脊髄小脳変性症としての多系統萎縮症= 最近の考え方 =

鎌ヶ谷総合病院

千葉神経難病医療センター（KC-MIND)

センター長

湯浅 龍彦

脊髄小脳変性症と多系統萎縮症の患者の集いVer.10-ダイジェスト

平成23年10月18日於浦安市民プラザ

14:00～15:30

頻度

SCDの分類：遺伝形式から；

孤発性(67.2%)

遺伝性

常染色体性優性遺伝(27.0%)

常染色体性劣勢遺伝(1.8%)

本邦の脊髄小脳変性症(SCD)厚労省研究班（辻省次班長）

我が国ではMSAは孤発性脊髄小脳変性症の6割を占める

全国でSCDは34,000人,

中1000人がMSA

（平成21年度集計）

MSA

多系統萎縮症(MSA)は ：OPCA ,SDS,SNDを含む概念である（1969）

1) 多系統萎縮症（MSA)：

Graham and Oppenheimer

・OPCA,

・Shy-Drager症候群(SDS),

・線条体黒質変性症(SND)

2）共通の病理所見(GCI)

3）自律神経症状と運動症状

MSA-P :パーキンソン症状優位

MSA-C :小脳症状優位のもの

α-シヌクライン

陽性

本邦MSAの特徴:

230例の解析Watanabe H et al. Brain 2002. 125(5), 1070-83.

男性131名 女性 99名

初発年齢 55.4 ± 8.2 歳 (38-75歳）

病型の内訳：

MSA-C 155例(67%)

MSA-P 75例(33%)

初発で自律神経症状64例

膀胱機能障害44 例

起立性低血圧20例

発症時：

MSA-C 群；

小脳症状 106例

自律神経症状 49例

MSA-P群;

Parkinsonism 60 例

自律神経症状 15例

MSAが多系統障害であることの証左

歩行失調

小脳性言語障害

四肢の運動失調

眼球運動障害

　 小脳症状

動作緩慢

固縮

姿勢反射障害

震顫

パー キ ン ソ ン 症候

起立性低血圧*

自律神経症状

尿失禁

残尿

勃起障害

排尿機能障害

生殖機能障害

M SA

多系統萎縮症

*)起立性低血圧（OH）：3分間横になった後に起立して3分以内に収縮期圧が30mmHg,拡張期圧が15mmHg以上の低下をみるもの。

MSAでは、小脳系、大脳基底核、脊髄、自律神経系など複数の系統（多系統）が障害される。

MSAの画像診断(MRI)

Multiplex Families With Multiple System Atrophy Kenju Hara; Arch Neurol. 2007;64(4):545-551.

The spectrum of pathological findings of SND and

OPCA in MSA. T.Ozawa et al.Brain 2004:127:2657

SND とOPCA100剖検例での検討

GCIsは、神経細胞死と病気の期間に相関する。MSA-‘OPCAとMAS-SNDの違いは’ basal ganglia と cerebellum のGCIの差による。NCIs はSNDとOPCAで差はなかった。GCI病変がMSAの中核にある。

MSAの診断：診断基準

Possible MSA：(1)小脳症状叉はパーキンソン症候(2）自律神経症状または排尿生殖

障害のいずれか,(3）Table 2bの少なくとも1項目を

満たすもの。Probable MSA:（1）排尿障害を伴う自律神経障害+(2）抗パ剤に反応の乏しいパーキ

ンソン症候または小脳症状Definitive MSA：

病理的に確認された症例（SND病変、OPCA病変、GCIの所見）

Red flags (supporting the diagnosis of MSA)： 口顔面ジストニア, 首下がり、体軸屈曲, Pisa 徴候, 重篤な発語困難, 重篤な構音障害,病的笑いと泣き 、ぎくしゃくしたミオクローヌス様姿勢時震顫或いは安静時震顫

Table 2b:MSA診断の付加事項MSA-であれMSA-Cであれ

Babinski徴候喘鳴

MSA-Pでは急速進行性のパーキンソニスム

levodopaへの反応が乏しい発症3年以内の姿勢反射障害、

歩行失調、小脳性構音障害、四肢の失調、小脳性眼球運動障害発症5年以内の嚥下障害MRIにてSN所見、OPCA所見FDG-PETにて 皮殻, 脳幹、小脳の代謝低下

MSA-CではパーキンソニスムMRIにてSN所見、OPCA所見SPRCT/PETにてSNDを示唆所見

MSAの予後

予後：初発からの各イベントまでの平均（中間）年

（1）歩行器 (3年）（2）車椅子 （5年)（3）臥床状態 (8年）（4）死亡まで (9年）

Watanabeら： BRAIN

予後決定因子：（1）OHと自律神経症状（2）睡眠時無呼吸症候群、（3）上位気道閉塞（4）嚥下障害と肺炎（5）栄養障害

QOLを下げる症状：（5）うつ病（6）REM関連睡眠時異常行動

Early Development of Autonomic Dysfunction May Predict Poor Prognosis in Patients With MSA Mari Tadaら：Arch Neurol. 2007;64(2):256.

MSAの死因：その特徴

MSAの死因：鈴鹿病院神経内科酒井素子ら（湯浅班2004年）

MSA17例（男性8例；女性9例）発症年齢40再〜73歳（平均55.5歳）

死亡例11例（男性6；女性5例）：

発症年齢：56.3歳、経過年数10.3年、死亡年齢：51歳〜85歳

死因：突然死（6例）；気管切開未施行の4例中3例が突然死

多臓器不全（2例）

気管支肺炎（1例）、消化管出血（1例）、不明1例。

死亡に繋がる危険因子の検討：

(1)尿路結石（17例中8例）、尿路感染、腎不全、

(2)肺炎（誤嚥性肺炎、Peg例の胃食道逆流）、

(3)機能的呼吸障害：声帯開大障害が殆どで、喉頭軟化

気管切開施行（7例）

追跡可能例45例中；死亡10例内訳：突然死7例

睡眠中が6例。気管切開術施行2例、NPPV実施2例。

＝＞気管切開術を行っただけでは突然死を完全には防げない。つまり上気道閉塞以外のメカニズムがある。

Niigata MSA study:多系統萎縮症の突然死防止を目指した臨床研究

結果(1)probable MSAでは，floppy epiglottisは稀でない。(2)floppy epiglottisは進行する。

定期的な鎮静下喉頭内視鏡による観察が必要。(3)floppy epiglottis合併例では、

CPAPが睡眠呼吸障害を悪化させる。CPAPを行っていても突然死が生じる。

（下畑享良：J Neurol 2008）

多系統萎縮症の突然死防止を目指した臨床study（Niigata MSA study）

(A)警鐘：「いびき」が大きくなったり、高音の「喉頭喘鳴」には要注意。日中の喘鳴、大きなため息も危険な徴候。

(B)検査：睡眠中の酸素濃度、麻酔で眠った状態での喉頭内視鏡検査、終夜睡眠ポリグラフ検査を行う。

(C)対策：「声帯開大不全」などの上気道の閉塞には、鼻マスクNPPV､眠る時には（昼寝も含め）忘れずに鼻マスクNPPV､誤嚥性肺炎を繰り返す場合，気管切開。睡眠中は、人工呼吸器を装着する。

Shimohata T, Ozawa T, Nakayama H, Tomita M, Shinoda H, Nishizawa M. Frequency of nocturnal sudden death in patients with multiple system atrophy. J Neurol 2008 :255:1483.下畑享良、西澤正豊．脊髄小脳変性症の合併症対策。難病と在宅ケア2008 (in press).

神経筋疾患における呼吸不全と代表的な疾患

(a)拘束性換気障害

• 呼吸筋障害、胸郭mobility低

• 肺胞低換気

• 代償性の呼吸数増加

• 頚部呼吸補助筋(特に吸気筋)の参加、胸式呼吸優位

＝＞

• 低酸素血症、高炭酸ガス血症

PaCO2＞45mmHg

(b)閉塞性換気障害

・原病である神経疾患が存在し、嚥下障害などによる誤嚥とそれに引き続く肺炎。・２次的に気道閉塞をきたす場合。・声門攣縮などで緊急事態となる。＝＞PaO2が低下する

筋委縮性側索硬化症（ALS）

筋疾患:進行性筋ジストロフィー症

末梢神経障害:GBSなど

神経筋接合部:MGなど

中枢性睡眠時無呼吸症候群

Pickwick 症候群

閉塞性睡眠時無呼吸症候群

声門攣縮：MSA

Laryngomalacia,

舌根部、咽頭・喉頭周囲の筋緊張の低下によって、上気道が閉鎖：

MSAにおける嚥下障害金藤大三(鳥取神経医療センター）ら（湯浅班2004年）国立病院機構関連施設21施設51症例での調査

対象：51例（男性27例：66歳；女性24例：64歳）

罹病期間：平均6.4年（1〜14年）

病型：OPCA28;SND15;SDS8

摂食嚥下障害：45名（88％）

摂食嚥下重症度:I(12名）；II(12名）；III(4名）；IV(6名）；V(4名）；VI(7名）

栄養状態：平均BMI(119);118.5未満15名（33％）

経口摂取：29名(自力摂取12名：部分介助8名：全介助9名）

食事時間：30分以内（20名）；45分（4名）；1時間以上（2名）

VF検査（14例）：口腔相の異常（9例）；咽頭相（9名）；

食道相（6名）

食形態：きざみ食（10名）；増粘剤使用（6名）

胃瘻造設：19名；気管切開14名；喉頭気管分離（1名）

MSAの栄養障害と栄養管理早期のPEGの必要性と臥床後のカロリーの問題長岡詩子ら.臨床神経2010.50（3）：141.

対象：MSA28例（男性14例；女性14例）発症年齢38〜71歳；平均年齢66

歳、罹病期間2〜20年（MSA-c17例。MSA-p11例）

10年以上経過例（13例）

胃瘻造設時期＝9.2年

気管切開の時期＝9.5年

体格指数（BMI)と上腕三頭筋周囲長（AMC)は経管栄養導入前には急速に減尐：BMIの低下率＝年41.3の低下

Peg導入後は、カロリーは尐ないのに皮下脂肪が蓄積した。

MSAの栄養障害＝（主因：嚥下障害、摂取量の減尐、結果：筋蛋白栄養障害+体脂肪消耗。）

その後、PEG導入時期の遅れから、体脂肪が回復しても筋蛋白栄養障害は改善しない。寝たきりも大きく関与。

MSAの排尿機能障害榊原隆次（東邦大佐倉病院神経内科）

（1）過活動膀胱(尿もれ、頻尿)と、

（2）排尿困難、多量の残尿(不全尿閉)が、同時にみられるのが特徴的である。

（3）尿道の括約筋筋電図では、パーキンソン病が正常であるのと比べ、MSAで高頻度に異常がみられる。それは、MSAの脊髄(仙髄)病変を反映する。

Ryuji Sakakibara, et al:Sphincter EMG as a diagnostic tool in autonomic disorders.Clinical Autonomic Research 2008:19, 20-31

Ryuji Sakakibara1 et al:Moxibustion, an Alternative Therapy, Ameliorated DisturbedCircadian Rhythm of Plasma Arginine Vasopressin and Urine Output in Multiple SystemAtrophy. Internal Medicine46 (2007)1015-1018

MSAの排尿障害、起立性低血圧の処置

Flabeauら. Ther Adv Neurol Disord. 2010; 3 : 249-263.

第一次治療 第2次治療

神経因性下部排尿障害

残尿 >100ml, 間歇性自己導尿;残尿 <100ml, 排尿筋過活動に抗コリン剤, 尿道の過緊張にα-adrenergic 遮断剤

排尿筋或いは尿道括約筋にBotulinum toxin A 、外科処置、永続的なcatheterization

第一次治療 第2次治療

起立性低血圧非薬物治療（弾性ストッキング、水分を摂る、食事を小分けにする。ミドドリン 2.5 to 30mg /日

フルドロコルチゾン、ピリドスチグミン、ドロキシドパ、デスモプレシン、エフェドリン

今後の実験的治療戦略 臨床研究

神経保護治療（効果否定）Riluzole ；Minocycline ；Growth

hormone ；Oestrogen

神経保護治療（検討中）

Lithium ；Rasagiline

Intravenous immunoglobulins

再生医療：幹細胞の補強治療:granulocyte colony stimulating factor (GCSF)４例のMSA 患者

（ Pezzoli et al.2010 ）

=＞効果不明

早期診断の技術Biomarkerの開発

疾患遺伝子の特定

JAMSAC

東洋医学：漢方・鍼灸など補完医療の研究応用

トピック：MSAの疾患関連遺伝子はSHC2遺伝子（染色体19短腕19p13.3）：佐々木秀直ら

Shc proteinsの機能：、神経細胞の発育増殖から機能分化への切り替えを調節する分子スイッチ。

Hidenao Sasaki et al.:Copy number loss of (src homology 2 domain containing)-transforming protein 2 (SHC2 ) gene: discordant loss in monozygotic twins and frequent loss in patients with multiple system atrophy. Molecular Brain 2011.4:24