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中心主任：楊偉勛 教授 榮譽主任：鍾正明 院士

總編輯： 謝豐舟教授 副總編輯：賈景山教授 副總編輯：吳益群教授 編輯顧問：孫以瀚研究員 編輯幹事： 陳敏慧教授、徐善慧教授、黃敏銓教授、丁照棣教授 陳思原教授、李士傑教授、林水龍教授 、張俊哲教授 曹伯年副教授、楊宗霖副教授、林頌然副教授、王弘毅副教授、陳佑宗副教授、劉逸軒副教授、林泰元副教授 潘俊良副教授、陳沛隆助理教授、陳文彬助理教授 陳美州 副教授 編輯製作： 劉麗芳

中心網頁：http://homepage.ntu.edu.tw/~ntucdbrm622/ Facebook：NTU Research Center for Developmental Biology & Regenerative Medicine.

臺灣大學「發育生物學與再生醫學研究中心」電子報 Research Center for Developmental Biology and

Regenerative Medicine Newsletter

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臺灣大學發育生物學暨再生醫學研究中心電子報從2010年開始發行，經過五個寒暑，如今己進入第56期。 每期國內外郵寄人數已達一千人左右，流通極廣，成為發育生物學與再生醫學社群一個，方便，有效的免費溝通平台。 本期起邀請臺大醫學院免疫所暨牙科的賈景山教授加入本刊編輯團隊，擔任副總編輯。賈教授臨床和基礎兼修，學界人脈寛廣，文筆亦佳。相信會使本刊內容更加豐富而且深入。 本刊自下一年度起也加強執行編輯陣容，每位執行編輯都具研究專精並有多位是發育與再生醫學相關領域之翹楚。2016年 1月開始，每期由一位編輯負責每個月分之邀稿及內容。當然也歡迎各界熱情惠賜稿件。 誠摯歡迎他們的加入 感謝各位編輯的付出 謝豐舟

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以下就是2016年本刊執行編輯及負責月份:

1月 林頌然副教授 皮膚科 (組織再生及幹細胞)

2月 潘俊良副教授 分醫所 (神經發育)

3月 陳美州 副教授 婦產科 (生殖醫學及幹細胞)

4月 李士傑教授 生命科學系 (發育生物學)

5月 陳文彬助理教授 藥理所 (再生醫學)

6月 賈景山教授 免疫所 (轉譯醫學)

7月 林水龍教授 生理學兼 腎臟科

(再生醫學)

8月 楊宗霖副教授 耳鼻喉科 (組織工程及再生)

9月 林泰元副教授 藥理所 (幹細胞)

10月 曹伯年副教授 新生兒科 (肺臟發育)

11月 張俊哲教授 昆蟲系 (發育遺傳)

12月 陳敏慧教授 牙醫系 (再生醫學)

1. 活動公告

a. 2016年03月14日 基蛋所和基因醫學部 胡務亮教授

2016年 03月16日 臨床醫學研究所 李明亮教授

2016年 03月23日 臨床醫學研究所 陳柏仰助研究員

b. 2016年 03月28-31日 Avian Model Systems 9:

A New Integrative Platform

c. 2016年 03月28日 順應自然，新機無限：有羽恐龍演化的故事

徐星教授/鍾正明院士/李家維講座教授

d. 2016年04月15日 Assistant Professor of Dermatology

University of Pennsylvania Perelman School of

Medicine / Prof. Pantelis Rompolas

2. 專題演講與活動照片

2015年12月14日

楊慕華教授/ 陽明大學臨床醫學研究所 教授

重新審視上皮間質轉化在腫瘤惡化的角色

3. 雄性荷爾蒙對於卵巢功能的影響

陳美州 副教授/臺大醫學院 醫學系婦產科

4. 生物冷光活體影像研究生殖保存

陳啟煌副教授/台北醫學大學醫學系

5. 變、創、發

陳良基學術副校長

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6. 閱讀文獻分享 JP 摩根：2016 年健康產業十大趨勢

許世明教授

7. 楓洲專欄 好吃的季節限定「杜鵑花煎餅」來了！

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2016年2月1日於台大兒童醫院16F大會議室討論研究基地計畫

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2015年12月14日 演講照片-臺大醫學院202教室 演講人 : 楊慕華教授 陽明大學臨床醫學研究所 專任教授 臺北榮民總醫院內科部血液腫瘤科 主治醫師 題 目: Reprogramming the cancer cells for metastasis

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2016年12月14日演講後於臺大醫學院202教室合影

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陽明大學臨床醫學研究所 楊慕華教授

癌症轉移過程中，有一個重要的機制是「上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）」。人體內的組織可分為上皮組織與間質組織，上皮組織在人體分布極為廣泛，例如口腔黏膜上皮、呼吸道上皮、消化道上皮等，為維持器官基本型態與功能的重要組織型，但此種組織型細胞間黏結較強，不利細胞移動；間質組織以纖維組織為代表，在人體內則有較高的可塑性與移動能力。癌症為生物體內上皮組織所產生的病變，但上皮細胞要產生轉移的能力，必須先暫時轉變為類似間質組織的型態，以利腫瘤細胞移動，這就是EMT。近年研究發現，EMT與腫瘤細胞侵犯力與移動能力增加有關，上皮型態的癌細胞轉變為間質型態，會大幅增加其侵犯及移動能力。但癌症轉移是牽涉到細胞多種功能變化的一個非常複雜的過程，僅增加細胞的移動能力，並不能讓癌症轉移。我們近年研究的主要興趣，就是探討癌症轉移過程中，EMT除了能增加癌細胞移動能力外，其他的重要影響。

癌症幹細胞讓癌症惡化

癌症幹細胞近年在癌症的重要性逐漸被發掘：具有幹細胞特性的癌細胞，在癌症復發、抗藥性以及轉移都扮演關鍵角色。我們的研究發現，誘發EMT產生之轉錄因子Twist，可藉由促進幹細胞因子Bmi1之表現，使癌細胞同時產生EMT以及幹細胞特性。而Twist-Bmi1複合體則會誘發「移動型癌症幹細胞」，它不但具有高度侵犯性，同時也有抗藥性。在癌症晚期惡化的過程，癌症幹細胞的數量會大量增加。幹細胞在分裂時，如果維持幹細胞數量的恆定，就會產生一個具幹細胞特性的子代細胞，與一個分化的子代細胞（非對稱分裂）。若幹細胞數量需增加時，則細胞分裂會產生兩個子代幹細胞（對稱分裂）。我們研究發現，癌症幹細胞在早期癌多是以非對稱分裂為主。當腫瘤進展到晚期時，EMT另一個誘發因子Snail，會透過調控miRNA-146a誘導癌症幹細胞進行對稱分裂，使癌症幹細胞數量增加，促使腫瘤產生備高侵犯性與抗藥性，使得治療更加棘手。

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腫瘤改造周圍環境拚生存

我們近期研究也針對腫瘤細胞與腫瘤附近的微環境進行研究。惡性腫瘤的組成，包括種子（癌細胞）與土壤（宿主細胞）兩大部分，亦即除了癌細胞外，尚需許多其他種類的細胞共同形成腫瘤，這些細胞包括宿主之免疫細胞、血管內皮細胞、纖維母細胞等等，此即腫瘤生物學中重要的「種子與土壤」理論。因此，腫瘤細胞能躲過患者免疫系統監控持續生長，甚至重塑腫瘤微環境，使宿主細胞由「敵人」變為有利於腫瘤細胞的「戰友」，也是腫瘤惡化的關鍵。但是腫瘤轉移時，這些經過EMT更加惡化的腫瘤細胞，如何反客為主，改造腫瘤微環境，仍多有未知。我們發現，當腫瘤處於一種輕微發炎狀態時，腫瘤壞死因子（TNF）可促進EMT誘發因子Snail的乙醯化（acetylation），而這個訊號乃是誘發腫瘤微環境重塑的關鍵。乙醯化的Snail會誘發腫瘤分泌包括TNF，CCL2，以及CCL5等多種細胞激素，吸引宿主巨噬細胞（macrophages）於腫瘤處聚集。巨噬細胞原本是具有吞噬外來病原的免疫細胞，但腫瘤處聚集之巨噬細胞，經癌細胞之影響後，反而促進腫瘤之血管新生與惡化。

總結

我們的研究策略是以臨床上觀察為出發點，利用細胞生物學以及分子生物學的方法探討成因，再回至臨床驗證。我們近年的研究，回答了腫瘤晚期的一些特性，例如為何越晚期的癌症對治療效果越差，以及為何越晚期的癌症，惡化會更加速。這些基礎研究，提供了晚期癌成因的一些探討。身為一個每日和病人一起與晚期腫瘤搏鬥的腫瘤科醫師，最大的願望就是希望自己的研究，能使我們面對這些難纏又可怕的敵人時有更深的了解，也因此有更大的機會能克服這個困難的疾病。我們近年在EMT的研究成果，以下圖說明。

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近年在EMT的研究成果

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臺大醫學院 醫學系婦產科 陳美州 副教授

雄性荷爾蒙對於人體的生理有多方面的作用，也被認為是推動人類演化進展非常重要的因子。雄性荷爾蒙除了在男女影響大不同，在人生各個不同的時期（例如胚胎階段，胎兒階段，新生嬰兒，兒童期，青春期及成年期後皆有不同層面的影響）的表現與暴露不同皆會造成不同的表現。在新陳代謝等生理功能上，雄性荷爾蒙已知與肥胖，心血管疾病，肝功能異常與許多癌症如肝癌，攝護腺癌等的發生有關，對於女性生殖功能的影響，會增加流產率，造成不排卵及不孕的風險。其中，育齡期婦女最常見的多囊性卵巢症候群，更是將有高雄性荷爾蒙的檢驗值與臨床表現列入診斷此疾病的最重要的因子。

然而，生理上雄性荷爾蒙不是僅有單一來源，且其代謝過程中也會互相轉換以及產生各種不同強度的代謝產物，雖然都會作用在雄性荷爾蒙接受器上，但不同來源的雄性荷爾蒙與疾病的關聯性並不相同。而且，雄性荷爾蒙是濾泡發育所需的必要荷爾蒙，濃度太低時，會減少卵巢濾泡儲備的功能，但是太高卻會抑制排卵的功能。在女性，主要分泌雄性荷爾蒙的來源為卵巢及腎上腺，在臨床上我們觀察到高雄性荷爾蒙會與卵巢的濾泡數目和體積大小呈正相關，亦會與多囊性卵巢症候群婦女未來罹患各式代謝異常的風險有關。

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在我們近期發表於2016年12月Scientific Reports (The effect of androgens on ovarian follicle maturation: Dihydrotestosterone

suppress FSH-stimulated granulosa cell proliferation by

upregulating PPAR-γ dependent PTEN expression).在這個研究中我們連續三個月投予DHT及DHEA等兩種不同來源的雄性荷爾蒙於即將進入青春期的大鼠，發現如同先前臨床上所觀察到的不同來源的雄性荷爾蒙會造成不同的代謝表現。使用DHT的大鼠，體重增加速度比較快及食物攝取量也比較高 (Figure 2)，其血脂肪、血糖、肝功能與身體脂肪的含量都比另外兩組來得高。其卵巢的表現也類似於臨床上的多囊性卵巢(Figure 1)，自發性排卵次數亦顯著減少 (Figure 3)，卵巢濾泡中的顆粒細胞之分裂與細胞周期會減緩或是停止 (Figure 4)，這些表現都證明了雄性荷爾蒙對於多囊型卵巢症候群的致病機轉應是有直接的作用。而經由細胞實驗我們也發現這種雄性荷爾蒙對於卵巢濾泡發育的影響主要是藉由雄性荷爾蒙接受器的媒介，活化PPAR-γ 及其下游的 PTEN 表現，進而抑制Akt的磷酸化和cyclin D1的表現，最後使得細胞週期停止在G2/M階段，使濾泡發育受到抑制，造成不排卵 (Figure 5)。

Figure 1

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Figure 2

Figure 3

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Figure 4

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Figure 5

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陳啟煌副教授 台北醫學大學醫學系

人眼看不穿表皮，更看不見體内的器官，或是更小的细胞及分子。過去都是透過解剖，才有辦法認識與了解各種組織器官的樣貌、或是透過病理切片觀察得以明白細胞組織的病變。因此，為了能非破壞性地了解及顯現體內的結構及病變，往往需要仰賴能透視生物體的工具。「非侵入式影像」的問世對研究的重要性，已為世人所公認。從事人工生殖的臨床工作時，有感於體內及體外乃至活產一切都是活體觀察，因此從事轉譯醫學的動物實驗更有賴活體的觀察以增加研究的的張立及可性度,因此癌症病患接受化療及放射線治療的生殖保存系列研究長年以來有賴生物冷光表達基因(reporter gene)用於活體觀察性腺異種艱移植,冷凍保存移植,及精原細胞及組織工程的成效結合跨領域的研究有日漸增加趨勢，基因轉殖動物對於研究帶來即時與觀測的便利性。因此在執行九十七年度國科會計劃「以基因轉殖鼠冷光表現活體追蹤生殖保存與延續的動物模式」期間引進帶有冷光基因片段之基因轉殖鼠建立生物冷光(bioluminescence)實驗模式。

此類非侵入式觀察的特點有：(Figure 1-5) 1.針對同一隻實驗動物在時間上做連續性的觀察，可降低動物之間個 體差異所造成的誤差 2.可同時定性及定量化 3.減少實驗動物的使用量 (3R) 4.觀察動物整體的變化 5.即時 (real-time)並可提早發現細胞或分子層次的變化 (例如癌細胞增 生或是基因的異常表現) 更能真實反應生物體內的作用，因為如此讓活體影像系統逐漸受到 重視並漸漸成為未來的實驗主流。

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FVB基因轉殖動物研究卵巢組織移植與排斥模式。 (A) 帶有(PolII-luc) Ltc的FVB/N-Tg基因轉殖鼠。 (B) 含有小鼠RNA聚合酶II（PolII）啟動子和螢火蟲螢光素酶 cDNA(PromegapGL-2)的812-bp轉基因構建體示意圖 。 (C) 用PCR篩選基因轉殖鼠。 (D) 用IVIS成像系統檢測基因轉殖反應產生的光，未注射螢光素(右)注射 螢光素(左)。螢光素酶會表現基因轉殖鼠所有的器官中。 (E) 小鼠經由腹腔注射螢光素後，即可量化量子生物發光成像數據。以 FVB/N-Tg(PolII–Luc)Ltc做為捐助者，野生型FVB/N做為受贈者(右) 觀察卵巢移植後的生長情況。 (Chen et al., Reproduction 2010)

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或許有人會問怎麼不使用生物螢光來做觀察？沒錯，它可以在顯微鏡下操作是很方便。一旦移植到體內時就會產生諸多限制；例如：生物體的厚度是會影響被偵測光的強度，所以若所在位置越深，被偵測的強度也就相對降低。若波長偏藍光區域 (例如 EGFP)，越容易被體內所吸收，所以如果強度不夠也不容易被偵測。特別是生物螢光是需要激發光的，因此光的行徑路線會受到體內構造阻礙而有折射及散射的情況發生，所以激發光的能量很難完全被吸收利用。更何況因為生物體本身以及飼料也會有自體螢光的表現，特別是皮毛的影響更劇，所以如果螢光不夠強或是在身體深處，都難以偵測，這樣的系統通常建議使用裸鼠與特殊飼料做實驗。

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因此我們使用螢火蟲的生物冷光系統做為我們的實驗模式。冷光酵素luciferase 是利用酵素與受質的專一性反應，反應後發出的冷光可作量化的偵測，目前已廣泛的應用在in vitro及細胞培養實驗當中。同時生物冷光其波長的範圍較廣 (480~620nm)，受到身體穿透力的影響較低。僅需於偵測時再施打受質進行反應，並非隨時進行反應。跟其他的螢光蛋白比較，沒有生物自體螢光的問題。所以這套系統早已應用於功能性基因、感染性疾病、癌症、幹細胞、藥物開發、毒性測試等研究領域之中，而我們更進一步利用生物冷光追蹤讓異體器官移植進入這領域。

我們利用生物冷光的特點：亮度與細胞數量成高度正相關、在每個時間點使用同一組同一隻動物進行連續性觀察，以減少誤差與動物使用量。來進行異體器官移植，讓我們能長時間追蹤評估生長情況與效率。使以往難以呈現的生長型態能加以捕捉。

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使用同一隻動物進行活體連續觀察性未成熟睪丸組織工程至成熟，以即時了解移植物的變化及成效。 The first place prize poster of ASRM in Boston 2013 (preliminary data

from 陳啟煌醫師)

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用DSLR拍攝基因轉殖反應產生的光， 未注射螢光素(右)注射螢光素(左)。

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目前國內罹癌人口呈現逐漸年輕化趨勢，許多年輕患者在接受治療時，可能忽略了為自己保留生育的機會！年輕癌患的治療計畫應包含生育規劃，透過生殖能力的保存，癌症病患也可擁有生育的夢想！過去人類對抗癌症只能追求其存活率，然而隨著現代科技的進步，醫病都應有足夠的認知，在進行治療前，提供癌症病人適當的轉介及諮詢，維護其生育權利，而這也是目前國際癌症生殖醫學〈Oncofertility〉領域所倡導的新趨勢。不論是男性的精原細胞或是女性卵子都相當脆弱，治療癌症使用的化療或電療都可能對其生育能力造成永久性傷害！在生殖保存的領域裡,子宮及子宮內膜受到放射治療的傷害值得重視與研究(Wallace 2011), 非持續性輻射劑量對子宮產生損傷的閾值是未知的。對於女性以及罹患惡性腫瘤，卵巢冷凍保存與自體移植提供一個有希望的選項。在移植過程中，新血管再生完成需要時間，因此如何減低再灌注缺血所引起之損傷是一個急需解決的問題。在於性未成熟的男性幼童無論精原細胞的植入或組織工程應用於睪丸組織的研究，定性及定量的份子影像即時活體觀察可快速改良實驗設計及增強實驗的強度可信度。隨著不同的promoter設計應用在其他領域如藥物開發，腫瘤學，免疫學，細菌病毒學,移植,幹細胞及組織工程均具有可觀而powerful的研究潛能與價值。

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轉載於 許世明教授 2015.01.22 Facebook 中國醫藥大學醫學院基礎醫學研究所 講座教授

第 34 屆JP摩根健康產業大會在美國舊金山舉行，其中一些趨勢多次被提到，並且在政策上具有連貫性。

1.改變支付結構。 每個機構的支付方式都趨於多樣化，希望在降低成本的基礎上提供更好的醫療服務。 2.大眾健康和瞭解成本及利潤。 所有人都在持續關注大眾健康，這樣才能更好地管理患者群體。越來越多人將成本理解為驅動利潤的必要條件。成本覈算已經迅速成為一個核心系統，並且開始關注門診和住院花費，這是傳統的成本覈算系統所不包括的。 3.管理單位成本降低提供服務的成本。 降低提供醫療服務的單位成本是最高戰略目標，並且都制定了降低成本的目標。 4.變為健康管理企業。 現在大多數的醫療分配系統都把自己當成了健康和醫療公司而非醫院或醫療系統。 5.向門診轉移。 向門診的轉移依然是一個主要趨勢。醫療系統通過增加急診室和診所來實現這一轉變。 6.個性化治療。 個性化的醫療服務正在變得越來越重要，使得醫生可以為患者提供定制化的醫療方案。在今年的大會上，Geisinger 宣佈他們正在通過預見性的分析方法來分析客戶的家族病史，在疾病發生前就監測到患病的可能性，並且通過飲食和藥物的介入預防疾病的發生。Geisinger 的展示引起了參會的其它生物科技公司的關注。

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7.規模化。 通過並購使公司得以生存或者獲得更好的發展。這一趨勢，讓醫療公司提供的服務可以覆蓋到更大範圍的患者，可以更好地管理用戶人群，還可以使他們在面對供應商和保險商時更容易獲得優惠的價格。 8.合作關係。 在擴大規模的同時，醫健領域的企業也越來越重視與其他在地緣上比較接近的醫療體系合作，為患者提供更好的醫療服務。 9.消費主義。 醫療健康服務正變得越來越像一種消費品。人們想要得到更好的醫療服務，並且想要知道他們正在為這些服務付出多少金錢。他們想要通過更便捷的途徑獲得醫療服務，而不是像以前一樣只有去醫院看病這一條途徑。 10.打造品牌。 強勢的品牌正在變成核心價值。因為健康產業正在逐漸轉變為由消費需求驅動的市場，很多公司都把注意力集中在品牌的建設上。

Vince Panozzo：Top 10 trends from the JP Morgan Healthcare Conference

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轉載於陳良基副校長 2016.02.18 臉書

猴年開張，台大車庫也在此時擴大營運，以充滿活力的嶄新空間，繼續扮演推動台大友善創業校園的火車頭。要以「孵育夢想、訓練實現夢想的基地」為目標，帶領師生向前衝! 台大楊校長、我本人、以及中心裡主任都被請上台提春聯字祝賀，我們分別寫的字是: 變 、 創 、發! 很有意思，也都有深厚期待，歡迎大家常常來逛逛車庫! 感謝眾多貴賓蒞臨新車庫開幕現場，四大會計師事務所、律師事務所等重要策略夥伴都派人參加，其中資誠聯合會計師事務所 張明輝所長及國際通商法律事務所黃瑞明所長更親自出席表示支持，非常感激。時代基金會趙如媛執行長一大早就出現，她帶領的 Garage+已是台北的典範之一。 台大車庫節字目前為止，已有將近五十家團隊進駐，募資金額高達兩億元上下，創造不少新價值，感謝創創中心所有同仁的費心籌畫和經營，新規劃的場地比以前更適合共同討論及創作，期待看到更多台大人善用車庫，發揮矽谷車庫創業之精神，帶動台灣創新創業之風氣。

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謝豐舟教授 (國立臺灣大醫學院榮譽教授)

民以食為天，節慶活動少不了食品。台大杜鵑花節若能有限時，限地，限量的食品發售，將更為轟動。

考量方便性，安全性，今年特別製作台大杜鵑花煎餅，從3月12日－3月31日在台灣大學限地，限時發售。煎餅製作委由台灣知名廠商，小林煎餅，以確保食品安全。該項產品通過SGS檢驗。

國人赴日旅遊，莫不對各景點季節限定的糕點，印象深刻，熱烈採購。知名學府，如東京大學在其校內gift shop亦有東大煎餅，東大掛耳咖啡⋯⋯販售。如今，不用出國，在台大杜鵑花節，你也可以享受一年一度季節限定的好滋味。

三月十二日起，及早光臨，以免向隅！有可愛的「杜鵑花仙子」，更有考生期待的「合格必勝」哦！

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