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EFECTIVIDAD DE LA GLICLAZIDA Y LA METFORMINA EN PACIENTES
DIABÉTICOS TIPO 2 OBESOS. DEPARTAMENTO DE MEDICINA.
HOSPITAL CENTRAL UNIVERSITARIO “ANTONIO MARÍA
PINEDA”. BARQUISIMETO, ABRIL 1998-ABRIL 1999.
Por
José Orosimbo Martínez Espinoza
Trabajo de Grado Aprobado
_____________________ ______________________ Dr. Hebert Ramirez Parrilla Tutor Jurado ______________________
Jurado
Barquisimeto, 03 de Junio de 1999
iv
A Dios
A mi familia
A mis compañeros del Postgrado de Medicina Interna.
v
AGRADECIMIENTO
k Al Dr. Hebert Ramirez Parrilla, por su ejemplo de disciplina y perspicacia.
k A la Licenciada Aidee Ávila, por su ejemplo de motivación al logro.
k A mis compañeros del Postgrado en Medicina Interna Lisbeth Reales, Elsy Silva,
Adolfo Bohorquez, José Gregorio Briceño, William Guerrero y Leonardo Saavedra, por
su permanente ejemplo de autenticidad y altruismo.
k Al Departamento de Medicina del Hospital Central Universitario Antonio María
Pineda.
k A los pacientes de la muestra objeto de estudio.
vi
CURRICULUM VITAE José Orosimbo Martínez Espinoza.
Candidato a obtener el título de Especialista Universitario de Postgrado.
Trabajo de Grado: Efectividad de la Gliclazida y la Metformina en Pacientes Diabéticos
Tipo 2 Obesos. Departamento de Medicina. Hospital Central Universitario “Antonio
María Pineda”. Barquisimeto, Abril 1998-Abril 1999.
Postgrado : Medicina Interna.
Médico Cirujano. XXVI Promoción. U.C.L.A. 1992.
Médico Rural. Ambulatorio Urbano Tipo 2. Urachiche, Estado Yaracuy. 1993-1995.
Médico Residente. Ambulatorio del Sur. Barquisimeto, Estado Lara. 1995-1996.
Médico Residente del Postgrado en Medicina Interna. Decanato de Medicina. U.C.L.A.
Barquisimeto. 1996-1999.
vii
EFECTIVIDAD DE LA GLICLAZIDA Y LA METFORMINA EN PACIENTES
DIABÉTICOS TIPO 2 OBESOS. DEPARTAMENTO DE MEDICINA.
HOSPITAL CENTRAL UNIVERSITARIO “ANTONIO MARÍA
PINEDA”. BARQUISIMETO, ABRIL 1998- ABRIL 1999.
José Orosimbo Martínez Espinoza
RESUMEN
Con el objetivo de comparar la efectividad de la monoterapia con Gliclazida y
Metformina en Diabeticos tipo 2 obesos, se realizó un estudio experimental, comparativo,
en una muestra de 26 pacientes que consultaron al Departamento de Medicina del Hospital
Central de Barquisimeto entre el primero de Abril de 1998 y el primero de Abril de 1999,
quienes tuvieron valores basales de Índice de Masa Corporal (IMC) igual o mayor a 30, y
criterios de descontrol según el Comité de Expertos en el diagnóstico y Clasificación de la
Diabetes Mellitus de 1997. Se elaboró una dieta común a la muestra. Se formaron al azar
dos grupos de 13 miembros cada uno. Un grupo recibió Metformina y otro Gliclazida. Se
determinó el valor de glicemia preprandial y postprandial a las 2 horas la tercera, sexta,
novena y duodécima semanas y HbA1c al inicio y a la semana doce.
Como resultados se obtuvo que el 53,85% de la muestra fue del sexo femenino y
que hubo un descenso, no significativo y no correlacionado de los valores de glicemia
preprandial, posprandial a las 2 horas y HbA1c. Ocurrió un incremento, no significativo,
del IMC en el grupo que recibió Gliclazida. A la semana 12 de seguimiento los valores de
control glicémico de glicemia preprandial, posprandial a las 2 horas y HbA1c del grupo que
recibió gliclazida fueron 46,15%; 69,23% y 23,07%, respectivamente y de 23,07%; 60,53%
y 7,69% para el grupo que recibió Metformina, respectivamente.
viii
ÍNDICE Capítulo Página
DEDICATORIA ............................................................................................... iv AGRADECIMIENTO ...................................................................................... v CURRICULUM VITAE .................................................................................... vi RESUMEN ...................................................................................................... vii ÍNDICE DE CUADROS ................................................................................... ix
I. INTRODUCCIÓN ................................................................................. 1 II. MARCO TEÓRICO .............................................................................. 3 III. MARCO METODOLÓGICO ................................................................. 13 IV. RESULTADOS ..................................................................................... 15 V. DISCUSIÓN .......................................................................................... 22 VI. CONCLUSIONES ................................................................................. 24 VII. RECOMENDACIONES ......................................................................... 25
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................26 ANEXOS ................................................................................................ 28
ix
ÍNDICE DE CUADROS
Cuadro Página 1. Diabéticos tipo 2 obesos. Distribución según Edad y Sexo.
Departamento de Medicina. Hospital Central Universitario “Antonio María Pineda”. Barquisimeto, Abril 1998-Abril 1999..........................................................................................................
14
2. Diabéticos tipo 2 obesos. Distribución en Clases Sociales, según Graffar Modificado. Departamento de Medicina. Hospital Central Universitario “Antonio María Pineda”. Barquisimeto, Abril 1998- Abril 1999.................................................................................................
15
3. Diabéticos tipo 2 obesos. Distribución según Monoterapia y Seguimiento de glicemia preprandial. Departamento de Medicina. Hospital Central Universitario “Antonio María Pineda”. Barquisimeto, Abril 1998- Abril 1999.............................................................................
16
4. Diabéticos tipo 2 obesos. Distribución según Monoterapia y Seguimiento de Glicemia posprandial a las 2 horas. Departamento de Medicina. Hospital Central Universitario “Antonio María Pineda”.Barquisimeto, Abril 1998-Abril 1999.........................................
17
5. Diabéticos tipo 2 obesos. Distribución según Monoterapia y Hemoglobina Glicosilada. Departamento de Medicina. Hospital Central Universitario “Antonio María Pineda”. Barquisimeto, Abril 1998 – Abril 1999.....................................................................................
18
6. Diabéticos tipo 2 obesos. Distribución según Monoterapia y Seguimiento del Índice de Masa Corporal. Departamento de Medicina. Hospital Central Universitario “Antonio María Pineda”. Barquisimeto, Abril 1998 – Abril 1999...........................................................................
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7. Diabéticos tipo 2 obesos. Distribución según Monoterapia y Objetivo de Control Glicémico a la semana 12 de seguimiento. Departamento de Medicina. Hospital Central Universitario “Antonio María Pineda”. Barquisimeto, Abril 1998 – Abril 1999....................................................
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x
I.INTRODUCCIÓN
La Diabetes Mellitus es un síndrome caracterizado por la presencia de hiperglicemia,
asociada a alteraciones concomitantes del metabolismo graso y proteico, y condicionado
por factores genéticos y/o ambientales, que reconoce como causa última un defecto en la
secreción y/o la actividad insulínica, y que se acompaña evolutivamente de complicaciones
vasculares específicas o microangiopáticas inespecíficas o macroangiopáticas y
neurológicas.
Recientemente en Junio de 1997, se ha propuesto una nueva clasificación de la
Diabetes y nuevos criterios de cribado y diagnóstico, formulados tras el acuerdo del Comité
de Expertos de la Asociación Americana de la Diabetes y de la Organización Mundial de la
Salud. Dejando aparte a las diabetes secundarias, en la práctica clínica se diferencia
siempre dos tipos, la Diabetes Mellitus tipo 1 y la Diabetes Mellitus tipo 2, que en el
mundo occidental corresponden prácticamente al 98% de los casos.
La Diabetes Mellitus tipo 2,comienza habitualmente en la vida adulta, después de
los 40 años. La obesidad está presente en el 80% de los pacientes. Está considerada como
un desorden heterogéneo, caracterizado por una sobreproducción y una subutilización de la
glucosa, debido a un detrimento en la secreción y acción de la insulina. La
individualización en las indicaciones dietéticas y el incremento en la actividad física,
permanecen como bases fundamentales en la terapéutica de estos enfermos, con el objeto
de mantener o aproximar al paciente a su peso ideal y revertir o enlentecer el daño potencial
del desorden metabólico de la enfermedad.
xi
Las modalidades terapéuticas actuales incluyen 5 grupos de agentes esenciales: los
inhibidores de las alfaglucosidasas intestinales, las sulfonilureas, las biguanidas, la insulina
y las tiazilidinedionas.
La gliclazida es una sulfonilurea cuyo mecanismo de acción básico es incrementar
la secreción de insulina. La metformina, reduce la producción hepática de glucosa por
inhibición de la glucogenólisis.
La presente investigación tiene como objetivo general conocer la efectividad de la
Gliclazida y la Metformina en Diabéticos Tipo 2 Obesos.
xii
II.MARCO TEÓRICO La primera referencia escrita sobre la Diabetes está fechada aproximadamente en el
año 1550 A.C. Fue Fou Georg Ebers en 1862 quien descubrió en una tumba de Tebas, en
Egipto, un pequeño papiro que describía una enfermedad caracterizada por la abundante
eliminación de orina.
A pesar de conocer los síntomas de la enfermedad desde hacía mucho tiempo, no
fue hasta el siglo II cuando Areteo de Capadocia habla de “Diabetes”, que viene del griego
“Diabainen” que significa “atravesar”. Lo llamó así por la rapidez con la que el diabético
orina todo lo que bebe. (1,2)
La Diabetes Mellitus, tal como la define el comité de Expertos de la Asociación
Americana de Diabetes (ADA) en su Consenso de 1997, agrupa a un conjunto de
enfermedades metabólicas caracterizadas por hiperglicemia producida por falta de
secreción de insulina, falta de acción de la misma o ambos mecanismos. (3)
La prevalencia global mundial de la diabetes mellitus alcanza cifras de
hasta el 6% (2,4)
En Venezuela, la posible existencia de un millón de diabéticos (prevalencia
estimada del 5 %) y la muerte de uno cada 3 horas, significan cifras de morbimortalidad de
gran impacto en nuestra estructura sanitaria, económica y social (5)
En el país, la morbilidad por diabetes mellitus se desconoce, en parte porque no es
una enfermedad de denuncia obligatoria y porque puede pasar ignorada por el paciente. Los
datos aportados por el Ministerio de Sanidad y Asistencia Social, están basados en los
xiii
egresos hospitalarios y al Estado Lara se asigna un 10,2% que lo ubica en el tercer lugar a
nivel nacional, luego del Estado Zulia con 28,3% y Distrito Federal con 14,3% (6)
La revisión del comité de Expertos de 1997, propuso cambiar el esquema de
clasificación del Grupo Nacional de Datos sobre Diabetes y Organización Mundial de la
Salud (NDDG/WHO) (Tabla 1). Los cambios más sobresalientes son los siguientes:
1. Los términos Diabetes Mellitus insulino dependiente y no insulino dependiente
y sus acrónimos, DMID y DMNID, son eliminados. Estos términos han sido
confusos y han resultado frecuentemente en la clasificación de los pacientes
según el tratamiento mas que en la etiología.
2. Se recomendó la adopción de números arábigos en los términos Diabetes tipo 1
y tipo 2 en parte debido a que el numeral II puede ser fácilmente confundido por
el público con el número 11. La clase, o forma, denominada Diabetes tipo 1
comprende la vasta mayoría de casos que son primariamente debidos a la
destrucción de las células Beta de los islotes pancreáticos y que son propensos a
la cetoacidosis.
3. La clase, o forma, denominada Diabetes tipo 2 incluye la forma mas prevalente
de casos de Diabetes, las cuales resultan de la resistencia a la insulina con un
defecto en la secreción de la insulina.
Diabetes Mellitus tipo 2 es el término usado para individuos quienes tienen
resistencia a la insulina y usualmente tienen relativa deficiencia de insulina.(2) Al menos
inicialmente, y con frecuencia a lo largo de sus vidas, estos individuos no necesitan
tratamiento con insulina para sobrevivir.
xiv
La mayoría de los pacientes con esta forma de Diabetes son Obesos, y la obesidad
por sí misma causa algún grado de resistencia a la insulina (2,7,8,9,10,11,12)
Esta forma de Diabetes frecuentemente no es diagnosticada por años debido al
desarrollo gradual de la hiperglicemia y a que en los estadios tempranos no es lo
suficientemente severa para que los pacientes presenten alguno de los síntomas clásicos de
la Diabetes.
El riesgo de desarrollar esta forma de Diabetes se incrementa con la edad, obesidad
y la falta de actividad física.(2)
Los criterios revisados para el diagnóstico de Diabetes Mellitus son:
1. Síntomas de Diabetes más una concentración de glicemia plasmática casual mayor o
igual a 200 mg/dl (11,1 mmol/l). Casual es definido como cualquier momento del día,
sin relación con el momento de la última comida. Los síntomas clásicos de Diabetes
incluyen poliuria, polidipsia, polifagia y pérdida de peso inexplicable.
2. Glicemia preprandial mayor o igual a 126 mg/dl (7,0 mmol/l). Preprandial es definido
como ausencia de ingesta calórica por más de 8 horas.
3. Glicemia postprandial a las 2 horas mayor o igual a 200 mg/dl durante una curva de
tolerancia glucosada. El test debería ser realizado como lo describe la Organización
Mundial de la Salud, usando una carga de glucosa que contenga el equivalente a 75
gramos de glucosa anhidra disuelta en agua.
En ausencia de hiperglicemia inequívoca, con descompensación metabólica aguda,
estos criterios deberían ser confirmados repitiendo el test un día después.
La medición de la Hemoglobina Glicosilada (Hb A1c) no es corrientemente
recomendada para el diagnóstico de Diabetes, aunque muchos estudios han mostrado que la
xv
distribución de frecuencias para Hb A1c tiene características similares a aquellas de la
glicemia preprandial y la glicemia post prandial a las 2 horas.
La monitorización de la HbA1c debería ser hecha cada tres meses; la medición de
este parámetro no elimina la necesidad de la monitorización de la glucosa sanguínea. El
valor de la HbA1c refleja el control de glucosa sanguínea en los tres meses precedentes. El
valor normal de la HbA1c es aproximadamente del 4 al 6% de la hemoglobina total. La
HbA1c esta falsamente elevada cuando el precursor intermedio está elevado (ej. En el
alcoholismo) y falsamente disminuida en condiciones de acortamiento de la vida media de
la célula roja sanguínea (ej. En anemia y pérdida sanguínea aguda o crónica) o en pacientes
con hemoglobinopatias. (10)
La Hb A1c permanece como un instrumento de valor para la monitorización de la
glicemia, pero no es corrientemente recomendada para el diagnóstico de Diabetes. (3)
Los criterios revisados son criterios para el diagnóstico, no son criterios para el
tratamiento u objetivos de la terapia. No hubo cambios en las recomendaciones de la
Asociación Americana de Diabetes, de glicemia preprandial menor de 120 mg/dl y Hb A1c
menor de 7% como objetivos del tratamiento (3). El nuevo criterio diagnóstico de Glicemia
Preprandial mayor o igual a 126 mg/dl, está basado en el hecho que este grado de
hiperglicemia usualmente refleja serias anormalidades metabólicas, las cuales han mostrado
estar asociadas con complicaciones serias.
Los nuevos criterios tienen implicaciones para estimar la prevalencia de la Diabetes.
Aunque una glicemia preprandial mayor o igual a 126 mg/dl y una glicemia posprandial
mayor o igual a 200 mg/dl tienen similar valor predictivo para eventos adversos, los dos
test no son perfectamente correlacionables. Una persona dada puede tener un valor de
xvi
glicemia por encima de un criterio y otro valor por debajo de otro criterio. Así, mediciones
simultáneas de glicemia preprandial y de glicemia posprandial a las 2 horas podría
inevitablemente conducir a algunas discrepancias diagnósticas y dilemas. No hay base para
concluir que la glicemia postprandial a las 2 horas es más digna de confianza que la
glicemia preprandial. Así, la glicemia preprandial sola debería ser usada para estimar la
prevalencia comparativa de Diabetes en diferentes poblaciones.
Es bien sabido que la Diabetes Mellitus tipo 2 es más frecuente en las poblaciones
obesas que en las poblaciones delgadas.
La adiposidad se correlaciona positivamente con un aumento de la oxidación
lipídica que afecta a la oxidación y al almacenamiento de la glucosa, originando un
trastorno de la tolerancia a la glucosa. La hiperinsulinemia es un marcador de la resistencia
a la insulina observada en los estados de obesidad, como consecuencia, al menos en parte,
de la elevada oxidación lipídica. En estos individuos se observa una elevada concentración
plasmática de ácidos grasos libres (AGL), que alteran el metabolismo de la glucosa en los
tejidos musculares al igual que en el hígado, conduciendo a un aumento de la glucogénesis
y a una reducción de la fijación de insulina hepática. La reducción de la depuración
hepática de insulina constituye una causa de la hiperinsulinemia periférica que conduce a
una sobreregulación de los receptores de insulina, reforzando en parte la resistencia a la
insulina periférica. Se ha informado que los niveles de AGL son superiores en la obesidad
androide en comparación con la forma ginecoide. Existen pruebas que indican un turnover
lipídico superior en el tejido graso abdominal. Ello podría explicar la elevada
predisposición a la Diabetes Mellitus tipo 2 de los sujetos con obesidad androide.
xvii
Cada individuo debe recibir instrucciones dietéticas de acuerdo con su edad, sexo,
estado metabólico, situación biológica, actividad física, enfermedades intercurrentes,
hábitos socioculturales, situación económica, disponibilidad de los alimentos en su hogar
de origen, etc.
El tratamiento dietético debe diseñarse de tal forma que mejore la salud del paciente
manteniendo una buena nutrición. Es necesario alcanzar y mantener el peso lo más cercano
al ideal. Igualmente, la dieta debe mantener el nivel de glicemia dentro de los límites
normales a fin de disminuir al máximo las reacciones hipoglicémicas y la cetoacidosis.
Otro aspecto a evaluar en los pacientes diabéticos, especialmente los de tipo 2, es el
grado de sobrepeso u obesidad. Para ello, además de las medidas antropométricas de
panículo adiposo, se utiliza el Índice de Masa Corporal (IMC)que se obtiene al dividir el
peso real en Kg. entre la talla, en metros, al cuadrado. Este índice revela obesidad cuando
es mayor de 30. (9)
Para poder determinar el número de calorías que un paciente debe ingerir
directamente es necesario establecer el peso ideal. Existen varias formas para calcular
el peso ideal de un sujeto, así tenemos la fórmula de Broca : Peso ideal en
Kg = talla (cm) –100. La regla del pulgar establece para las mujeres 45 Kg para los
primeros 152 cms. más 2,2 Kg. por cada 2,54 cms. por encima y, para los hombres 47 Kg.
para los primeros 152 cms. Más 2,2 Kg. por cada 2,54 cms. por encima.(13)
Una vez obtenido el peso ideal se calculan las calorías totales de la siguiente
manera: Obesidad 20 calorias por Kg. de peso ideal; Sobrepeso: 25 calorías por Kg. de peso
ideal; Normopeso: 30 calorias por Kg. de peso ideal y Bajo peso: 35 a 50 calorías por Kg.
de peso ideal.
xviii
Las recomendaciones dietéticas del Committee on Diet and Health establecidas por
el National Research Council’s Food and Nutrition Board parecen constituir una guia
adecuada en el asesoramiento de los individuos obesos. Las recomendaciones dietéticas
consisten en reducir la ingesta de grasas a un 30% menos de las calorias e incrementar la
ingesta de carbohidratos en más de un 50% de las calorias totales, fundamentalmente
incrementando los carbohidratos complejos (verduras, frutas, cereales y legumbres),
obteniendose el resto de las calorias a partir de las proteinas.
Las directrices de la Asociación Americana de Diabetes establecen una distribución
del valor calórico total así: 50-60% carbohidratos, 20-30% grasas y 12-20% proteinas (14)
Las estrategias terapéuticas han de dirigirse simultáneamente a diferentes objetivos
con el fin de reducir la morbilidad y la mortalidad y favorecer una mayor esperanza de vida
en esta población. Estos objetivos son: 1) reducción del peso; 2) control glicémico; 3)
reducción de los factores de riesgo aterogénicos asociados con el síndrome metabólico.
En aquellos pacientes en los que la glicemia es insuficientemente controlada a pesar
de la dieta y la reducción de peso (con o sin ayuda de fármacos), debe considerarse la
utilización de fármacos hipoglicemiantes. La metformina, una biguanida, reduce la
resistencia a la insulina y la producción hepática de glucosa, mejorando la glicemia sin
aumentar la insulinemia ni inducir un aumento de peso. Debido a estas propiedades, la
metformina es considerada como fármaco de primera línea, especialmente para los estadios
iniciales de la Diabetes Mellitus tipo 2 del Obeso.
Los fármacos que aumentan la secreción de la insulina, como las sulfonilureas, son
ampliamente utilizados en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 2. El tratamiento con
Sulfonilureas se ha asociado con un aumento de peso en algunos estudios. Las sulfonilureas
xix
de acción rápida y corta que tienen un efecto sobre la secreción de insulina dependiente de
la glucosa, deberían ser los fármacos de primera elección ( por ej. Gliclazida, Glipizida) ( ).
Estos fármacos pueden asociarse con Metformina o con inhibidores de la alfa -
glucosidasa).
Desde el punto de vista de las propiedades químicas, las sulfonilureas se dividen
tradicionalmente en tres grupos o generaciones de fármacos. El primer grupo de las
sulfonilureas incluye Tolbutamida, acetohexamida, tolazamida y clorpropamida. La
segunda generación incluye glibenclamida, glipizida y gliclazida y son mucho más
potentes que los fármacos de la primera generación. Los fármacos de Tercera generación
son glimepirida y rampeglimida.
Las sulfonilureas se utilizan para controlar la hiperglicemia en pacientes con
Diabetes Mellitus tipo 2 en quienes es imposible alcanzar control apropiado solo con
cambios de la dieta. Las contraindicaciones para el uso de esos medicamentos comprenden
Diabetes Mellitus tipo 1, embarazo, amamantamiento e insuficiencia hepática o renal grave.
(12)
La dosis de inicio de la gliclazida es de 40 a 80 mg/día y la dosis diaria máxima de
320 mg. La terapéutica con las sulfonilureas debe guiarse por la respuesta del paciente
individual, que ha de vigilarse con frecuencia (10,14,15,16)
De acuerdo con su mecanismo de acción las sulfonilureas causan hipoglicemia al
estimular la liberación de insulina a partir de las células pancreáticas β.
Algunos pacientes con diabetes mellitus tipo 2 no responden de entrada a las
sulfonilureas (fallo primario), parece que en relación al nivel de hiperglicemia. Y algunos
xx
pacientes dejan de responder (fallo secundario) por agotamiento de la célula beta
pancreatica o por la presencia de procesos intercurrentes (infecciones, estrés).
En cuanto a la absorción, destino y eliminación, aún cuando hay diferencias de las
velocidades de absorción de las distintas sulfonilúreas, se absorben con eficacia a partir del
tubo digestivo. No obstante, los alimentos y la hiperglicemia pueden reducir la absorción de
sulfonilureas (la hiperglicemia en sí inhibe la motilidad gástrica e intestinal , y de este
modo, puede retrasar la absorción de muchos medicamentos). En vista del tiempo necesario
para alcanzar una concentración óptima en plasma, las sulfonilureas con vida media breve
pueden ser eficaces cuando se administran 30 minutos antes de las comidas. Las
sulfonilureas en plasma se encuentran unidas a proteínas, en especial, albúmina. Los
medicamentos de segunda generación son unas 100 veces más potentes que los del primer
grupo (Lebovitz y Feinglos, 1983). Si bien sus vidas medias son breves (1,5 a 5 h), sus
efectos hipoglicemiantes quedan de manifiesto durante 12 a 24 horas, y a menudo es
posible administrarlos una vez al día. No está clara la razón de la discrepancia entre la vida
media y la duración de acción de esos fármacos. Todas las sulfonilureas se metabolizan en
el hígado y los metabolitos se excretan en la orina.
En relación a las biguanidas, la Metformina se introdujo en 1957 y administrada
sola o en combinación con una sulfonilurea mejora el control de la glicemia y las
concentraciones de lípidos en sujetos que muestran poca respuesta a la dieta o a una
sulfonilurea sola (De Fronzo y Col., 1995).
La Metformina se absorbe principalmente a partir del intestino delgado. El fármaco
es estable, no se une a proteínas plasmáticas, y se excreta sin cambios en la orina. Tiene
xxi
vida media de 1,3 a 4,5 h. (Bailey, 1992). La dosis diaria máxima recomendada es de 3 g.,
tomados con las comidas. (10,12,15)
La Metformina es un antihiperglicemiante, no un hipoglicemiante. No causa
liberación de insulina a partir del páncreas, ni produce hipoglicemia. Parece actuar
mediante un aumento del efecto de la insulina en los tejidos periféricos (Bailey, 1992), así
como reducción de la producción hepática de la glucosa debido a inhibición de la
glucogénesis (Stumvoll y col., 1995).
Los pacientes con deterioro renal no han de recibir Metformina. La enfermedad
hepática, un antecedente de acidosis láctica (de cualquier origen), insuficiencia cardíaca o
enfermedad pulmonar de origen hipóxico crónica, también constituyen contraindicaciones
para el uso del compuesto.
La guía de la Asociación Americana de Diabetes para el Control Glicémico se
establece en el anexo N° 2. (17)
xxii
III.MARCO METODOLÓGICO
Con el objetivo de comparar la efectividad de la monoterapia con Gliclazida y
Metformina en pacientes Diabéticos tipo 2 Obesos, se realizó un estudio experimental,
comparativo, en una muestra de 26 pacientes, de ambos sexos, mayores de 35 años, que
consultaron al Departamento de Medicina del Hospital Central Universitario “Antonio
María Pineda” de Barquisimeto entre el Primero de Abril de 1998 y el Primero de Abril de
1999, quienes tuvieron valores basales de Índice de Masa Corporal mayor o igual a 30
Kg/t2, y criterios diagnósticos según el comité de expertos en el Diagnóstico y la
Clasificación de la Diabetes Mellitus de 1997 de glicemia preprandial mayor o igual a 126
mg/dl, glicemia postprandial a las 2 horas mayor o igual a 200 mg/dl. Además, Hb A1c
mayor o igual a 8%. Como otros criterios de inclusión se establecieron la ausencia de
tratamiento farmacológico o abandono por lo menos un mes antes de la inclusión,
diagnóstico de Diabetes Mellitus documentado por lo menos 6 meses antes y menos de 10
años de evolución de la enfermedad. Como criterios de Exclusión se tomaron: Diabetes
tipo 1, embarazadas, madres en periodo de lactancia, insuficiencia hepática o renal,
insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar de origen hipóxico crónico, complicaciones
agudas o crónicas de la Diabetes Mellitus que ameritarán hospitalización, diabéticos tipo 2
obesos controlados o que recibieran tratamiento farmacológico, e intolerancia a la
Metformina o a la Gliclazida.
Se elaboró una dieta común para todos los integrantes de la muestra, con Valor
Calórico Total calculado a razón de 20 calorías por Kg. de peso ideal, y distribuido en 55%
carbohidratos, 30% de grasas, 15% de proteínas.
xxiii
A cada miembro de la muestra se la asignó un formulario que incluyó datos
relativos a la identificación, socioeconómicos, enfermedad, examen físico y exámenes
complementarios.
La muestra fue dividida al azar en dos grupos de 13 miembros cada uno. Un grupo
recibió Metformina 500 mg, vía oral, luego del desayuno y de la cena, y otro recibió
Gliclazida 40 mg, vía oral, 30 minutos antes del desayuno y de la cena.
Se realizaron exámenes de glicemia preprandial y glicemia posprandial a las 2
horas, la tercera, sexta y novena semanas; y de Hb A1c, glicemia preprandial y glicemia
posprandial la semana doce. En la Tercera semana se incrementó la dosis de Gliclazida a 80
mg., vía oral, 30 minutos antes del desayuno y de la cena y de Metformina a 1000 mg., vía
oral, luego del desayuno y de la cena, en aquellos pacientes que no alcanzaron el objetivo
de control glicémico, en Diabéticos tipo 2, de la Asociación Americana de Diabetes de
1997: glicemia preprandial menor de 120 mg/dl y glicemia posprandial menor de 180
mg/dl.
Los resultados obtenidos fueron tabulados y analizados utilizando un paquete
estadístico SPSS for Windows versión 7.2. Se seleccionó la t de Student como prueba de
significación y se asignó un valor de P de significancia estadística < 0,05.
xxiv
IV. RESULTADOS Cuadro 1.
Diabéticos tipo 2 Obesos. Distribución según Edad y Sexo. Departamento de
Medicina. Hospital Central Universitario “Antonio María Pineda”. Barquisimeto,
Abril 1998 – Abril 1999.
Sexo Femenino Masculino Total
Grupo Etario (Años)
No. % No. % No. %
< 45
1
7,1
5
41,7
6
23,1
45 – 49
1
7,1
1
8,3
2
7,7
50 – 54
4
28,6
1
8,3
5
19,2
55 – 59
3
21,4
0
0,0
3
11,5
60 – 64
3
21,4
4
33,3
7
26,9
65 y más
2
14,3
1
8,3
3
11,5
Total
14
53,85
12
46,15
26
100
La mayoría de los pacientes de la muestra objeto de estudio se ubicó en el rango
etario de 60 – 64 años (26,9%), y en conjunto con el grupo de 65 años y más (11,5%)
representó el 38,4% del total de los casos. El sexo femenino representó el 53,85% de la
muestra.
xxv
Cuadro 2.
Diabéticos tipo 2 Obesos. Distribución en Clases Sociales, según Graffar modificado.
Departamento de Medicina. Hospital Central Universitario “Antonio María Pineda”.
Barquisimeto, Abril 1998 – Abril 1999.
Monoterápia Gliclazida Metformina Total
Clase Social
No. % No. % No. % I
0
0
1
7,7
1
3,8
II
5
38,5
3
23,1
8
30,8
III
6
46,2
5
38,5
11
42,3
IV
2
15,4
4
30,8
6
23,1
V
0
0
0
0
0
0
Total
13
100
13
100
26
100
En ambos grupos predominó la Clase Social III. En conjunto el 42,3% de la muestra
se ubicó en esta.
xxvi
Cuadro 3
Diabéticos tipo 2 obesos. Distribución según Monoterapia y seguimiento de Glicemia
Preprandial. Departamento de Medicina. Hospital Central Universitario “Antonio María
Pineda”. Barquisimeto, Abril 1998 – Abril 1999.
Glicemia Pre Prandial
Gliclazida Metformina Todos
Semana
No. Prom DE No. Prom DE No. Prom DE
.p
0
13
247,2231
78,8628
13
206,3385
78,5013
26
226,7808
79,8615
0,373
3
13
227,3000
94,3886
13
198,8923
62,0869
26
213,0962
79,6024
0,382
6
13
203,2615
104,2038
13
180,5308
52,2229
26
191,8962
81,5810
0,462
9
13
179,7462
102,8241
13
161,4769
44,9948
26
170,6115
783166
0,572
12
13
156,2308
102,6687
13
143,8154
42,4535
26
150,0231
77,2321
0,742
A la semana 3, ningún miembro de la muestra alcanzó el objetivo de control glicémico por lo que se duplicó la dosis de los fármacos. En ambos grupos ocurrió un descenso en los valores de Glicemia Preprandial sin alcanzar, en promedio, a la semana 12, el objetivo de control glicémico
xxvii
Cuadro 4
Diabéticos tipo 2 obesos. Distribución según Monoterapia y Seguimiento de Glicemia
Postprandial. Departamento de Medicina. Hospital Central Universitario “Antonio María
Pineda”. Barquisimeto, Abril 1998-Abril 1999.
Glicemia Postprandial
Gliclazida Metformina Todos
Semana
No. Prom DE No. Prom DE No. Prom DE
.p
0
13
324,2615
93,8028
13
317,9077
121,6968
26
312,0846
106,5028
0,917
3
13
293,7154
134,8054
13
282,2846
89,8683
26
288,0000
112,3984
0,917
6
13
279,0000
140,2640
13
250,6308
91,5919
26
264,8154
116,9595
0,522
9
13
221,5385
142,5217
13
211,0231
91,6753
26
216,2808
117,5279
0,849
12
13
192,1070
124,9307
13
197,3156
94,7434
26
194,7115
108,6617
0,884
Se duplicó la dosis de los fármacos, a la semana 3, dado que ningún miembro de la muestra alcanzó el objetivo de control glicémico.
En ambos grupos acurrió en promedio, sin diferencias significativas, un descenso de
los valores de Glicemia Postprandial, sin alcanzar el objetivo de control glicémico a la
semana 12 de seguimiento.
xxviii
Cuadro 5
Diabéticos tipo 2 obesos. Distribución según Monoterapia y Hemoglobina Glicosilada.
Departamento de Medicina. Hospital Central Universitario “Antonio María Pineda”.
Barquisimeto, Abril 1998-Abril 1999.
Hemoglobina Glicosilada
Gliclazida Metformina Todos
Semana
No. Prom DE No. Prom DE No. Prom DE
.p
0
13
13,1838
3,1937
13
14,0977
3,8853
26
13,6408
3,5155
0,717
12
13
7,5231
0,6886
13
8,2977
1,4444
26
7,9104
1,1769
0,156
En ambos grupos hubo un descenso de la Hemoglobina Glicosilada. A la semana
12, en promedio, ningún grupo alcanzó un valor menor a 7, objetivo de control de la
Asociación Americana de Diabetes.
xxix
Cuadro 6
Diabéticos tipo 2 obesos. Distribución según Monoterapia y seguimiento del Índice de
Masa Corporal. Departamento de Medicina. Hospital Central Universitario “Antonio María
Pineda”. Barquisimeto, Abril 1998-Abril 1999.
Indice de Masa Corporal
Gliclazida Metformina Todos
Semana
No. Prom DE No. Prom DE No. Prom DE
.p
0
13
31,4738
1,3076
13
31,3192
1,4384
26
31,3965
1,3493
0,829
3
13
31,6138
1,6733
13
30,9369
2,1524
26
31,2754
1,9201
0,313
6
13
31,8115
2,1395
13
31,4262
2,1557
26
31,6188
2,1134
0,644
9
13
31,9477
2,3917
13
31,1915
2,2820
26
31,5696
2,3225
0,402
12
13
31,9069
2,4572
13
31,0869
2,3153
26
31,4969
2,3761
0,330
En el grupo que recibió Gliclazida hubo un incremento progresivo del índice de
masa corporal. En el grupo qure recibió Metformina no hubo modificaciones significativas.
xxx
Cuadro 7
Diabéticos tipo 2 obesos. Distribución según Monoterapia y Objetivo de Control Glicémico
a la semana 12 de seguimiento. Departamento de Medicina. Hospital Central Universitario
“Antonio María Pineda”. Barquisimeto, Abril 1998-Abril 1999.
Tipo de Terápia
Gliclazida Metformina Todos
Control Glicémico
No.
Control % No.
Control % No.
Control % Glicemia Preprandial
< 120 mg / dl
13
6
46,15
13
3
23,07
26
9
34.61
Glicemia Postprandial < 180 mg / dl
13
9
69,23
13
8
60,53
26
17
65.38
HbAlc < 7 %
13
3
23,07
13
1
7,69
26
4
15.38
En ninguno de los grupos hubo correlación entre los valores de objetivo de control
glicémico de glicemia preprandial, glicemia postprandial y HBA1c a la semana 12 de
seguimiento.
En la semana 12 el 46,15% del grupo de pacientes que recibió gliclazida alcanzó el
objetivo de control de glicemia preprandial < 120 mg/dl, en tanto que el 23,07% del grupo
que recibió Metformina también lo alcanzó.
El 34,61% de la muestra total alcanzó valores objetivo de control de glicemia
preprandial tras 12 semanas de seguimiento.
xxxi
V.DISCUSIÓN
Al comparar los resultados del presente estudio con la bibliografía revisada, se
encontró, en relación a la edad, que en la muestra estudiada el 26,9% de los casos se ubicó
en el grupo etario de 60-64 años y el 11,5% en el de 65 años y más, esto coincide con lo
señalado por la mayoría de los autores en el sentido que existe un significativo aumento de
la prevalencia de la diabetes mellitus en relación a la edad y que alcanza cifras entre el 10 y
el 15% en la población mayor de 65 años (1,2,4,10).
El libro de texto de Medicina Interna de Farreras Rozman, en su edición de 1996
señala que existe un predominio moderado de la diabetes en mujeres con relación 1,2:1
aproximadamente respecto a los varones.
En el estudio que nos ocupa el sexo femenino representó el 53,85% de la muestra.
En ambos grupos ocurrió en promedio, sin diferencias significativas, un descenso
progresivo de los valores de glicemia preprandial, glicemia posprandial a las 2 horas y
HbA1c.
Guthrie, en su estudio titulado tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, publicado
en la revista J-Am-Board-Fam-Prac, May-Jun en 1997 mencionó que la Metformina y las
Sulfonilureas tienen diversos efectos sobre el peso corporal, este disminuye con
Metformina y se incrementa con las Sulfonilureas.
Los resultados de la presente investigación arrojan un incremento del IMC en
aquellos pacientes que recibieron Gliclazida y un descenso de este, a partir de la sexta
semana, en quienes recibieron Metformina; sin embargo no hubo diferencias significativas
entre estas tendencias.
xxxii
Haupt, en el trabajo titulado Value of biguanide in therapy of Diabetes Mellitus,
publicado en Med. Klin. 1997. August.15; 92(8):472-9,505, señala que las biguanidas
reducen el peso debido a una reducción de la hiperinsulinemia, en contraste con la
exacerbación que producen las sulfonilureas.
El reporte del Comité de Expertos sobre el Diagnóstico y Clasificación de la
Diabetes Mellitus, de 1997, señala que el test de glicemia preprandial y de glicemia
postprandial no están perfectamente correlacionados el uno con el otro y que una
determinación simultanea de ambos podría inevitablemente conducir a discrepancias, esto
resultó cierto en la presente investigación donde a la semana 12 el 46,15% de los pacientes
que recibieron Gliclazida alcanzaron cifras de glicemia preprandial de control glicémico,
en tanto que el 69,23% alcanzó valores de control de glicemia postprandial. En el grupo
que recibió Metformina un 23,07% alcanzó control glicémico según valores de glicemia
preprandial y 60,53% de glicemia postprandial.
La monitorización de la HbA1c, a la semana 12 mostró que un 23,07% de los
pacientes que recibieron Gliclazida alcanzaron valores de control, en tanto que el 7,69% de
los pacientes que recibieron Metformina lo hizo.
xxxiii
CONCLUSIONES
La mayoría de los pacientes de la muestra objeto de estudio se ubicó en el rango etario
60-64 años.
La edad promedio del grupo que recibió Gliclazida fue 54,5 años y la del grupo que
recibió Metformina 53,7.
Hubo una distribución heterogenea de los miembros de la muestra en clases sociales.
En promedio el 42,3% de la muestra total se ubicó en la clase social III, según Graffar
modificado.
En ambos grupos ocurrió, en promedio, sin diferencias significativas, un descenso de
los valores de glicemia preprandial, postprandial a las 2 horas y HbAlc.
No se observó correlación entre los valores de control glicémico preprandial,
postprandial a las 2 horas y HbA1c.
En la semana 12 de seguimiento menos de la mitad (46,15%) del grupo de pacientes
que recibió Gliclazida alcanzó control glicémico preprandial en tanto que, menos de la
cuarta parte (23,07%) del grupo que recibió Metformina lo hizo.
Ningún grupo alcanzó el 75% de control glicémico postprandial; en este parámetro el
69,23% del grupo que recibió Gliclazida y el 60,53% del que recibió Metformina obtuvo
valores de control.
En la semana 12, el 23,07% y el 7,69% de la muestra que recibió Gliclazida y
Metformina respectivamente, alcanzó control según resultados de HbA1c.
xxxiv
A la vista de los resultados la glicemia postprandial a las 2 horas parece ser el
parámetro más eficaz para evaluar la efectividad de la monoterápia con Gliclazida y
Metformina en Diabéticos Tipo 2 Obesos.
En cada grupo menos del 25% de los casos alcanzó control según resultados de HbA1c
y esto sugiere que este examen no es un buen parámetro para evaluar la eficacia terapéutica
de los fármacos mencionados
Ocurrió un incremento, no significativo, del IMC en el grupo que recibió Gliclazida.
xxxv
RECOMENDACIONES
Aplicar el principio de hacer factible lo deseable con lo disponible en el fomento de
la salud, involucrando al personal médico y paramédico en formación y en ejercicio de
labores de educación sanitaria en los distintos niveles de atención.
Ofrecer al paciente diabético obeso recomendaciones nutricionales flexibles,
realistas y adecuadas a sus circunstancias particulares.
Promover el diagnóstico precoz y tratamiento inmediato de la diabetes mellitus tipo
2 con obesidad, mediante la aplicación en el ejercicio médico, de los criterios actuales de
diagnóstico y clasificación.
Involucrar al médico internista, nutricionista y bioanalista en la evaluación integral
del diabético tipo 2 obeso.
Investigar en nuestro medio la respuesta de la combinación de fármacos metformina
y gliclazida en diabéticos tipo 2 obesos, cuando falle la monoterápia a dosis máxima y no
existan contraindicaciones para ambas fármacos.
xxxvi
ANEXOS
xxxvii
Anexo 2
Objetivo del control glicémico en pacientes diabéticos tipo 2 y valores críticos que
sugieran necesidad de acción.
Parámetro
Valor Normal
Objetivo
Valor Crítico
Glucosa Plasmática Preprandial (mg. / dl)
< 115
< 120
< 80 ó > 140
Glucosa Plasmática Posprandial
(mg. / dl)
< 140
< 180
> 180
Hemoglobina Glicosilada
(%)
4 - 6
< 7
> 8
Adaptado por la Asociación Americana de Diabetes. Manejo médico de la Diabetes
Mellitus Tipo 2. American Diabetes Asoc. 1994
xxxviii
Anexo 1
INSTRUMENTO DE RECOLECCIÓN DE DATOS
No. ________
Fecha : ____________
Datos :
1. Relativos a la identificación y aspectos socio – económicos
§ Apellidos : Nombres :
§ Sexo : M : � F : �
§ Edad (años) : _________
§ Dirección (es) :
§ Teléfono (s) : ________________________
§ Clase social
§ Clase I (alta) : �
§ Clase II (media - alta) : �
§ Clase III (media - baja) : �
§ Clase IV (obrera) : �
§ Clase V (marginal) : �
2. Relativos a la enfermedad
§ Tiempo de evolución (años) :
§ Tratamiento no farmacológico :
§ Dieta regular (diariamente) : �
xxxix
§ Dieta irregular : �
§ Abandono de la dieta : �
§ Causa económica �
§ Intolerancia �
§ Otras �
3. Relativos al examen físico :
Parámetro
Semana inicial
Semana 3
Semana 6
Semana 9
Semana 12
Peso (Kg.)
Talla (mts.)
I.M.C.
4. Relativos a los exámenes complementarios:
Examen
Semana inicial
Semana 3
Semana 6
Semana 9
Semana 12
Glicemia
preprandial (mg./dl)
Glicemia
posprandial (mg./dl)
xl
Hb A1c
