蛋白質の電子状態計算：現状と課題

（産総研・計算科学）北浦和夫

１． 系のサイズと計算すべきプロパティ

２． 巨大分子の ab initio MO 計算の問題点と

　　　その克服へ向けた取り組み

３． 蛋白質の ab initio MO 計算の現状

４． 私たちの取り組み

① フラグメントMO 法の開発

② 蛋白質への適用例

５． 今後の課題と展望

分子認識と生体機能、小宮山真、荒木孝二著、朝倉書店（1989 年）より

蛋白質の構造・機能の計算科学

１． ホールディング問題…アミノ酸配列から立体構造予測

古典分子動力学シミュレーションによるアプローチ…IBM ペタフロップス専用計算機

２． 機能の分子レベルでの解明

酵素反応など化学反応が関与する機能…第一原理アプローチ

・ １点計算…電子分布、分子軌道の形からフロンティア電子理論

にもとづいた反応性の理解。

　　・構造計算…Ｘ線構造解析の原子データは精度が足りない。

　　　　　　　　　　実験で反応中間体の補足は困難。

・ 遷移状態の構造計算

・揺らぎを考慮したダイナミクスが重要…分子動力学シミュレーション

低分子の量子化学計算の現状

　数百原子系であれば、

１． 安定構造の計算

２． 分光定数などのプロパティ計算

３． 反応の遷移状態の構造と活性化エネルギーの計算

など、ルーチンワークになっている。

系のサイズ：（例）bacteriorhodopsin

Luecke,H., Richter, H.T., Lanyi, J.K.: Proton transfer pathways in bacteriorhodopsin at 2.3 angstrom resolution. Science 280, 1934 (1998). PDB:1BRX

A protein with 228 amino acid residues (number of atoms: 3300, heavy atoms:1613)

H+

IN

OUT

1. 電子分布、静電ポテンシャル、双極子モーメント、分子間相互作用エネルギー（モデル構造でのエネルギーの１点計算）

2. 安定構造とコンフォマーの相対安定性（構造最適化計算）

3. 分子振動の振動数（振動解析計算、ポテンシャルエネルギーの２次微分計算）

4. 反応の遷移状態と活性化エネルギー

5. 1～5 すべてについての溶媒効果を含める。

6. 水溶液中、有限温度でのダイナミクス　（蛋白質と数万個の水分子を含む系の第一原理分子動力学シミュレーション）

計算すべきプロパティ

山崎洋一、神取秀樹著、バクテリオロドプシン－光エネルギーを利用するプロトンポンプ、

「ポンプとトランスポーター」平田肇、茂木立志編、共立出版（２０００年）

タンパク質の ab initio MO 計算の現状

１． P53（約 600 原子） ab initio HF/3-21G、１点計算

M.Challacomb,E.J.Schwegler, J.Chem.Phys.,106(1997)5526

２． Crambin（約 800 原子）　ab initio HF/4-21G、構造最適化

C.Van-Alsenoy,C.H.Yu,A.Peerers, J.Phys.Chem.A102(1998),

2246

３． BSD-I (692 原子)　DFT/double-zeta,１点計算

　　F.Sato,T.Yoshihiro, I.Okazaki, H.Kashiwagi,

Chem.Phys.Lett.,310(1999)523.

４． Cytochrome c （1738 原子）　DFT/double-zeta、１点計算

　　F.Sato,T.Yoshihiro,M.Era,H.Kashiwagi,Chem.Phys.Lett.,341

(2001)645

５． Protein kinase C (120 残基?,2000 原子?) ab initio HF/　double-zeta,１点計算

　　津田健一郎、島田次郎、高田俊和、分子構造総合討論会（札幌）

2001

６． Estrogen receptor 蛋白（250 残基、4000 原子）　FMO-HF/STO-3G,　１点計算、中野ら、CBI 学会、東京、2001

７． Lysozyme（130 残基、2000 原子）　FMO-HF/4-31G,１点計算

　　 北浦ら、未発表

巨大分子の ab initio MO 計算の問題点

１． 電子状態計算法（Hartree-Fock 法の場合）

２． 計算の困難

（１） ２電子積分の計算

　　　　　　　　…基底関数(N)の３～４乗に比例して計算時間がかかる

（２） 固有値問題

　　　　　　　　…計算時間は N の３乗に比例。必要メモリーは N の２乗に比例。

　（３）大規模並列計算が困難

　　　　　　　…通常の方法では８から１６パラレルで限界。

µµ χφ ∑= ii C

SCεFC =

( ) ( )∑

−+= σνµλλσµνµνµνµν 2

1DHF

巨大分子の電子状態計算に向けた取り組み

１． Linear scaling method(DFT)Review: G.E.Scuseria, J.Phys.Chem.A, 103,4782(1999) S.Goedecker, Rev. Mod. Phys.,78,997(1999)

(1) ２電子積分の高速計算法…Fast multipole 展開(2) 対角化をしない Fock 方程式の解法　…conjugate-gtadient density

matrix search(CGDMS)法

２．近似計算法

(1) Fragment MO 法…量子論

K.Kitaura et al, Chem Phys. Lett.,336,163(2001)

(2) 量子・古典融合法

　　例：ONIOM 法（M.Svensson, S.Humbel, R.D.J.Froese, T.Matsubara,S.Sieber,K.Morokuma,J.Phys.Chem.100, 19375(1996)）など

QM 部分

MM 部分

Fragment MO(FMO)法

［概要］・ 分子を適当なサイズのフラグメント（N 個）に分割し、フラグメントとフラグメントペアについてMO 計算を行い、それぞれのエネルギー(EI とEIJ)を計算する。

・フラグメントとフラグメントペアのエネルギーを用いて、分子の全エネルギーを計算する。（E＝ΣEIJ-(N-2)ΣEI）

[特徴]・近似の精度が十分高い。（ab initio quality を持つ。）・ 分子全体の計算をする必要がないので、計算機資源が少なくてすむ。

・ フラグメント、フラグメントペアは独立に計算できるため、高い効率で並列計算ができる。・巨大分子（数千原子系）の計算が容易に行える。

Total energy / a.u. Ab initioMolecule PDB Number of

Residues FMO-HF/STO-3G HF/STO-3G

Error

/ kcal/mol

Alpha-1 (chain A) 3AL1 13 -4855.2759231 -4855.2754720 -0.3

Alpha-1 (chain B) 3AL1 13 -4855.5709689 -4855.5700528 -0.6

Alpha-1 (dimer) 3AL1 26 -9711.1897149 -9711.1883710 -0.8

[Pro22, Leu25]crambin 1EJG 46 -17779.5030137 -17779.5023991 -0.4

[Ser22, Ile25]crambin 1EJG 46 -17777.1487290 -17777.1483655 -0.2

FMO 全エネルギーの誤差 (HF/STO-3G)

3ERD 3ERT

PDB Complex/Hartree

Receptor/Hartree

Ligand/Hartree

ΔE Elapsed time Number of PUs/kcal/mol /sec

3ERD -99947.8226633 -99115.2059549 -832.5717017 -28.2 15283.1 512

3ERT -100023.1135927 -98832.3131917 -1190.7618880 -24.2 28080.0 256

Estrogen Receptor Alpha (PDB:3ERD, 3ERT) at HF-FMO/STO-3G Level

Modeling of lysozyme-tri[N-acetyl-D-glucosamine] Complex

1. The coordinates of heavy atoms were taken from PDB.

2. Hydrogen atoms were added by a modeling software.

3. The positions of all hydrogen atoms were optimized using the MM+ force field.

4. Two models were generated:

(1) Charged modelL all dissociative amino acid residues were dissociated.(2) Neutral modelL all dissociative residues were neutralized by adding protons.

PDB:1HEW

Interaction Energy between Lysozyme and (GlcNAc)3

HF-FMO/STO-3G HF-FMO/4-31G Expt.

E (Hartree) ∆E (kcal/mol) E (Hartree) ∆E (kcal/mol) -∆H (kcal/mol)

Complex

Neutral

Charged

Lysozyme

Neutral

Charged

(GlcNAc)3

-53708.33703

-53710.88591

-51444.15004

-51446.69326

-2264.17499

-7.5

-11.1

-54316.60239

-54319.70034

-52026.26703

-52029.36028

-2290.26627

-12.1 (-32.4)

-15.6 (-35.9)

-10.4 (pH:2.0)

-14.3 (pH:7.6)

今後の課題と展望

―蛋白質の第一原理計算の実用化に向けてー

・ 1 点計算（原子座標が既知）でのエネルギーとプロパティ　　　HF 法(FMO)とDFT（ｌinear scaling）についてほぼ実用レベル・構造計算については、多自由度系の構造最適化アルゴリズムが必要・ DFT 以外の電子相関レベルの高速計算法　　　MP2 レベルなど・励起状態計算法

？・ 溶媒理論との融合法

現時点で蛋白質の第一原理分子動力学シミュレーション(例えば HF-FMO 法で)を行うには数千台のプロセッサーで半年から１年の計算が必要。大規模並列計算への対応を含めて現状よりさらに１００～１０００倍の高速化、または、新しい高速電子状態計算法の開発が必要。