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行 业 综 述
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基因测序技术快速发展，经
历了三次重大变革，正在向高精
度、长读长、低成本、便携式方
向发展。1977年，美国生物化学
家W. Gilbert发明的化学降解法
和英国生物化学家F. Sanger提出
的双脱氧链终止测序法标志着第
一代测序技术的开端。2005年以
后，出现了以Roche公司的454技 术、Illumina公 司 的Solexa技术和ABI公司的Solid技术为代表
的第二代测序技术，基于边合成
高通量测序行业现状与发展趋势分析施慧琳，苏燕，许丽，王玥
中国科学院上海生命科学信息中心，上海 200031
摘要：高通量测序又称下一代测序，近年来，随着高通量测序技术的进步，测序成本不断下降，测序服务对象和
应用细分领域不断拓展，高通量测序的市场规模不断增大。伴随政策利好条件，高通量测序技术在生育健康和肿
瘤个性化医疗中的临床应用进入快车道，应用前景广阔。对高通量测序行业链条、行业现状进行分析，并展望了
高通量测序行业发展趋势。
关键词：高通量测序；行业现状；发展趋势
DOI:10.3969/j.issn.1674-0319.2018.03.001
/连接边测序的核心思想，与第
一代测序技术相比增加了通量，
标志着正式进入高通量测序时
代。2008年以来，以美国Helicos BioSciences公司的真正单分子
测序技术（tSMS）、美国Pacific Biosciences公司的单分子实时测
序技术（SMRT）和英国Oxford Nanopore Technologies公 司 的 纳
米孔单分子技术为代表的第三代
测序技术应运而生，省略了PCR扩增环节，且测序读长长，有效
解决了第二代测序技术读长短和
系统偏向性的问题。同时，高通
量测序成本随着测序技术的发展
逐渐降低。美国国家人类基因组
研究所（NHGRI）追踪了其资
助的测序中心2001 ～ 2017年基
因测序成本变化 [1]（图1），其中
2001 ～ 2007年利用的是Sanger毛细管电泳测序平台（一代测序
技术），2008年以后转为使用二
代测序平台。从统计数据可以看
出，2001年，1Mb DNA测 序 成
第一作者：施慧琳，硕士，助理馆员。主要从事生命科学情报分析。 E-mail：[email protected]通讯作者：王玥，硕士，副研究馆员。主要从事生命科学情报分析。 E-mail：[email protected]
图 1 基因测序成本年度变化
1
10
100
1000
10 000
100 000
1 000 000
10 000 000
100 000 000
0.01
0.1
1
10
100
1000
10 000
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018
/
1Mb
DN
A/
1Mb DNA
本和人类基因组测序成本分别
为5292美元和9500万美元，到
2017年，分别降至0.012美元和
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1121美元。测序成本的降低促进
高通量测序从大型研究中心走进
小型实验室，基因测序获得进一
步推广。
2017年，美国Marketsand-Markets市场咨询公司发布的市
场报告显示，预计到2022年全
球高通量基因测序市场规模将增
至124.5亿美元，2017 ～ 2022年年均复合增长率为20.5%[2]。高
通量测序技术的进步、测序成本
的降低、测序服务对象和应用细
分领域的拓展、企业间合作的增
加，这些因素共同驱动了高通量
测序行业的快速发展。
1 高通量测序行业链条
高通量测序行业链条包括上
游的设备与耗材供应、中游的高
通量测序服务和生物信息分析服
务，以及下游的终端应用（图
2）。高通量测序行业中上游已经
形成了相对成熟的产业模式，测
序设备和试剂耗材行业现垄断格
局，测序服务壁垒较低，市场高
度分散。下游终端应用发展迅
速，主要包括面向科研机构生命
科学基础研究、药物研发、农业
育种研究，面向个人消费级基因
检测以及面向医疗卫生机构疾病
诊断等。其中，用于科学研究的
高通量测序业务发展由来已久，
市场和商业模式相对成熟 ；个人
消费级基因检测市场管理不规
范，市场上消费级疾病风险预
估、个性特征分析产品质量参差
不齐 ；高通量测序技术的临床应
用发展最为迅猛，无创产前基因
检测（NIPT）是目前应用相对
成熟的一个细分领域，而肿瘤
诊断和个性化治疗中长期应用
前景广阔。
2 高通量测序行业现状
2.1 高通量测序设备
高通量测序设备行业现垄断
格局，二代测序已发展成为基因
测序市场的主流测序平台。2005年之后的很长一段时间，测序
仪市场主要由瑞士Roche、美国
Illumina、美国Life Technologies（2008年由美国Applied Biosystems和 Invitrogen合并成立，并于2014年被美国Thermo Fisher收购）三
大生产商垄断，形成“三足鼎
立”格局，代表性产品有Roche公 司 的454测 序 系 统、Illumina公 司 的Solexa和HiSeq测 序 系
统，以及ABI公司的Solid测序
系统。但随着2013年Roche 公司
宣布关闭454测序业务，测序仪
市场格局发生了改变，形成了以
Illumina和Life Technologies两 家
美国企业为主的行业垄断格局，
占据全球测序设备市场约90%的
份额。Illumina公司加速测序设备
迭代更新，基因测序成本大幅下
降。其于2014年推出的HiSeq X Ten系统，将个人基因组测序的
价格直接从HiSeq 2000测序系统
所需的5000美元降到1000美元，
实现了千元基因组目标，2017年， 推 出 了NovaSeq新 型 测 序
仪，进一步提高了测序通量，有
望将基因组测序的成本降至100美元。Life Technologies公司将测
序技术重心转移至半导体测序，
于2010年收购测序仪制造商 Ion Torrent。半导体测序技术不需要
荧光、化学发光和酶级联反应，
具有简单、快速、准确、灵活和
低成本等显著优势，被认为是2.5代测序技术。基于半导体测序技
术，Life Technologies公司相继推
出 Ion Personal Genome Machine（PGM）、Ion Proton Systems、Ion
S5系列测序系统。
三代测序平台逐渐走向成
熟， 并 向 市 场 推 广， 以 美 国
Helicos BioSciences公 司 的 真 正图 2 高通量测序行业链条
Illumina Life Technologies, Pacific Biosciences
DNA /
Kapa Biosystems Rubicon Genomics
Congenica Ingenuity Systems Omicia DNAnexus Bluebee
—— NIPT——
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单分子测序技术（tSMS）、美国
Pacific Biosciences公司的单分子
实时测序技术（SMRT）和英国
Oxford Nanopore Technologies公司的纳米孔单分子技术为代表。
三代测序平台在测序读长和设备
便携性等方面较二代测序有了很
大的进步，大量科学研究证明了
其应用潜力。Pacific Biosciences公司推出的PacBio RS和Sequel测序系统，可以在长读长测序中
得到高质量的数据，已成功应用
于人类二倍体基因组序列测序
及组装 [3]，以及万种脊椎动物基
因组计划（G10K）和万种鸟类
基因组计划（B10K）。Oxford Nanopore Technologies公 司 推
出的首台商业化的便携式纳米
孔测序仪MinION，已经完成了
多个人类基因组的测序和组装工
作 [4 -5]，并成功应用于国际空间
站进行鼠、病毒和细胞的 DNA测序。
中国测序技术和测序仪器
的研发刚刚起步，截至2017年12月，共有9款国产基因测序仪
获得CFDA批准，可应用于临床
（表1）。测序仪研发前期主要依
靠并购、贴牌、与国外技术领先
企业合作。2013年，华大基因收
购美国Complete Genomics公司，
此后在其核心技术和专利基础
上研发推出BGISEQ系列测序设
备。2015年，深圳瀚海基因生物
科技有限公司继承并发展了美国
Helicos BioSciences公司的单分子
测序技术，推出GenoCare单分子
测序仪。此外，为进一步打破我
国基因测序设备严重依赖进口的
局面，华因康基因科技有限公
司推出HYK-PSTAR-IIA测序系
统，紫鑫药业与中国科学院北
京基因组研究所合作开发BIGIS二代测序系统，这两个测序系
统完全由我国自主创新研发，
为国内测序成本的降低提供了
可靠保障。
2.2 高通量测序服务和生物信息服务
高通量测序行业中游测序服
务，本身技术壁垒较低，发展模
式主要是依靠引入先进的高通量
测序设备，建设大规模的测序中
心。据剑桥大学的统计数据，全
球测序中心主要集中在北美、东
亚和欧洲地区，其中美国、中国
和英国拥有的测序仪数量遥遥领
先于其他国家和地区 [6]。全球三
大测序中心分别是英国的Sanger测序中心、美国的Broad Institute
和中国的华大基因研究院。测序
数据生物信息分析是高通量测序
的关键环节，高通量测序所生成
的原始数据并不能反映任何有价
值的信息，必须通过专业的分析
和解读。随着云计算、超级计算
等技术的逐渐成熟，基因组数据
库基础设施的逐步完善，测序
数据生物信息分析将成为新的
市场增长点。美国Grand View Research研究报告显示，2015年，
全球高通量测序数据分析市场
规模为4.59亿美元，到2024年，
预计将达到20.3亿美元 [7]。基于
北美地区在高通量测序数据分
析领域具有实力较强的机构和
企业，2015年，北美地区占全
球测序数据分析市场 48% 的份
额。伴随临床诊断应用可行性
获得进一步证明以及政策支持
利好，亚太地区预计是全球高
通量测序数据分析市场增长最
快的区域。
我国是基因组测序大国，基
因测序水平全球领先，全国有数
百家基因测序服务公司，主要
分布在北京、上海、广州、深
圳、杭州、成都、天津，其中华
大基因、诺禾致源在测序能力和
数据处理能力方面都有突出的表
现。2010年，华大基因购买了
Illumina公司的128台HiSeq 2000测序仪，成为全球测序通量最大
的基因组中心。华大基因在深
圳、北京、武汉、杭州等地拥有
数个大型生物信息学超级计算中
心，截至2017年3月，总峰值计
算能力达到631.27T flops，总内
存容量达到187.76TB，总存储
能力达到88.5PB。近年来，诺禾
致源通过引入全球领先的测序设
表 1 国产基因测序仪开发情况
公司 测序仪 获批时间
武汉华大基因生物医学工程有限公司BGISEQ-1000BGISEQ-100
2014 年 6 月（2018年 1 月注销）
中山大学达安基因股份有限公司 DA8600 2014 年 11 月
深圳华因康基因科技有限公司 HYK-PSTAR-IIA 2014 年 12 月
博奥生物集团有限公司 BioelectronSeq 4000 2015 年 2 月
杭州贝瑞和康基因诊断技术有限公司 NextSeq CN500 2015 年 3 月
深圳华大基因生物医学工程有限公司 BGISEQ-500 2016 年 10 月
安诺优达基因科技（北京）有限公司 NextSeq 550AR 2017 年 3 月
武汉华大智造科技有限公司 BGISEQ-50 2017 年 12 月
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备，不断提升测序能力，旨在建
成全球最大测序服务中心，目前
每年可完成28万人次的全基因
组测序，其高性能计算平台和数
据中心运算能力已提升至1727T flops，总内存容量达到400TB，总存储能力达到58.6PB，有效地
支撑了生命科学研究和医疗健康
两大领域对大数据分析和存储的
需求。
2.3 高通量测序临床应用
随着高通量测序技术的改
进、大数据处理水平的提升，高
通量测序从科研应用走向临床应
用，在包括NIPT和植入前胚胎遗
传学诊断的生育健康领域、肿瘤
诊断和个性化治疗领域、遗传病
诊断、致病基因检测、病原微生
物检测等方面获得了临床应用推
广，引领分子诊断方法革新。相
较于聚合酶链式反应（PCR）、荧
光原位杂交（FISH）、基因芯片
技术等分子诊断技术，高通量
测序技术具有通量高、准确度
高的优点，且在未知的基因突
变和病原微生物发现方面具有
独特的优势。
NIPT是基于高通量测序技术
对母体外周血浆中的游离DNA片
段进行测序的一种检测技术，是
目前高通量测序技术临床应用相
对成熟的一个细分领域，可以分
为高通量全基因组测序和靶向区
域测序两大类型。国际NIPT市场
主要由美国Sequenom、Verinata Heal th、Ariosa Diagnost ics、Natera、LabCorp以及欧洲LifeCo- dexx和 Iviomics几家公司占据，
从监管方面来看，美国相关公司
NIPT实验室已获得美国病理学家
学会（CAP）和临床实验室改进
修正案（CLIA）认证，欧洲相关
公司NIPT实验室已通过ISO 15189认证 [8]。近年来，多项全球大规
模人群的筛查应用验证了NIPT技
术在染色体非整倍体（T21、T18、T13）筛查的可行性 [9-10]，未来有
望将筛查范围扩展至性染色体非
整倍体、染色体微缺失、单基因
遗传病的筛查。
目前，肿瘤诊断和个性化治
疗是高通量测序临床应用中发展
较快的一个细分领域，根据不
同的监管分类级别，相关检测
产品分为辅助诊断和伴随诊断
两大类型。基于高通量测序技
术的肿瘤基因检测 panel可以辅
助临床医生对癌症患者进行分
型，以制订合理的治疗方案，具
有巨大的市场潜力，包括美国
Foundation Medicine、Genoptix、Illumina、Life Technologies 和德国Qiagen在内的公司以及一
些癌症科研机构、医院都在积极
推进肿瘤基因检测panel的临床
应 用。2017年11月15日， 美 国
FDA批准首个基于二代测序技术
的肿瘤基因检测panel产品MSK-IMPACTTM，由美国纪念斯隆·凯
特琳癌症研究中心（MSK）研
发，其能够快速鉴定468种肿瘤
相关基因的突变以及其他分子变
化。伴随诊断能够确定哪些患者
最有可能受益于特定的药物，支
持肿瘤的个性化治疗。2016年
12月19日，美国FDA批准分子
诊断公司Foundation Medicine的FoundationFocus CDxBRCA产品
上市，用于鉴定携带BRCA突变
的卵巢癌，成为市场上首个获批
的基于二代测序的伴随诊断试剂
盒。截至2017年12月，FDA已经
批准了4款基于高通量测序的癌
症伴随诊断试剂盒（表2），突破
传统伴随诊断一对一的模式，适
用于多种癌症的诊断。
高通量测序技术在病原微生
物检测应用方面具有独特的优
势，其不受限于传统PCR方式
需要利用已知物种的DNA序列
设计PCR引物探针，可实现对
未知的疾病相关的微生物快速
鉴定，已经成功应用于H1N1病毒基因组的发现和结核杆菌分子
分型等。
我国NIPT相对成熟，市场目
前形成双寡头局面，华大基因和
贝瑞和康共占50% ～ 70%市场份
额，其他企业如博奥生物、安诺
优达、达安基因等加速发展，研
表 2 FDA 批准的基于高通量测序的伴随诊断试剂盒
适用癌症类型 伴随诊断试剂盒 企业 批准时间 备注
卵巢癌FoundationFocus
CDxBRCAFoundation Medicine 2016 年 12 月
首个基于二代测序技术的伴随诊断试剂盒
非小细胞肺癌Oncomine Dx
Target TestLife
Technologies 2017 年 6 月首个基于二代测序技术可筛查多个生物标志物的伴
随诊断试剂盒
结肠直肠癌Praxis Extended
RAS Panel Illumina 2017 年 6 月基于 MiSeqDx 系统开发
的伴随诊断试剂盒
非小细胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、结肠直肠癌
和卵巢癌
FoundationOne CDx
Foundation Medicine 2017 年 11 月
适用于 5 种癌症的多个生物标志物筛查的伴随诊断
试剂盒
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发的胎儿染色体非整倍体检测
试剂盒产品已获得CFDA批准
（表 3）。高通量测序技术在肿瘤诊断
中的应用处于起步阶段，华大基
因具备先发优势，2014年9月，
华大基因推出国内首个基于高通
量测序技术的肿瘤基因检测服
务Oseq™-T， 并 于2016年 推 出
无创肿瘤基因检测产品Oseq™-ctDNA，为晚期肿瘤患者提供无
创的肿瘤基因检测，辅助医生实
现肿瘤个体化治疗。国内其他高
通量测序服务企业也纷纷布局，
华大基因、博奥医学、迪安诊断
和达安基因入选首批肿瘤诊断与
治疗项目高通量基因测序技术临
床试点机构。2017年1月13日，
CFDA正式批准了达安基因股份
有限公司DA8600高通量基因测
序仪适应证变更，由原来的仅用
于染色体非整倍体检测扩展为染
色体非整倍体检测以及人体基因
位点的检测，成为CFDA批准的
首台可用于肿瘤和遗传疾病临床
诊断的国产高通量测序仪。目
前，还未有基于高通量测序的肿
瘤诊断试剂盒获得CFDA批准，
多家企业正积极研发并申报相关
产品，截至2017年12月，国内
已有6款基于高通量测序的肿瘤
基因检测试剂盒被纳入创新医疗
器械特别审批程序，有望缩短上
市周期（表4）。
3 高通量测序行业发展趋势
3.1 实现全产业链平台整合是高通量测序行业龙头企业的发展方向
布局上中下游完整体系的高
通量测序企业有望在竞争中胜
出，美国 Illumina公司和中国华
大基因已经做出了最好的示范。
美国 Illumina公司在行业上游测
序设备和试剂耗材方面已经处于
主导地位，其依托上游优势，不
断向中下游拓展，于2013年收
购美国Verinata Health公司，进
军NIPT市场，在肿瘤诊断领域
相继推出基于高通量测序技术的
肿瘤基因检测panel产品TruSeq Amplicon Cancer Panel和TruSight系列。中国行业龙头公司华大
基因率先开展高通量测序产业
全链条布局，向上游仪器端延
伸，于2013年收购美国Complete Genomics公司，在其核心技术和
专利基础上研发推出BGISEQ系
列测序设备，同时向下游临床应
用终端布局，入选第一批高通量
测序技术临床应用试点单位，覆
盖遗传病诊断、产前筛查与诊
断、植入前胚胎遗传学诊断、肿
瘤诊断与治疗4个专业。
3.2 高通量测序医疗应用出现多个市场增长点
肿瘤诊断与个性化治疗将成
为高通量测序医疗应用市场的爆
发性增长点。近年来，美国FDA已经批准了多款基于高通量测序
技术的肿瘤药物伴随诊断试剂
盒，中国CFDA虽然还未批准任
何一款试剂盒，但已批准肿瘤诊
断与治疗临床应用试点单位，多
表 4 国内纳入创新医疗器械特别审批程序的基于高通量测序的肿瘤基因检测试剂盒
产品名称 机构名称 发布日期
人 EGFR 基因突变检测试剂盒（高通量测序法）
深圳华因康基因科技有限公司
2015 年 8 月
人 EGFR/ALK/BRAF/KRAS 基因突变联合检测试剂盒（杂交捕获
测序法）
广州燃石医学检验所有限公司
2016 年 9 月
人类癌症多基因突变联合检测试剂盒（可逆末端终止测序法）
厦门艾德生物医药科技股份有限公司
2017 年 3 月
肺癌靶向药物基因突变检测试剂盒（高通量测序法）
南京世和医疗器械有限公司 2017 年 4 月
人 EGFR、KRAS、BRAF、PIK3CA、ALK、ROS1 基因突变检测试剂盒（半导体测序法）
天津诺禾致源生物信息科技有限公司
2017 年 4 月
人类肿瘤多基因变异检测试剂盒（半导体测序法）
厦门飞朔生物技术有限公司 2017 年 9 月
表 3 CFDA 批准的国产胎儿染色体非整倍体检测试剂盒
产品名称 研发企业 批准时间
胎儿染色体非整倍体（T21、T18、T13）检测试剂盒（半导体测序法）
华大基因生物科技（深圳）有限公司
2014 年 6 月（2018年1月注销）
胎儿染色体非整倍体（T21、T18、T13）检测试剂盒（联合探针锚定连接测序法）
华大基因生物科技（深圳）有限公司
2014 年 6 月（2018年1月注销）
胎儿染色体非整倍体 21 三体、18 三体和 13 三体检测试剂盒（半导体测序法）
中山大学达安基因股份有限公司
2014 年 11 月
胎儿染色体非整倍体（T21、T18、T13）检测试剂盒（半导体测序法）
博奥生物集团有限公司
2015 年 2 月
胎儿染色体非整倍体（T13/T18/T21）检测试剂盒（可逆末端终止测序法）
杭州贝瑞和康基因诊断技术有限公司
2015 年 3 月
胎儿染色体非整倍体（T21、T18、T13）检测试剂盒（联合探针锚定聚合测序法）
华大生物科技（武汉）有限公司
2017 年 1 月
胎儿染色体非整倍体（T21、T18、T13）检测试剂盒（可逆末端终止测序法）
安诺优达基因科技（北京）有限公司
2017 年 3 月
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家企业正积极申报相关产品。美
国BCC Research发布的最新调研
报告显示，2017年，全球高通量
测序在肿瘤诊断、药物指导、复
发监测领域的应用的市场规模已
达到8.39亿美元，到2022年，将
增至40.93亿美元，年均增长率
达到37.3%。高通量测序在其他
疾病如免疫系统疾病、线粒体疾
病、心血管和神经系统疾病诊断
中的应用也将迎来一轮市场布
局，临床研究证实，基因变化与
这些疾病发生发展相关，伴随疾
病遗传学基础知识的积累，基于
高通量测序的相关疾病诊断需求
将会快速增长。此外，通过高通
量测序技术进行人类微生物组信
息挖掘，进而应用于疾病预警预
测、特定病原体定点筛查、靶向
药物精确研发，将成为高通量测
序医疗应用另一重要突破口。
3.3 高通量测序技术临床应用需要政府规范化管理，消费级基因检测产品的配套监管和认证体系有待建立
美国和欧洲在高通量测序临
床应用方面有效地兼顾了监管和
鼓励创新。美国采用实验室自
制试剂模式（LDT），只要实验
室经过临床实验室改进修正案
（CLIA）认证，其产品和技术服
务可以合法进入临床。欧洲NIPT的临床检测只需实验室通过 ISO 15189认证，并获得临床医生处
方签字即可进行。2014年至今，
我国高通量测序临床应用经历了
监管缺位、叫停、相关仪器诊断
产品CFDA报批 /临床应用试点
单位申报、在相对成熟的产前筛
查与诊断临床应用领域取消试点
限制，目前，高通量测序技术临
床应用由政府规范化管理。而消
费级基因检测产品由于缺乏有效
监管，实验手段、解读方法和检
测报告等未获得有效约束，产品
服务质量参差不齐，消费者也难
以知晓不同公司检测结果的准确
性及价格的合理性，且部分企业
夸大基于基因检测的疾病风险预
估、个性特征分析功能，容易造
成对消费者的误导，因此亟需建
立配套监管和认证体系，推动该
领域的规范化发展。
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