認識實證醫學 (3)

常用的研究設計簡介 INTRODUCTION OF STUDY DESIGN

嘉義長庚藥劑科林佩姿

1

認識實證醫學系列課程1) 實證醫學簡介2) 如何找到最佳證據3) 常用的研究設計簡介4) 隨機對照試驗的評讀5) 統合分析的評讀6) 實證醫學於臨床的應用-實際演練

2

3

Question: Dpp4 inhibitorQuestion: Dpp4 inhibitor會增加心衰竭的風險嗎會增加心衰竭的風險嗎??

盧盈辰2014/9/16

關鍵字關鍵字• 關鍵字：DPP-4

inhibitor

and

heart

failure

• Access

Pharmacy，此資料庫以教科書、書籍資料為主， 可以查到DPP-4

inhibitor的相關背景資訊，但得不到與

heart

failure之關聯性。

DynaMedDynaMed~~尚沒有定論尚沒有定論

DynaMedDynaMed~~尚沒有定論尚沒有定論

僅提到TZD藥物與CHF的關聯。

UUpToDatepToDate

由由UpToDateUpToDate直接連結文獻直接連結文獻• 會連結至PubMed

CClinicalKeylinicalKey

TheThe CochraneCochrane LibraryLibrary

關鍵字設定太複雜，沒有搜尋到正確資 訊。

關鍵字很重要！關鍵字很重要！

搜尋時已全名代替縮寫名詞。

心得感想心得感想• 在搜尋之前，可以先閱讀UpToDate等資料庫，對主題有

比較概略性的了解，也可擴充關鍵字。• 搜尋時可使用多個資料庫或多種關鍵字，會有意外的收

獲。• 第一次使用The Cochrane

library，還有點生疏，往後再

做文獻檢索時會多多練習。• 這次練習的主題比較沒有MeSH可以嘗試，希望下次搜尋

文獻時能有機會用到。• 英文閱讀能力也還要加強，才能在文獻檢索時快速瀏覽重

點，掌握重要且明確的資訊。

EBM實做分享• 確立問題及關鍵字(學名,商品名,縮寫)

• 使用完整的專有名詞或藥品完整學名,會比縮寫 更容易找到符合需求的資料

• 程式語言使用: and, or, “ ，”• “，”的使用在一般網頁級大部分的資料庫皆可行,

代表“and”的意思,但於某些資料庫如Cochrane

15

常用的研究設計簡介

16

橫斷面調查研究

病例對照研究

世代研究

隨機對照試驗

系統性回顧文獻

統合分析

流行病學研究設計~~資料蒐集形式

17

觀察型研究Observational

study

實驗型研究Experimental

study

依觀察條

件歸類

依實驗(

治療)

條件介入

無治療

已有治療

對照組

實驗組

成功率治 癒率

成功率治 癒率

觀察追蹤

結果追蹤

研究者被動觀察，研究者不介入治療或照顧無法控制變因，結果較不能使人信服評估及並予至病因子的相關性

研究者主動介入臨床試驗可控制變因，結果較使人信服

18

觀察性研究實驗性研究

描述性研究

分析性研究

19

描述性研究

研究與健康有 關之狀態和事 件的分佈情形

•由人、時、地著手•了解國民健康狀況、主要的疾病型

態，來規劃衛生行政及研究經費投入 的優先次序，評估預防接種醫療服務 及防疫工作的成效與品質

•優點:快速，經濟，提供預防和保健衛 生政策的參考，產生相關，提供假說

•缺點:缺乏因果關係，無法預測疾病的 發生和辨認險因子

20

描述性研究分析性研究研究與健康有關之狀態和事

件的決定因素和控制方法分析不同變相間的關係(因果

關係的推估)

•Epidemiology，源自於希臘字，代表研究 發生在人當中之事情的學問

•MacMahon在1970年對流行病學所下的定 義:流行病學是研究人類疾病頻率的分佈 (distribution)及其決定因素(determinants)的 學問

縱向式研究Longitudinal study

研究與健康有 關之狀態和事 件的分佈情形

•在一段時間中，觀察一群病人的研究•追蹤研究對象數次或一次•決定預後(前瞻, prospective)或病因(回溯, retrospective)•Case control study, cohort study, randomize control study•Exp: 周邊血管手術的病人，術後出現心肌梗塞的比例

流行病學研究設計~以追蹤時間或回溯來分

21

時 間 進 行

橫斷式研究Cross-sectional study

Prevalence study

縱向式研究Longitudinal study

•只在特定時間點，選擇研究群體•收集疾病的發生和危險因子，只能說明相關性

•不能說明因果關係 (同時測量危險因子和結果)•估計疾病在某時間點的盛行率(prevalence)

•不能計算發生率(incidence)•Exp: 精神分裂來自較低的社經階層

•較低的社經階層是得病的危險因子??•得病導致社經地位低??

橫斷式研究 Cross-sectional study 問題類型:診斷

• 選擇特定時間點，研究群體，收集疾病的發生和危險因子• 只能說明相關性和估計疾病在某時間點的盛行率(prevalence)

• 適用: 疾病的調查、暴露至發病時間短的爆發流行調查(如食物中毒、傳染 病)

• 不適用: 罕見疾病、稀有暴露• 優點

• 快速經濟(通常只需調查一次)、提供預防保健和衛生政策之參考、產 生相關(association)，提供假說之擬定、統計簡單資料易處理

• 缺點• 因果時序性不明(因果同一時間調查)、不適於稀有疾病之探討、無法

預測疾病之發生及辨認病因、無法提供個體變化的資料、無法顧及個 別差異、組別大小會影響結果、

• Exp:停經婦女使用荷爾蒙製劑是否會增加乳癌機率??22

Case control study (病例對照研究) 問題類型:預後、治療、診斷• 以有病的人為對象(case group)，選取一組沒病的為對

照組(control group)，比較兩組在暴露經驗上有無不同• 用來發掘可能和疾病有關的各種因素，以便建立初步的流

行病學假說，需要對大量疑似病因做廣泛的比較• 適用:稀有疾病、常見暴露、病因未明者

23

果因回溯

分析暴露因子

得病case group

沒有得病control group

Case control study (病例對照研究) 問題類型:預後、治療、診斷• 優點

• 快速便宜、適用潛伏期長或罕見疾病的常期追蹤、可同 時研究多種危險因子(病因探討、exposure、risk factors)、

樣本數少• 缺點

• 暴露狀況常缺乏客觀可靠資料、來自不同醫院或醫師的 病例，診斷標準可能不同、對照組不易選取(selection bias)

• recalling bias、限制觀察單一outcome• 有許多干擾因子、證據力低

• Exp:比較500個中風個案有無使用aspirin的比例?

24

Cohort study (世代研究) 問題類型:預後、治療• 以健康人(指沒有觀察疾病的人)為對象，依其暴露經驗分

為暴露組與非暴露組，追蹤一段長時間，看兩組的得病 率是否不同

• 適用於: 罕見暴露、常見疾病、病因已很明白者

25果因

Population

沒有觀察 疾病的人

暴露

非暴露非暴露

得病

沒有得病

得病

沒有得病

一段長時間

非 隨 機

Cohort study (世代研究) 問題類型:預後、治療• Prospective (前瞻式) cohort study

• Concurrent / longitudinal cohort study• 研究開始時疾病尚未發生

• Retrospective (回溯式) cohort study• Non-concurrent / historical cohort study• 研究開始時，已有暴露資料且已知疾病狀態

26

2014 (current) 2024

2014 (current)2004

優:可完整且詳盡的蒐及暴露資 料、相關檢查值、結果評估

缺: 花費昂貴，須要很長的時間 才可以得到結果

優:花費較低，較短時間可以獲得 結果

缺: 資料不完整

Cohort study (世代研究) 問題類型:預後、治療• 優點

• 可以辯證因果(時序性清楚)• 可評估疾病危險性，計算發生率• 可以減少訊息誤差，也不會有回憶偏差• 可探討多種疾病(Outcome)

• 缺點• 費時、費錢• 容易產生個案漏失、追蹤分母大• 不適用於稀有疾病

27

Experiment study 實驗型研究• 驗證因果關係時，以人為方式操控因於各組，而觀察

結果之不同• 隨機或非隨機分配

• 測試疾病病因之實驗需考量倫理問題較不可行• 因此常以加入有利的因素或去除有害的因素來評估是否可

降低或避免疾病發生率 28

Randomize control trial 隨機對照試 驗

• 隨機分組• 分派序號產生 (generation of the allocation sequence)

• 隨機數字或電腦化隨機數字產生器• 分派序號的保密 (concealment if the allocation sequence)

• Sequentially-numbered, opaque, sealed envelopes (SNOSE)• Sequentially numbered containers• Pharmacy controlled randomization• Central randomization

29

研究病人 族群

治療組

對照組對照組

追蹤結果結果分析

隨 機

分 組

Lancet 2002; 359: 614–18

分派序號產生 generation of the allocation sequence• 簡單隨機分派 simple randomization

• 丟銅板、骰子、程式隨機數字產生器•

分派序號產生 generation of the allocation sequence

• 分層隨機分派 stratified randomization • 可以讓試驗組和對照組的共變量達成均衡

• 研究者必須先決定，會影響研究結果有哪些重要的共變量• 層內差異變小、層間差異變大

• 研究者必須事先知道所有受試的病人隸屬何種區塊• 在一般的臨床試驗是很難事先知道的

• 共變量應變隨機分派 covariate adaptive randomization • 反應應變式隨機分派 response adaptive randomization

31Lancet 2002; 359: 515–19

分派序號的保密 allocation concealment

Adequate allocation concealment scheme

Additional descriptive elements Exp…..

Sequentially numbered opaque, sealed envelopes (SNOSE)

Envelopes are opened sequentially only after participant details are written on the envelope. Pressure-sensitive or carbon paper inside the envelope transfers that information to the assignment card (creates an audit trail). Cardboard or aluminum foil inside the envelope renders the envelope

“. . . concealed in sequentially numbered, sealed, opaque envelopes, and kept by the hospital pharmacist of the two centers.”

Sequentially numbered containers

All of the containers were tamper-proof, equal in weight, and similar in appearance.

“The various placebo and treatment blocks were then issued with a medication umber and assigned to consecutive patients in a sequential order. Two copies of the randomisation list were prepared: one was used by the packaging department, . . . supplied in blister packs containing 20 capsules for morning and evening administration over 10 days. These blister packs were supplied in labeled boxes— ie, one box for each patient and each dose.”32Lancet 2002; 359: 614–18

分派序號的保密 allocation concealment

33

Adequate allocation concealment scheme

Additional descriptive elements Exp…..

Pharmacy controlled Indications that the researchers developed, or at least validated, a proper randomizationscheme for the pharmacy.Indications that the researchers instructed the pharmacy in proper allocation concealment.

“Glenfield Hospital Pharmacy department did the randomization, distributed the study agents, and held the trial codes, which were disclosed after the study.”

Central randomization The mechanism for contact—eg, telephone, fax, or e-mail—the stringent procedures to ensure enrolment before randomization, and the thorough training for those individuals staffing the central randomization office.

“Individuals were randomized by a computer-generated list, which was maintained centrally so no centre knew the treatment allocation of any patient. Marked capsule containers were designated for each patient, with additional containers being available should an increase to 15 mg or 20 mgsibutramine or placebo be prescribed by the centre’s physician.”

Lancet 2002; 359: 614–18

盲化 blinding• Blinding

• Single blind: 受試者• Double blind :• Triple blind:

34

Masking or Blinding

受試者、研究者受試者、研究者、分析者

Lancet 2002; 359: 696–700

盲化 blinding• 須清楚描述盲化的狀態(who)和如何執行(how)

• 不建議只寫 Single blind、double blind、triple blind

• 降低偏差

• Double blinded < adequate allocation concealment• 考量部分研究無法盲化

• 並非沒有盲化就是品質較低的文章35Lancet 2002; 359: 696–700

隨機對照試驗中的結果分析• 意圖治療分析法(Intention-To-Treat analysis)

• 只要納入分組就會納入最後分析• A: 5/50 B:5/10

• 實際接受治療分析法(Per-Protocol analysis)• 有完整接受治療才納入分析• A: 5/25 B:5/40

36台灣醫界 2010;53(10):18-24

隨機對照試驗中的結果分析• 改良式意圖治療分析法(modified intention-to-treat analysis)

• A: 5/(50-10) B:5/(50-5)

375555

2525 1010

4040 4545

100100

135

35

55101050505050

台灣醫界 2010;53(10):18-24

隨機對照試驗中的偏差 Bias in randomized controlled trials

38台灣醫界 2010;53(10):18-24

Randomize control trial 隨機對照試 驗

• 優點• 消除混雜因素的誤差• 隨機試驗便於統計分析• 大多能做到Blinding

• 缺點• 時間長，花費高• Volunteer biases 受試者的偏差(受試者不具代表性)• 考量倫理議題

39

研究方法的優點和缺點

40

實驗性研究 觀察性研究優點

• 能夠在實驗情境之下確立• 因果關係對預防或治療措施

的效果獲得不偏估計

• 各種情境皆可應用，沒有倫 理因素的限制

• 研究複雜的真實情況

缺點

• 倫理因素限制• 簡化的實驗情境往往與複• 雜的真實情況不盡然相同

• 不易完全確立因果關係• 對預防或治療措施的效果評

估有可能受到研究者無法掌 握之因素的干擾

研究方法的優點和缺點Cross-section

studyCase control

studyCohortstudy

RCT

選擇性偏差(selection bias)

2中度影響

3明顯影響

1輕微影響 2

回憶性偏差(recall bias) 3 3 1 1

病患失去追蹤(lost to follow-up) - 1 3 2

變數干擾(confounding) 2 2 1 1

研究時間需求(time required) 2 2 3 3

花費(costs) 2 2 3 3

41

Systematic review 系統性回顧文獻/ Meta-analysis 統合分析• 實證文獻搜尋的目標之一

• Systematic review: 醫學文獻的整理• 針對一個臨床問題，運用明確的方式進行文獻搜

尋，盡可能找尋各種資料庫，並針對每一個研究做 嚴格的評估，擷取高品質的研究

• Meta-analysis• 系統系文獻中進一步以生物統計學方式，合併各研

究結果，進行統整定量分析• 優點:資料收集完整、比單篇結論更有影響力

42

納入條件/排除調件搜尋策略 (資料庫、關鍵

字)

評讀

品質高的研究

搜尋完整

43

搜尋完整

44

納入文獻品質評估

45

進行統分析

46

實證醫學五步驟…..• 提出問題(Ask: PICO)

• Formulate an answerable question• 搜尋證據(Acquire)

• Track down the best evidence• 嚴格評讀(Appraisal: VIP)

• Critically appraise the evidence• 恰當應用(Apply: 3E)

• Integrate with clinical expertise and patient values• 評估結果(Audit)

• Monitoring your performance

47

謝謝聆聽!!下集待續……………………

48

認識實證醫學 (3) ��常用的研究設計簡介�INTRODUCTION OF STUDY DESIGN認識實證醫學系列課程投影片編號 3Question: Dpp4 inhibitor會增加心衰竭的風險嗎?�關鍵字DynaMed~尚沒有定論投影片編號 8UpToDate由UpToDate直接連結文獻ClinicalKeyThe Cochrane Library關鍵字很重要！心得感想 EBM實做分享常用的研究設計簡介�流行病學研究設計~~資料蒐集形式投影片編號 18投影片編號 19投影片編號 20流行病學研究設計~以追蹤時間或回溯來分橫斷式研究 Cross-sectional study�問題類型:診斷Case control study (病例對照研究)�問題類型:預後、治療、診斷Case control study (病例對照研究)�問題類型:預後、治療、診斷Cohort study (世代研究)�問題類型:預後、治療Cohort study (世代研究)�問題類型:預後、治療Cohort study (世代研究)�問題類型:預後、治療Experiment study 實驗型研究Randomize control trial 隨機對照試驗分派序號產生 generation of the allocation sequence分派序號產生 generation of the allocation sequence分派序號的保密 allocation concealment 分派序號的保密 allocation concealment 盲化 blinding盲化 blinding隨機對照試驗中的結果分析隨機對照試驗中的結果分析隨機對照試驗中的偏差�Bias in randomized controlled trialsRandomize control trial 隨機對照試驗研究方法的優點和缺點研究方法的優點和缺點Systematic review 系統性回顧文獻/�Meta-analysis 統合分析搜尋完整搜尋完整納入文獻品質評估進行統分析實證醫學五步驟…..投影片編號 48