반복측정자료분석Repeated measured data analysis

서울의대대학원수업

2011년 6월 2일(목)

황 승 식cyberdoc@inha.ac.kr @cyberdoc73

차례

• 반복 측정 자료의 이변수 통계– 짝지은 t 검정, 맥네마 검정, 윌콕슨 부호 순위 검정– 반복측정 분산분석, 코크란 Q, 프리드만 통계량

• 반복 측정 자료의 다변수 통계• 반복 측정 자료의 다변수 통계– 단일 지표로 변환– 일반화 추정 방정식– 혼합 효과 모형– 반복 측정 분산분석

• 반복 측정 자료 분석의 실제

Study design and statistical analysis: a practical Guide for clinicians.Guide for clinicians.

Mitchell H. Katz. Cambridge:Cambridge University Press. 2006.

5.10 같은연구대상자의반복관찰값은어떻게분석하는가?

• 같은 연구대상자의 반복 관찰값은 관찰값이 서로 상관성이 있음(correlated)을 고려한 통계 기법으로 분석–상관성을 고려하지 않으면 부정확한 결과–상관성을 고려하지 않으면 부정확한 결과–어느 연구가 더 정보가 많은가?

• 콜레스테롤 측정 남녀 100명씩 200명 1회 측정• 콜레스테롤 측정 남녀 25명씩 50명 4회 측정

Table 5.22. Comparison of bivariate tests for independent observations and repeated observations of the same subjects

독립 관찰값(2 집단)

짝지은 관찰값(2 번)

독립 관찰값(3 집단 이상)

반복 측정 관찰값 (3번 이상)

이분형 변수 카이제곱, 직접확률 검정

맥네마 검정 카이제곱 코크란 Q

정규 분포연속형 변수

t검정 짝지은 t검정 분산분석 반복 측정 분산분석

비정규 분포연속형 변수

만-위트니 검정 윌콕슨 부호순위 검정

크루스칼-왈리스 검정

프리드만 통계량

순위형 변수 만-위트니 검정 윌콕슨 부호순위 검정

크루스칼-왈리스 검정

프리드만 통계량

• 5.10.A 이분형 변수의 짝지은 측정–이분형 변수의 짝지은(전후) 측정 비교 � 맥네

마 검정(McNemar’s test)

Table 5.23.위식도역류와 H. pylori 감염이있는환자에서위염여부

Follow-up

Baseline Normal Gastritis Total

Normal 7 17 24 (41%)

Gastritis 4 31 35 (59%)Gastritis 4 31 35 (59%)

Total 11 (19%) 48 (81%) 59 (100%)

P = 0.007 by McNemar’s test

From Kuipers, E.J., et al. N Engl J Med 1996; 334: 1018-22.

• 5.10.B 이분형 변수의 셋 이상 반복 측정–같은 연구대상에서 이분형 결과 변수를 여러

번 관찰한 결과 평가는 Cochran’s Q 이용

– Cochran’s Q는 카이제곱 분포 따름

–값이 크면 연구대상에서 반복 관찰된 값이 차이가 없다는 귀무가설을 기각

Table 5.24. HIV 전파와관련된행동변화

Baseline (%)

6 months (%)

12 months (%)

18 months (%)

P-value

HIV-positive sex partner

20 18 18 10 <0.001

Unprotected receptive anal sex

32 27 28 29 0.02receptive anal sex

Condon failure 19 13 10 12 <0.001

Urethritis 9 3 2 2 <0.001

Behaviors are coded as yes or no.

From Buchbinder, S.P., et al. J Infect Dis 1996; 174: 954-

• 5.10.C 정규 분포를 따르는 연속형 변수의짝지은 측정

–짝지은 t검정(paired t-test) 실시–짝지은 t검정(paired t-test) 실시• 짝지은 t = 짝지은 쌍의 변화 평균 / 변화의 표준 편

차

P-value based on a paired t-test.From Moliterno, D.J., et al. N Engl J Med 1994; 330: 454-9.

• 5.10.D 정규 분포를 따르는 연속형 변수의 셋이상 반복 측정– 반복 측정 분산분석(repeated-measures ANOVA) 수

행

– 제한점: 같은 시간에 같은 관찰값의 개수 � 대부분의 임상 연구에서 불충족

– 일반화 선형 방정식(generalized estimating equations; GEE)또는 혼합 효과 모형(mixed-effects model)으로분석

Figure 5.10 인터넷 교육을 받은 환자와 인터넷 행동 치료를 받은 환자에서 체중 감소 비교From Tate, D.F.., et al. J Am Med Assoc 2001; 285: 1172-7.

• 5.10.E 정규 분포를 따르지 않거나 순위형변수에서 짝지은 관찰

–윌콕슨 부호 순위 검정(Wilcoxon signed rank –윌콕슨 부호 순위 검정(Wilcoxon signed rank test) 수행

Figure 5.11 11명의 비만 여성에서 체중 감소 전후 요중 11-dehydro-thromboxane B2 배출 농도. 점선은 비만이 아닌 여성의요중 배출 농도의 범위.From Davi, G., et al. J Am Med Assoc 2002; 288: 2008-14.

Table 5.26. 서로 다른 두 항암화학요법으로 치료 받은 30명 환자의 결과From Herrstedt, J., et al. N Engl J Med 1993; 328: 1076-80.

• 5.10.F 정규 분포를 따르지 않는 연속형 변수나 순위형 변수의 셋 이상 반복 관찰

–프리드만 통계량(Friedman statistic) 비교–프리드만 통계량(Friedman statistic) 비교

Table 5.27. 생명이 위독한 치매 환자에서 선택하는 진료형태

Friedman statistic is significant, P<0.001.From Darzins, R., et al. N Engl J Med 1993; 329:736.

5.11 짝지은자료의이변수관련성은어떻게검정하는가?

• 5.11.A 이분형 변수의 짝지은 비교– 맥네마 검정, 짝지은 오즈비

• 5.11.B 정규 분포를 따르는 연속형 변수의 짝지은 측정– 짝지은 t검정– 짝지은 t검정

• 5.11.C 정규 분포를 따르지 않는 연속형 변수나 순위형 변수의 짝지은 측정– 윌콕슨 순위 부호 검정

• 5.11.D 짝지은 생존 시간– 손쉬운 통계 기법 없음.

Table 5.28. 짝지은자료와짝짓지않은자료의이변량검정비교

짝짓지 않은 자료 짝지은 자료

이분형 변수 카이 제곱 검정오즈비

맥네마 검정짝지은 오즈비

정규 분포를 따르는 연속 t-검정 짝지은 t-검정정규 분포를 따르는 연속형 변수

t-검정 짝지은 t-검정

정규 분포를 따르지 않는연속형 변수

만-위트니 검정 윌콕슨 부호 순위 검정

순위형 변수 만-위트니 검정 윌콕슨 부호 순위 검정

생존 시간 로그-순위 검정 손쉽게 이용 가능한 검정 없음.

Multivariable analysis: a practical Guide for clinicians. 2nd ed.clinicians. 2 ed.

Mitchell H. Katz. Cambridge:Cambridge University Press. 2006.

12. 상관된(correlated)관찰값

12.1 상관된 관찰값을 어떻게 분석하는가?12.1.A 단일 지표로 변환12.1.B 일반화 추정 방정식12.1.C 혼합 효과 모형12.1.D 반복 측정 분산(공분산) 분석12.1.D 반복 측정 분산(공분산) 분석12.1.E 조건부 로지스틱 회귀분석12.1F 비례 위험 모형의Anderson-Gill 변환12.1G 비례 위험 분석의 marginal접근

12.2 상관된 관찰값 연구를 위해 필요한 표본수는 어떻게 산출하는가?

12.1 상관된관찰값을어떻게분석하는가?

• 경시적(longitudinal) 연구에서 대상자의 반복 관찰값은 상관된(correlated) 반응 결과를 얻게 됨.

• 연구 결과는 군집(cluster) 내(within)에서 군• 연구 결과는 군집(cluster) 내(within)에서 군집 간(between)보다 더 비슷함.

–같은 사람, 같은 가족, 같은 병원, 같은 도시 등.

• 상관성을 무시하고 분석하는 경우 통계적의미를 과장하게 됨.

Table 12.1 상관된관찰값을얻는상황

• 서로다른시점에 같은 대상자에서 여러번관찰 (6개월마다 대상자를 평가하는 경시적 연구)

• 서로다른치료를 받은 후 같은 대상자에서 여러번관찰 (교차연구)

• 같은 대상자의 서로다른신체일부에 대해 여러번• 같은 대상자의 서로다른신체일부에 대해 여러번관찰

• 연관된개인(가족, 의사의 진료, 병원 등)으로 설정된 집단(군집)으로부터 무작위 배정되거나 모집된대상자 연구 설계

• 환자-대조군이 개별짝짓기 된 짝지은 연구 설계

• [TIP] 대상자를 여러 번 관찰하면 연구의 검정력(power)을 높임.

• [TIP] 중복이 있는 몸의 일부(눈, 관절, 치아, 손가락 등)를 대상으로 연구하는 경우, 개별 부손가락 등)를 대상으로 연구하는 경우, 개별 부위를 추적관찰하여 표본 수를 늘릴 수 있음.

• [TIP] 반복 관찰값을 분석하면 시간 추세(time trend) 평가 가능

• [TIP] 상관된 관찰값의 경우 군집임을 식별할수 있도록 변수 지정 필요

12.1.A 반복관찰값을단일지표로변환

• 변화 점수(change score)로 변환– [정의] 변화 점수는 결과 변수가 연구 기간에 따른

절대적 또는 상대적 변화량– 두 관찰값 이상에서는 적용 불가

• 기울기(slope)로 변환• 기울기(slope)로 변환– 여러 관찰값 이상에서 적용 가능– 군집 간 관찰값의 숫자가 동일하지 않을 때도 가능

• 단순해 보이지만 꽤 강력한 기법• 시간에 따른 변화가 선형(linear)일 때만 적용

가능한 단점

• Response feature analysis

• Linear regression method

– Generalized estimating equation, GEE– Generalized estimating equation, GEE

– Mixed effect model, MEM

– Repeated measures ANOVA

Table. Response features suggested in Matthews et al. (1990)

Type of data Property to be compared between groups

Summary measure

Peaked Overall value of response Mean or area under the curve

Peaked Value of most extreme response Maximum (minimum)

Peaked Delay in response Time to maximum or minimum

Growth Rate of change of response Linear regression coefficientGrowth Rate of change of response Linear regression coefficient

Growth Final level of response Final value or (relative) difference between first and last

Growth Delay in response Time to reach a particular value

Matthews JNS, Altman DG, Campbell MJ, and Royston P. Analysis of serial measurements in medical research. Br Med J 1990;300(6719):230-235

12.1.B 일반화추정방정식

• 일반화 추정 방정식(generalized estimating equations, GEE)은 군집 관찰값을 보정하는데매우 유연한 기법– 연속형, 이분형, 순위형, 범주형 모두 분석 가능– 인구집단 평균 모형 추정– 인구집단 평균 모형 추정– 서로 다른 군집에서 서로 다른 관찰 숫자여도 수행

가능(한 대상자에서 두 번과 다른 대상자에서 네번, 한 병원에서 20명과 다른 병원에서 40명 등)

– 관찰값 간에 일정하지 않은 간격도 처리 가능– 상관된 결과를 보정하면, 점 추정치는 안 변하고 표

준오차만 변함.

• 모형 지정 항목–연결 함수(link function)

• 가우스(정규), 이산형, 포아송 등

–가상관 행렬(working correlation matrix)–가상관 행렬(working correlation matrix)

• Exchangeable, M-dependent, First-order autoregressive, Independent, Unstructured

• 교환 가능 가상관 행렬은 두 상관된 관찰값이 일정하게 상관성이 있음을 가정

–분산-공분산 행렬 추정 기법

Unstructured

Exchangeable

• [TIP] 대부분의 경우 가상관 행렬로 ‘교환가능(exchangeable)’을 지정

• Model parameter � quasi-likelihood• Model parameter � quasi-likelihoodtechnique

• [TIP] 군집 숫자가 작은 경우(<40), Huber-Whiter 샌드위치 추정량을 적용해서 해결� Robust estimator

12.1.C 혼합효과모형

• 혼합 효과 모형(Mixed-effects model, MEM)

– 혼합 모형, 임의 효과 회귀 모형, 임의 기울기 모형, 임의 회귀 모형, 다수준(multilevel)모형, 계층적(hierarchical)모형혼합 은 고정 효과와 임의 효과가– “혼합”은 ‘고정(fixed)’ 효과와 ‘임의(random)’ 효과가

혼재함을 의미• 개인이 평균(fixed) 결과로부터 임의로 편차가 있음 가정

– GEE와 마찬가지로 연속형, 이분형, 순위형, 범주형결과 분석 가능, 상관 구조 지정 불필요

– 간격이 일정하지 않을 때도 분석 가능

• [TIP] GEE보다 MEM이 선호되는 상황은, (1) 군집의 개수가 작을 때와, (2) 연구 초점이개별 대상자에서 결과를 예측하는 경우임.

–담배를 피우고, 술을 마시는 66세 백인의 골밀–담배를 피우고, 술을 마시는 66세 백인의 골밀도를 예측 � MEM

–연령, 흡연, 음주가 평균 골밀도에 미치는 영향확인 � GEE

12.1.D 반복측정분산/공분산분석

• [정의] 반복 측정 분산분석(Repeated measures ANOVA, RM ANOVA)은 연속형 변수로 반복 관찰된 둘 이상 집단의 평균을 비교하는 방법교하는 방법

• 같은 시점에 대상자의 관찰값의 개수는 동일해야 함.

• [TIP] 군집 내 관찰값의 개수가 동일하지않은 경우는 GEE나 MEM 이용

Table 12.4 건강 염려증 환자에서 기존 치료(대조군) 대비 인지 행동 치료(치료군)의효과From Barsky AJ and Ahern DK. JAMA 2004; 291: 1464-70

• 반복 측정 분산/공분산 분석은 데이터가 구형성(sphericity) 가정을 충족해야 함.

• [TIP] 모클리 검정(Mauchly test)을 이용하여데이터가 구형성 가정을 만족하는지 평가데이터가 구형성 가정을 만족하는지 평가

• [TIP] 데이터가 구형성 가정을 만족하지 않으면 그린하우스-가이저 교정(Greenhouse-Gesser correction)을 이용

• 결과 변수가 하나 이상일 때 다변량(multivariate) 분산/공분산 분석 사용

Table 12.5 GEE, MEM, RM ANOVA의비교

기법 결과 변수유형

연구 기간값이 변하는 공변량적용

일정하지않은 관찰값 개수 적용

결측값 대응

일정하지않은 간격의 관찰값적용

GEE 연속형, 순위형, 이분형 및 범주

가능 가능 가능, 데이터가 임의결측인 경

가능

형 및 범주형

결측인 경우

MEM 연속형, 순위형, 이분형 및 범주형

가능 가능 가능, 데이터가 임의결측인 경우

가능

RM ANOVA

연속형만 불가 불가 불가 불가

12.1.E 조건부로지스틱회귀분석

• 조건부 로지스틱 회귀분석(conditional logistic regression)

–이분형 결과 변수인 군집 데이터 분석에 활용–결과는 일반 로지스틱 회귀분석과 동일–결과는 일반 로지스틱 회귀분석과 동일–한 가지 이상 원인으로 상관된 결과 분석 불가–이분형 결과 변수이고 한 가지 원인으로 상관

된 경우, GEE나 MEM보다 수행과 해석이 쉬움.

12.2 상관된관찰값연구를위해필요한표본수는어떻게산출하는가? 1. 독립이 아닌 관찰값을 분석하는 설계는 단일 대상

자로 대표되는 개별 관찰값으로 가정한 경우에 비해 표본수가 더 많이 필요 � 상관된 관찰값을 보정하는 효과가 표준 오차를 크기와 신뢰구간을 키우기 때문우기 때문

2. 군집 내 독립이 아닌 관찰값의 상관성이 크면 클수록, 필요한 표본수는 더 큼 � 표준 오차의 확대는상관성의 크기에 의존하기 때문

여러가지 소프트웨어를 통해 산출 가능참고: Twisk JAR. Applied longitudinal data analysis for

epidemiology: a practical guide, 2003, pp280-5.

수고하셨읍니다.