2 jours d'hémoptysie le 27 Décembre 2003.

• Antécédents médicaux – Tuberculose en 1996 traitée pendant 12 mois – Tuberculose en 2001 traitée avec 3 médicaments pendant 9 mois

• Histoire sociale: Le paBent était récemment arrivé du Myanmar.

• Les examens physiques et de laboratoire étaient normaux.

12/8/11 D. Poutsiaka, MD, PhD 2

Scanner Thoracique

Tenant compte des antécédents et de la présentaBon, la tuberculose a été suspectée. Le paBent a subi une bronchoscopie.


ColoraBon de Ziehl-‐Neelsen

Source: Wikipedia


Etapes Ultérieures

Le traitement du paBent a commencé avec: isoniazide

rifampicine pyrazinamide éthambutol lévofloxacine En cours -‐ culture et anBbiogramme (DST)


Culture et AnBbiogramme Résultats à 8 semaines

Mycobacterium tuberculosis

capréomycine S

ciprofloxacine S cyclosérine S

éthambutol R

éthionamide S isoniazide R

kanamycine S pyrazinamide R

rifampicine R streptomycine R

M. tuberculosis colonies

Source: Wikipedia


Tuberculose MulB-‐résistante (TB-‐MR)

DéfiniBon de l'OrganisaBon mondiale de la Santé (OMS):

Souches de M. tuberculosis résistantes à l'isoniazide et à la rifampicine


PrésentaBon du Cas (suite)

Tenant compte de l’anBbiogramme, le traitement du paBent a été changé:

• Lévofloxacine (une fluoroquinolone) • Acide para-‐aminosalicylique

• Capréomycine (injectable)

• Cyclosérine Ses cultures de crachats sont devenues négaBves avant le changement du traitement.


Historique de la TB-‐MR Début des années 1990:

Epidémies de TB-‐MR aux Etats-‐Unis (New York, Floride, Texas)

EsBmaBon dans le monde enBer en 2007: Parmi 17690 isolats de M. tuberculosis, 20% étaient TB-‐MR (Shah, Emerging InfecBons Disease, 2007)

EsBmaBon de l'OMS en 2008: • Chaque année, 424 000 personnes sont aAeintes de TB-‐MR (50% en Chine et Inde) • 100 000 personnes traitées pour TB-‐MR (seulement 28% des cas TB-‐MR) • Décès dus a TB-‐MR – 150 000 en 2008 • 12 pays -‐ au moins 6% des nouveaux cas de tuberculose sont TB-‐MR • 5 pays -‐ >50% des cas traités antérieurement sont devenus TB-‐MR

hAp://www.who.int/tb/challenges/xdr/xdr_mdr_factsheet_2007_en.pdf


TB-‐MR parmi les Cas Traités Antérieurement dans le Monde


Emergence de la Tuberculose Ultrarésistante (TB-‐UR)

• De 1990 à 2000, une résistance accrue est détectée • DéfiniBon de la TB-‐UR est révisée en 2007 par l’OMS:

TB-‐MR (résistante à INH et rifampicine) résiste aussi à: – toute fluoroquinolone – au moins un agent injectable de deuxième ligne (amikacine, kanamycine ou capréomycine)

• Facteurs de risques: traitement antérieur pour TB, infecBon par le VIH, vagabondage, alcoolisme, lésions cavitaires bilatérales, prise de <20% des doses/medicaments

(Kliiman, Ann Int Med, 2009, study in Estonia; Shin, Am J Resp Crit Care Med, 2010)


TB-‐UR dans le Monde En 2008:

• Données provenant de 48 pays -‐ 5,4% des cas de TB-‐MR ont été UR

• Dans 8 pays, > 10% des cas de TB-‐MR a été UR

hAp://www.who.int/tb/challenges/mdr/drs_maps_feb2011.pdf 12/8/11 D. Poutsiaka, MD, PhD 12

TB-‐MR en HaïB

• Les données sont rares et sans doute ne représentent pas tout le pays.

• 1982-‐1996: <1% des cas de tuberculose étaient TB-‐MR (Pitchenik NEJM 1982, Scalcini Am Rev Resp Dis 1990, Malone CID 1994, Chaisson Am J Resp Crit Care Med 1996)

• 2000-‐2002 sur un site de dépistage du VIH: • Parmi 330 isolats, 8% étaient MR • 6% des nouveaux cas • 20% des cas récurrents • “Zone Chaude" -‐ sites où TB-‐MR est >5% lors du premier épisode et où la transmission à la populaBon est probable

(Joseph AIDS 2006)


Données et EsBmaBons de l'OMS pour HaïB

2008 – 14662 cas de tuberculose dans tout le pays – 43 cas rapportés comme MR (0,3%)

EsBmaBons et données pour 2010 – 260 nouveaux cas sont esBmés TB-‐MR (2,1%) – 44 cas de retraitement sont esBmés TB-‐MR (12%) – Toutefois, seulement 41 cas ont été signalés! – EsBmaBon 0,5 DST pour 23 000 cas de TB par 10,000,000

La sous-‐déclaraBon


Facteurs de Risque de TB-‐MR hAp://whqlibdoc.who.int/publicaBons/

2010/9789241599191_eng.pdf

R: rifampicine I: isoniazide P: pyrazinamide E: éthambutol S: streptomycine


Défaut: 2 mois ou plus d'interrupBon du traitement quelque soit la raison Rechute: RéappariBon de la tuberculose à froys posiBf suite a traitement antérieur et guérison Echec: Pendant le traitement, persistance de froys posiBfs, ou réapparition de froys posiBfs

0

20

40

60

80

100

Retour après défaut

rechute Le défaut de RIPE

(catégorie I)

Le défaut de RIPES

(catégorieI II)

% Des cas de TB-‐MR

VIH est-‐il un Facteur de Risque de TB-‐MR?

Les données sont rares -‐ 3 fois plus de risque pour la TB-‐MR chez les paBents VIH+

-‐ Etude réalisée dans un centre haïBen de dépistage du VIH -‐ Les résultats pourraient ne pas être représentaBfs du pays, et du monde

-‐ OMS: trop peu de données mais il semble que les personnes HIV+ sont plus suscepBbles d’être aAeintes par la tuberculose mulBrésistante

0

2

4

6

8

10

12

HIV + HIV -‐

% a.eints de TB-‐MR

hAp://whqlibdoc.who.int/publicaBons/2010/9789241599191_eng.pdf; Joseph, AIDS 2006


Suivi du PaBent TB-‐MR Suspecter TB-‐MR chez un paBent présentant des symptômes de tuberculose (perte de poids, toux, hémoptysie, fièvre / frissons) et ...

Un traitement antérieur pour la tuberculose

ou ...

Qui est en contact étroit avec un paBent TB-‐MR

Obstacles au traitement: le coût, la durée 12/8/11 D. Poutsiaka, MD, PhD 17

Suivi du PaBent TB-‐MR

Les soins sont basés sur: • Triage et contrôle de l’infecBon appropriés • EducaBon • SouBen • Antécédents médicaux du paBent • Tests appropriés • Thérapie sous observaBon directe (DOT) • Adhésion au traitement • Suivi intensif


Triage et Contrôle de l’infecBon PaBents aAeints ou soupconnés de MDR doivent: • AAendre dans un endroit bien aéré • Couvrir la bouche avec un mouchoir lors de la toux, si froys posiBf ou si paBent est nouveau • Si le paBent est VIH+, si le froys est posiBf ou si le paBent est nouveau, ce paBent ne doit pas être examiné dans l’endroit réservé aux paBents VIH / HAART


Eduquer le PaBent a propos de TB-‐MR

• TB-‐MR se développe lorsque les médicaments ne sont pas pris régulièrement

• TB-‐MR peut être transmise à d'autres, en parBculier aux paBents aAeints du VIH

• TB-‐MR est plus infecBeux au début de la thérapie. Une bonne venBlaBon à domicile est importante

• Le traitement dure au moins 2 ans – Consiste en des agents de 2ème ligne, qui sont plus faibles – Aucun autre traitement existe – Des effets secondaires se produisent, mais sont généralement gérables

• Les contacts étroits qui toussent doivent être testés • AverBr le staff d’un projet de voyage ou d’un depart

definiBf 12/8/11 D. Poutsiaka, MD, PhD 20

Former une Alliance avec le PaBent TB-‐MR

• Le paBent va être traité pour au moins 2 ans

• Le paBent accepte une thérapie directement observée (TDO)

• Le paBent accepte la personne qui sera le «parBsan du traitement"

• Le paBent va venir à la clinique de tuberculose mensuellement

• Le traitement s'arrêtera si le paBent ne prend pas les médicaments selon les direcBves.


Traitement Directement Observé (TDO)

• Observer et enregistrer la prise de médicaments par le paBent • Verifier le stock de médicaments en vue d’une médicaBon correcte • Surveiller les effets secondaires • Fournir des encouragements • Réagir rapidement (dans les 24 heures) si le paBent n’a pas pris une

dose: – Visite à domicile – Évaluer la/les raison(s) – Donner le/les médicament(s) – Contactez le centre de soins si le problème persiste

• Prélever des échanBllons de crachats une fois par mois • Le ParBsan du Traitement peut foncBonner comme l’agent TDO


Le ParBsan du Traitement

• Doit vivre a proximité du paBent • Doit être accepté par le paBent • Doit se senBr engagé • A reçu la formaBon spécifique pour le TB-‐MR

• Supporte 2 paBents au plus • Ne doit pas être immunodéprimé.


SouBen par l’Etablissement de Soins

• Discute de l'intégraBon des médicaments dans la rouBne quoBdienne

• Distribue et enregistre les médicaments • Fournit des raBons alimentaires • Fournit un souBen pour le transport • Recommende un groupe de souBen • Coordonne avec un centre de soins local pour l’administraBon des injecBons

• Organise l'éducaBon du parBsan du traitement


ÉvaluaBon Clinique du PaBent TB-‐MR

Histoire -‐ La maladie actuelle -‐ Antécédents médicaux, en parBculier de tuberculose Examen physique -‐ doit inclure: -‐ Poids corporel -‐ Signes vitaux: fréquence cardiaque, pression artérielle, fréquence respiratoire, température -‐ Pâleur -‐ Ictère scléral -‐ “Muguet”

hAp://hardinmd.lib.uiowa.edu/cdc/6053.html; hAp://library.med.utah.edu/WebPath/jpeg2/EYE040.jpg


Tests pour le PaBent TB-‐MR • Dépistage du VIH si inconnu • Hémogramme

• Aspartate aminotransférase (AST)

• Alanine aminotransférase (ALAT)

• Bilirubine • CréaBnine • Potassium

• Test de grossesse 12/8/11 D. Poutsiaka, MD, PhD 26

Test iniBal du paBent TB-‐MR: recueil de deux échanBllons d’expectoraBon

• Pour examen microscopique, culture et anBbiogramme (ou détecBon moléculaire des gènes de résistance)

• Prélever l'échanBllon tôt le maBn si possible • Le paBent doit se rinser la bouche par avance • ObjecBf -‐ spécimen de profondeur, et non la salive ou les

sécréBons nasales • Effectuer dans un espace ouvert • Les deux mains doivent être placées sur le bassin, puis

s'asseoir ou s'accroupir • Ouvrir le receptacle et cracher les expectoraBons


Traitement Empirique

• Thérapie pas encore guidée par anBbiogramme – le meilleur choix possible à ce stade

• Ceux qui ont rechuté pendant le traitement ou sont en défaut de traitement – Traiter comme si TB-‐MR, ou de nouveau avec des agents de première ligne??

– IndicaBons de l'OMS sont peu claires • Ceux qui ont subi un traitement préalable – Présumer que le paBent est aAeint de TB-‐MR – Démarrer le traitement "catégorie 4" -‐ agents de deuxième ligne • Traitement standard • Traitement individualisé


Traitement Catégorie 4 Standard

Z-‐Km-‐Lfx-‐Eto-‐Cs-‐PAS

model.pih.org/files/MDR-‐TB_A_Field_Guide_4web.pdf, doses for a 60 kg person 12/8/11 D. Poutsiaka, MD, PhD 29

Traitement Catégorie 4 Individualisé

Pour les paBents avec soit: • une grossesse • la jaunisse ou une maladie du foie • une maladie chronique (diabète, cardiaque ou rénale) • des proches en contact avec le paBent TB-‐MR • un traitement anterieur qui comprenait des agents de deuxième ligne Cela nécessite une consultaBon spéciale 12/8/11 D. Poutsiaka, MD, PhD 30

ConsidéraBons parBculières pour la femme enceinte

• Grossesse n’est pas une contre-‐indicaBon pour le traitement

• Discuter des risques et avantages du traitement pour TB-‐MR – Avantage est la guérison potenBelle de TB-‐MR: mère en bonne santé, bébé en bonne santé

– Risques sont liés aux médicaments: • Si possible, commencer le traitement pendant le deuxième trimestre puisque la plupart des effets tératogènes se produit pendant le premier trimestre

• Éviter les injectables -‐ toxique pour l'oreille du fœtus • Capréomycine est l'injectable de choix quand nécessaire • Éviter éthionamide -‐ augmente la fréquence des nausées, vomissements, tératogène chez l'animal


AnBbiogramme -‐ OpBmise Traitement

Principes du traitement modifié par DST: • UBlise au moins 5 médicaments • Inclue tous les agents de première ligne auxquels la souche est sensible • Inclue un injectable pour une période prolongée • Inclue une quinolone • Consider les données sur la pharmacorésistance du paBent, de la région et l'historique du traitement du paBent


Durée du Traitement pour TB-‐MR

Durée d’administraBon de l'injectable: • Considérer arrêter pendant la phase de conBnuaBon en foncBon du paBent, des froys, des résultats de l’anBbiogramme et de la radiographie thoracique • Si la souche est hautement résistante, on peut choisir de conBnuer pendant tout le traitement, mais envisager de réduire la fréquence d‘administraBon a 3x/semaine


Phases Durée Caractéris8ques

IniBale Au moins 6 mois et jusqu'à ce que les froys et cultures soient devenus constamment négaBfs

• Une surveillance étroite des effets secondaires

• Au moins 5 médicaments • Inclue un injectable

ConBnuaBon 12-‐18 mois • Moins d'effets secondaires • Habituellement, uniquement

médicaments par voie orale

Phases du traitement

Suivre le PaBent TB-‐MR

Rôle du ParBsan du traitement / Personnel TDO • Vérifier le stock et la nature des médicaments • Observer et enregistrer la prise de médicaments

• Etre conscient des effets secondaires possibles • Réagir rapidement si le paBent ne prend pas une dose

• Accompagner le paBent au centre de soins mensuellement • Prendre les disposiBons nécéssaires, si le paBent ou le parBsan du traitement part en voyage

• Aider le paBent à collecter des échanBllons de crachat


EvaluaBon Clinique

Toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois puis tous les mois

• Historique • Examen physique

• Examens de laboratoire

• Examen des expectoraBons (deux)


Historique: S’informer de développements nouveaux

Besoin de soins médicaux provisoires? – Si oui, pourquoi? – Obtenir les dossiers medicaux

Réévaluer le statut familial – Grossesse si le paBent est une femme – Symptômes chez les contacts familiaux

Surveiller les signes d'échec du traitement – Symptômes persistants ou nouveaux (toux, hémoptysie, producBon de

crachats, fièvre, perte de poids, sueurs nocturnes) – Crachats constamment posiBfs – Culture des crachats devient posiBve après avoir été négaBve.


Suivi de l’Observance

• Consulter la liste des médicaments • Consulter le dossier de traitement • Poser des quesBons

Ex. "De nombreux paBents ont des difficultés à prendre ces médicaments. Quels problèmes avez-‐vous eu? "

• Si mauvaise observance, déterminer pourquoi: Effet secondaire? Oubli? Problème avec le ParBsan du Traitement? Problème Financier? Faim? Travail? DésorganisaBon? Déprimé? Autres problèmes médicaux? UBlisaBon de drogues?


Effets Secondaires ÉvaluaBon de la Toxicité

Rappelez-‐vous, ceux-‐ci peuvent être dus à d'autres médicaments, d’autres maladies, en parBculier le VIH!

Symptômes Médicaments Commentaires / AcBons

Nausées / vomissements Eth, PAS Réhydrater si nécessaire

Diarrhée PAS Réhydrater si nécessaire

FaBgue Hypokaliémie due aux injectables

Bananes, les suppléments de potassium

Hypothyroïdie Eth, PAS

Réversible. Supplément de thyroxine

Dépression, anxiété, cauchemars, psychoses

Cs Considérer une dose réduite

Jaunisse Z, Eth Vérifier foncBons du foie, arrêt des médicaments, obtenir consultaBon

Crampes musculaires, spasmes

Voir ci-‐dessus hypokaliémie


Symptômes Médicaments Commentaires / AcBons

Engourdissement, fourmillements, paresthésies

Neuropathie due INH, Cs, injectables

PaBent prenant de lapyridoxine? Traiter les symptômes avec amitriptyline ou carbamazépine

Gonflement, diminuBon de la producBon d'urine, hypertension

Insuffisance rénale due aux injectables

Arrêtez injectables, obtenir une consultaBon

ÉrupBon cutanée, desquamaBon de la peau, ulcéraBon des muqueuses

Beaucoup de possibilités

Arrêter tous les médicaments et obtenir une consultaBon en vue de réintroduire les médicaments

Étourdissements ou perte d'équilibre

Toxicité vesBbulaire due aux injectables

Vérifier le foncBonnement du foie, arrêter les médicaments et obtenir une consultaBon

Perte d'audiBon Ototoxicité due aux injectables

Obtenir une consultaBon


Effets Secondaires ÉvaluaBon de la Toxicité

ÉvaluaBon Clinique du paBent TB-‐MR

Examen physique Selon l'évaluaBon iniBale


Calendrier du Suivi Clinique


Mois Consulta8on clinique

Fro=s Culture DST ALT,AST Bili

Cr, K

TSH

1 toutes les 2 semaines

x x x

2 x x x x

3 x x x x

4

mensuelle

x

5 x

6 x x x x

7 x

8 x

9 x x

Jusqu'à fin du At

mensuel Tous les 3 mois

Tous les 6 mois

PrésentaBon du cas (suite)

• En raison de la nature locale de l'infecBon et de la présence de TB-‐MR, le paBent a subi une résecBon du lobe supérieur droit.

• La pathologie a révélé la présence de granulomes caséeux et de bacilles acido-‐résistants.

• Le paBent a complété 24 mois de thérapie et demeure indemne de tuberculose 5 ans plus tard.


Rôle de la chirurgie dans le traitement de la tuberculose mulBrésistante

• Un complément au traitement médical • Semble bénéfique d’apres plusieurs études

ex. 4 fois plus grande chance de succès (Chan, Am J Crit Care Med Resp, 2004)

• A considérer si: – Résistance importante et donc forte probabilité d'échec – Foyer cavitaire localisé a un lobe ou destrucBon totale d'un poumon – FoncBons pulmonaires postopératoires sont esBmées adéquates


Résultats

Données variables et difficiles à comparer: • Différentes populaBons étudiées – ProporBon avec le VIH varie – Différences géographiques

• Différences de traitement – Chirurgie

• Différents parametres d’analyse • Différentes méthodes de suivi et d'analyse


DéfiniBons (pour TB-‐MR)

• Guérison: Protocole de traitement complété, 5 cultures négaBves au cours de la dernière année de traitement

• Traitement terminé: Protocole de traitement complété, mais le paBent ne répond pas à la définiBon de guérison ou le traitement a echoué en raison d'un nombre insuffisant de cultures effectuées

• Traitement interrompu: interrompu pendant 2 mois consécuBfs ou plus

• Echec du traitement: 2 ou plusieurs cultures posiBves parmi les 5 cultures au cours de la dernière année de traitement ou une culture posiBve parmi les 3 dernières recueillies.

Aussi, traitement arrêté en raison d'une mauvaise réponse ou d'effets secondaires graves


Résultats

Résultats favorables en cas de TB-‐MR sont associés à: • UBlisaBon des FQ (8 fois plus grande probabilité de succès) • Une intervenBon chirurgicale (4 fois plus grande probabilité de succès)

Chan, Am J Crit Care Med Resp 2004, Dheda Lancet, 2010

Mauvais résultats associés à • Résistance aux FQ ou à la streptomycine

MMWR 55:1176, 2006


Résultats (Holtz, Ann Int Med, 2006, étude en LeAonie, aucune menBon du VIH)

Le retard ou l’absence de conversion des crachats vers une culture négaBve est prédit par:

• traitement antérieur pour TB-‐MR • une croissance forte lors de la culture iniBale d'expectoraBon • cavitaBons bilatérales • nombre de résistances médicamenteuses lors traitement iniBal

Manque de conversion des crachats vers une culture négaBve est liée aux résultats suivants:

Conversion % guéri % échec % mort

Oui (77%) 81 2 4

Non (23%) 0 68 21


Résultats (Chan, Am J Resp Crit Care Med, 2004)

Étude américaine portant sur 205 paBents aAeints de TB-‐MR: • 85% ont obtenus une «réponse précoce favorable» (conversion des expectoraBons en 3 mois) • Mortalité était liée à la réponse microbiologique


0

20

40

60

Favorables réponse précoce

l'échec microbiologique

% Qui sont morts

Résultats Les résultats se sont améliorés au fil du temps (Chan et al.):

Données de l’OMS pour HaïB en 2006: • Taux de survie des paBents traités pour TB-‐MR est de 86% • Les 14% restants n’ont pas été évalués

(h.ps://extranet.who.int/sree/Reports?op=vs&path=/WHO_HQ_Reports/G2/PROD/EXT/MDRTB_Indicators)


0 20 40 60 80

100

Avant 1984 1984-‐1988 1989-‐1993 1994-‐1998

% Jugées libres de la TB

Résultats

Résultats en maBère de VIH • Pas de données pour HaïB et beaucoup d'autres pays • Données disponibles sont rares, mais suggèrent une tendance vers une mortalité accrue chez les porteurs de VIH • Moins de mortalité chez les paBents traités avec HAART

Résultats pour TB-‐UR versus TB-‐MR non-‐UR • Données suggèrent une mortalité accrue, mais encore une fois l'informaBon est rare et souvent de mauvaise qualité 12/8/11 D. Poutsiaka, MD, PhD 50

En résumé

• TB-‐MR et TB-‐UR sont des problèmes graves en HaïB et dans le monde

• Le traitement est complexe et dépend du: – Soupçon de tuberculose mulBrésistante et du diagnosBc

– SouBen du paBent dans sa communauté – EvaluaBon clinique et microbiologique approprié

– Traitement agressif, approprié – Suivi de l'observance et de la toxicité


En résumé (suite)

• Les résultats sont variables • Les résultats semblent s'améliorer

• Avec un traitement approprié, la survie et la guérison à long terme peuvent être obtenues


Merci au Dr. Edouard Vannier pour sa maitrise du francais!

Dudley, MassachuseAs 10/31/11, www.boston.com


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