El mieloma: actualización sobre el tratamiento de la ... Transcript.pdf · el 20% de los pacientes tiene una función renal anormal y la creatinina elevada. Los rayos X pueden revelar

El mieloma: actualización sobre el tratamiento de la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología (ASH®)

TRANSCRIPCIÓN

[Diapositiva 1: Bienvenida y presentaciones] Moderador Saludos y bienvenidos a la presentación de "El mieloma: actualización sobre el tratamiento de la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología", un programa educativo ofrecido por teléfono e Internet. En nombre de la Sociedad de Lucha contra la Leucemia y el Linfoma, les damos una calurosa bienvenida a todos. Agradecemos especialmente al Dr. William Bensinger por compartir su tiempo y conocimientos con nosotros el día de hoy.

También queremos reconocer y agradecer a Bristol-Myers Squibb, Celgene Corporation, Takeda Oncology y Onyx Pharmaceuticals, una empresa filial de Amgen, por apoyar este programa.

[Diapositiva 2: William Bensinger, MD] Me complace presentar al Dr. William Bensinger, director del Programa de Autotrasplante de Médula Ósea del Seattle Cancer Care Alliance y miembro de la División de Investigación Clínica del Fred Hutchinson Cancer Research Center en Seattle, Washington. En nombre de la Sociedad de Lucha contra la Leucemia y el Linfoma, gracias por ofrecer su tiempo y sus conocimientos como voluntario. Dr. Bensinger, ahora tengo el agrado de dejar el programa en sus manos.

PRESENTACIÓN

William Bensinger, MD Muchas gracias, Lizette. Es un placer estar aquí hoy y, según espero, informarles con más detalle todo lo concerniente al mieloma múltiple.

[Diapositiva 3: Divulgaciones] Esta diapositiva muestra algunas divulgaciones sobre mis relaciones profesionales. Yo ofrezco servicios de asesoría a una serie de compañías farmacéuticas que están desarrollando nuevos medicamentos contra el mieloma y tienen programas activos de investigación para muchos de estos nuevos medicamentos.

[Diapositiva 4: Etiología del mieloma múltiple] El mieloma múltiple es un cáncer que afecta una célula normal llamada célula plasmática. Se desconoce la causa exacta y cómo estas células se vuelven cancerosas. Sin embargo, se cree que es un proceso de varios pasos que implica cambios en la estructura genética de las células. Cuando se ha producido suficiente daño, estas células comienzan a proliferarse de manera descontrolada, lo cual es una característica del cáncer. Estas células por lo general se quedan en la médula ósea, al menos en las primeras etapas de la enfermedad, muchas veces producen proteínas monoclonales (proteína M) que aparecen en la sangre o la orina, y


TRANSCRIPCIÓN cambian el microambiente en la médula ósea alterando la señalización que ocurre con las células que respaldan las células de mieloma y continúan respaldando su proliferación.

[Diapositiva 5: Epidemiología del mieloma múltiple Esta enfermedad no es muy común. En los EE. UU., solo unas 95,000 personas la tienen. Representa solo el uno por ciento, aproximadamente, de todas las neoplasias malignas, y alrededor del 10 por ciento de las neoplasias sanguíneas. La incidencia parece estar en aumento. Actualmente hay unos 24,000 casos recién diagnosticados en los EE. UU. Se producen unas 11,000 muertes al año. La supervivencia de 5 años para el período comprendido entre los años 2004 y 2010 fue poco menos del 50%. Sin embargo, está aumentando, y los datos más recientes sugieren supervivencias de más del 50%. Hay pacientes que ahora viven 10 años o más con esta enfermedad. Es una enfermedad que, en gran medida, se presenta en pacientes mayores, y la mediana de edad es de 69 años. Solo una pequeña porción de los pacientes son menores de 45 años de edad: el 3.8% Es más común en personas de raza negra que de raza blanca, y más frecuente en los hombres que en las mujeres.

[Diapositiva 6: La gama de las manifestaciones clínicas del mieloma múltiple] Cuando estas células de mieloma múltiple se propagan y llenan la médula ósea, secretan proteínas monoclonales que pueden afectar la función renal y la función nerviosa y producir inmunodeficiencia, porque en realidad, esta enfermedad inhibe los niveles normales de anticuerpos, y los pacientes tienden a presentar infecciones con más frecuencia. La infiltración de la médula ósea puede causar daño óseo con hipercalcemia concomitante, es decir, niveles altos de calcio, y destruir la estructura ósea. Esto va acompañado de dolor óseo y fracturas espontáneas reales en algunos pacientes. Los pacientes también se vuelven anémicos en muchos casos, porque a medida que la médula ósea se llena de estas células anormales, hay menos espacio para que los glóbulos rojos normales crezcan y se desarrollen.

[Diapositiva 7: Cuadro clínico inicial] La manifestación clínica puede variar, pero a menudo puede haber dolor óseo, fatiga, pérdida de peso, parestesias, problemas renales con insuficiencia renal y, en algunos casos, compresión de la médula espinal con parálisis. Además, el dolor de espalda es un síntoma común. Sin embargo, cerca del 20% de los pacientes pueden no tener síntomas al momento del diagnóstico. En el laboratorio buscamos esos niveles elevados de proteínas monoclonales que llamamos paraproteínas. Los pacientes son anémicos, como ya dije, y tienen la hemoglobina baja, niveles altos de calcio, albúmina baja y además, algunos marcadores, como la microglobulina beta 2 o la proteína C-reactiva, pueden estar elevados. Más o menos el 20% de los pacientes tiene una función renal anormal y la creatinina elevada. Los rayos X pueden revelar agujeros en los huesos, a los que nos referimos como lesiones líticas, o puede haber una desmineralización general de los huesos que causa osteoporosis; pero puede haber fracturas por la debilidad de los huesos. No es infrecuente que los pacientes presenten


TRANSCRIPCIÓN fracturas por compresión en la columna vertebral y pérdida real de estatura. La médula ósea muestra mayores cantidades de esas células plasmáticas anormales.

[Diapositiva 8: Evaluación diagnóstica inicial] En lo que respecta a la evaluación diagnóstica, hacemos una prueba de sangre para realizar el hemograma, comprobar si hay anemia y ver los otros niveles de células sanguíneas. Comprobamos la función renal y los electrolitos, la deshidrogenasa láctica, que puede estar elevada en algunos pacientes que padecen de la enfermedad, y los niveles de calcio y albúmina. Comprobamos las cadenas ligeras libres en suero, que son los componentes pequeños de las proteínas monoclonales. Esos son únicamente los componentes llamados cadenas ligeras. Medimos las inmunoglobulinas cuantitativas para detectar inmunodeficiencia y luego algunos marcadores, como ya mencioné, como la microglobulina beta 2.

La proteína monoclonal se analiza con una técnica llamada electroforesis de proteínas; puede ser electroforesis de proteínas en suero o electroforesis de proteínas en orina, y luego la inmunofijación nos dará más información sobre el tipo específico de proteína. En la orina, medimos la eliminación de esas proteínas anormales, generalmente las cadenas ligeras, mediante electroforesis y midiendo su concentración en una muestra de orina tomada durante un plazo de 24 horas.

En la médula ósea, medimos la cantidad de células plasmáticas y, con un análisis citogenético especial, buscamos cambios anormales en la estructura genética que tiene un pronóstico significativo. El procedimiento de referencia entre los rayos X es el análisis esquelético, pero cada vez más usamos las imágenes por resonancia magnética, la tomografía por emisión de positrones o la tomografía computarizada. Muchas veces, esas pruebas revelan anomalías antes de que se vean en el análisis esquelético.

[Diapositiva 9: Característica distintiva del mieloma múltiple] Ahora para mostrarles en el mieloma múltiple, esto es lo que se ve en una electroforesis de proteína normal, con ese pico en el extremo de la izquierda que mide la albúmina, y al otro extremo, la región gamma, o las gammaglobulinas, que son los anticuerpos. Sin embargo, cuando una persona desarrolla mieloma múltiple, esa proteína monoclonal por lo general se desarrolla en la región gamma, y eso es lo que buscamos y lo que medimos en esta enfermedad.

[Diapositiva 10: Criterios diagnósticos del mieloma múltiple sintomático] En el caso del mieloma sintomático, se usa el acrónimo C-R-A-B en inglés para referirse a los síntomas, en el que la C implica elevación del calcio, la R implica insuficiencia renal, la A implica anemia y la B implica lesiones óseas. Yo prefiero usar una versión en la que se añada una "i" al final, C-R-A-B-i, para referirnos además a las infecciones frecuentes que pueden presentarse con esta enfermedad. Esos son los criterios diagnósticos del mieloma sintomático y por lo general indican la necesidad de tratamiento. Los pacientes que no tienen ninguna de


TRANSCRIPCIÓN esas características se consideran pacientes con mieloma asintomático. Hasta hace poco, el tratamiento de referencia era no tratar a los pacientes asintomáticos, es decir, con mieloma latente. No obstante, esto está cambiando.

Hace poco se publicó un artículo que sugería que los pacientes con ciertas características de alto riesgo, que tienen probabilidad de progresar rápidamente a la enfermedad sintomática en un plazo de dos años, pueden beneficiarse de una combinación de lenalidomida y dexametasona. Además, hay una propuesta de reclasificación hecha por la Fundación Internacional del Mieloma, que incluye un par de características más, entre ellas un nivel muy alto de células plasmáticas en la médula ósea (más del 50 %), una concentración muy elevada de cadenas ligeras libres, o lesiones observadas en una tomografía por emisión de positrones o una tomografía computarizada. Esos son pacientes que normalmente se clasificarían como asintomáticos, pero se están reclasificando de conformidad con esta propuesta como pacientes con mieloma sintomático, y la Fundación Internacional del Mieloma recomienda que los pacientes reciban tratamiento en las primeras etapas de la enfermedad si tienen alguna de esas tres características adicionales, aunque puede que no cumplan con los criterios de C-R-A-B-i.

[Diapositiva 11: Sistema de Estadificación Internacional del Mieloma Múltiple] También existe un Sistema de Estadificación Internacional. Este sistema es útil porque ofrece información pronóstica sobre la agresividad de la enfermedad. Las clasificaciones del Sistema de Estadificación Internacional se basan en los niveles de microglobulina beta 2 y de albúmina en suero. Como pueden ver en esta diapositiva, la mediana de supervivencia varía de dos años y medio a cinco años, dependiendo de si está en etapa I, etapa II o etapa III.

[Diapositiva 12: Impacto de las anomalías genéticas en el pronóstico del mieloma múltiple] Sin embargo, estamos reconociendo además anomalías genéticas que se observan en las células de mieloma anormales en un examen de médula ósea. Algunas de estas, como la hiperdiploidía, que significa exceso en el número de cromosomas, una deleción del 13 por sí sola, o la traslocación (11;14), o bien tienen un pronóstico favorable, o el pronóstico no es significativo. Pero cerca del 20% de los pacientes tienen algunas anomalías genéticas, como la traslocación (14;16) o la (4;14), la deleción del 17 o una combinación de estas. Estos pacientes tienen una enfermedad más agresiva y suelen responder al tratamiento, pero tienden a recaer con mucha mayor rapidez y necesitan un tratamiento más agresivo para manejar la enfermedad.

[Diapositiva 13: El tratamiento del mieloma: una perspectiva histórica] Históricamente, antes de los años 50, no había muchos recursos para tratar el mieloma. Se usaba el uretano comúnmente, pero se demostró que no era mejor que un placebo que consistía en Coca-Cola. Sin embargo, el melfalán se desarrolló en los años 50 junto con los corticoesteroides en los años 60, y luego se usó por primera vez la terapia de combinación de


TRANSCRIPCIÓN melfalán y prednisona u otros medicamentos. No obstante, esos tratamientos aunque surtían efecto en algunos pacientes, no parecían afectar la supervivencia general. Los grandes cambios ocurrieron en los años 80, cuando se usó el autotrasplante de células madre y a la larga se demostró que era una terapia eficaz para la enfermedad porque mejoraba la supervivencia general en pacientes que se sometían a un trasplante. Luego, en los años 90, las cosas comenzaron a cambiar mucho con la introducción de nuevos medicamentos o lo que llamamos fármacos novedosos.

[Diapositiva 14: El manejo del mieloma: los componentes] En general, en lo que respecta al manejo del mieloma, distinguimos entre los pacientes aptos para trasplante y los pacientes que no son aptos para trasplante. Generalmente, se trata de una combinación de edad y estado general. Si los pacientes son relativamente jóvenes, por lo general de 70 años o menos, y tienen un buen estado general (no hay enfermedades cardíacas ni pulmonares importantes) son posibles candidatos a un autotrasplante. Los pacientes que son mayores o que sencillamente no quieren considerar la opción de un trasplante, generalmente reciben terapia de inducción o terapia inicial seguida de consolidación o terapia de mantenimiento. Cada vez más usamos el concepto de mantenimiento o continuación de la terapia como una forma de controlar la enfermedad. En el caso de los pacientes que no son aptos para trasplante, hace poco se publicó un artículo que sugiere que el tratamiento continuo con lenalidomida y dexametasona era mejor que un plazo fijo y definido de tratamiento con lenalidomida y dexametasona.

Sin embargo, para los pacientes aptos para trasplante suele usarse una terapia inicial seguida de un autotrasplante como forma de consolidación para mejorar la respuesta. A veces se dan ciclos adicionales de terapia después del trasplante y luego puede usarse la terapia de mantenimiento otra vez para controlar la enfermedad. En algún momento, los pacientes presentarán una recaída y necesitarán tratamiento con otros medicamentos. Las medidas de atención de apoyo son un componente importante del tratamiento. Los medicamentos como los bifosfonatos, ya sea el zoledronato o el pamidronato (Zometa® y Aredia®, por sus nombres de marca), se pueden usar para controlar o prevenir las fracturas óseas. Las eritropoyetinas se pueden usar para la anemia u otros factores de crecimiento para controlar la neutropenia. Esos son componentes importantes de la atención de apoyo y luego hablaremos más de eso.

[Diapositiva 15: Metas del tratamiento] Las metas del tratamiento son esencialmente controlar la actividad de la enfermedad en el mieloma y mejorar los síntomas relacionados con la enfermedad: daño óseo, dolor y fracturas, disminuir el nivel alto de calcio, el cual puede afectar la función renal y producir síntomas como debilidad, anemia, que también causa debilidad o fatiga y puede incluso convertirse en falta de aliento en los casos graves, así como mejorar los problemas renales, como ya dije, y luego reducir las infecciones frecuentes. Hemos descubierto sobre todo que es útil para los pacientes lograr la remisión porque las remisiones se asocian con un control más duradero de


TRANSCRIPCIÓN la enfermedad, y en muchos estudios, los pacientes que logran la remisión viven más tiempo que los pacientes que no la logran. Al mismo tiempo, queremos reducir al mínimo los síntomas relacionados con el tratamiento porque muchos de estos medicamentos tienen efectos secundarios, y dentro de un rato hablaremos más de ellos.

[Diapositiva 16: Estado actual del tratamiento para el mieloma múltiple] En la actualidad, el tratamiento ha mejorado gracias a las combinaciones de nuevos medicamentos y el uso del autotrasplante. Muchos pacientes pueden vivir 10 años o más con esta enfermedad. Tenga en cuenta que hace 15 años, la mediana de supervivencia de esta enfermedad era de 3 años, y casi nadie sobrevivía 10 años o más. Sin embargo, ahora es común con los medicamentos nuevos y con el uso del autotrasplante.

Todavía no hay cura para la mayoría de los pacientes, y por tanto, el concepto de la continuación de la terapia o la terapia de mantenimiento se ha vuelto más importante como forma de prevenir la recidiva de la enfermedad. Además, el tratamiento está cambiando constantemente. Tenemos muchos medicamentos nuevos y clases nuevas de medicamentos que están en desarrollo, y hablaremos más de eso en unos minutos.

[Diapositiva 17: Medicamentos para el mieloma múltiple] Estos son los medicamentos que se usan en la actualidad para el tratamiento del mieloma. Los clásicos han sido los esteroides, ya sea la dexametasona o la prednisona, y los agentes alquilantes. El primero fue el melfalán, pero la ciclofosfamida se ha vuelto muy importante y la bendamustina es un medicamento antiguo que se aprobó hace más bien poco en los EE. UU. y también es útil para algunos pacientes.

La vincristina, uno de los alcaloides de la vinca, no se usa mucho ya. Formaba parte de una vieja combinación que se conoce como V-A-D: vincristina, Adriamycin® (o sea, doxorrubicina) y dexametasona, y en realidad ha caído en desuso debido a estudios que muestran resultados superiores con los nuevos medicamentos.

Las antraciclinas, como la doxorrubicina, o una forma pegilada de doxorrubicina son útiles.

Las dos clases nuevas de medicamentos que realmente han cambiado el panorama y el tratamiento del mieloma son los llamados medicamentos inmunomoduladores, de los cuales la talidomida (Thalomid®, por su nombre de marca) fue el primero en su clase, y la lenalidomida ha cobrado importancia. Más recientemente, la pomalidomida (Pomalyst®, por su nombre de marca) es el tercero en esta clase de medicamentos.

Entre los inhibidores del proteasoma, el primero en su clase fue el bortezomib (Velcade®, por su nombre de marca). Ese fue un medicamento muy importante. Luego, más recientemente, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos, la F-D-A, aprobó una nueva generación de medicamentos como el carfilzomib (Kyprolis®, por su nombre de marca), y se usa ampliamente para el tratamiento del mieloma múltiple.


TRANSCRIPCIÓN [Diapositiva 18: Tratamiento inicial] Para el tratamiento inicial se usa una variedad de combinaciones. Los candidatos a trasplantes por lo general usan combinaciones de bortezomib con dexametasona y le agregan talidomida o lenalidomida. Se pueden usar unas combinaciones de dos medicamentos, como el bortezomib y la dexametasona, o la lenalidomida y la dexametasona. Se usa la combinación de bortezomib y Doxil® (o sea, doxorrubicina) y la dexametasona, o se pueden usar combinaciones con ciclofosfamida.

Las combinaciones más antiguas, como la talidomida y la dexametasona, o la de vincristina, doxorrubicina y dexametasona (que se conoce como V-A-D), solo se usan muy pocas veces, y en realidad se ha demostrado que son inferiores a las combinaciones antes mencionadas.

Para las personas que no son candidatas a trasplantes, sobre todo en Europa pero menos en los EE. UU., se usan con frecuencia las combinaciones de melfalán y prednisona ya sea con talidomida y lenalidomida o con bortezomib. Tendemos a evitar el melfalán en los candidatos a trasplantes porque puede dañar la médula ósea como parte del tratamiento inicial y puede ser más difícil extraer y cultivar las células madre.

Algunas combinaciones que se usan más comúnmente son la lenalidomida y la dexametasona para los que no son candidatos a trasplantes, o las combinaciones de bortezomib, dexametasona, ciclofosfamida y lenalidomida, o a veces también se puede usar la talidomida.

[Diapositiva 19: Evaluación de la respuesta al tratamiento] En lo que respecta a cómo medir la respuesta al tratamiento, solemos referirnos a las remisiones, que pueden ser completas o parciales. Una remisión completa es lo mismo que decir que un paciente ha tenido una respuesta completa. La respuesta completa ocurre cuando no hay signos de proteína monoclonal en la sangre ni en la orina. Si uno examina la médula ósea ve un número normal de células plasmáticas, solo un 5%, que es el valor normal, y luego no hay indicios de progresión de la enfermedad ni lesiones nuevas en un análisis esquelético.

También hablamos de una respuesta parcial muy buena, que es una reducción de un 90% en la proteína monoclonal con solo una diminuta cantidad de proteína en la orina, y luego una respuesta parcial que incluye un 50% de reducción de la proteína M en la sangre, pero un 90% de reducción en la orina.

También hay una clasificación llamada "respuesta casi completa", que es lo mismo que lo anterior, pero que se detecta con una prueba médica muy sensible llamada inmunofijación. La prueba sigue siendo positiva en los pacientes que logran una respuesta casi completa. Estas son importantes porque lograr una respuesta completa o una respuesta casi completa, o


TRANSCRIPCIÓN incluso una respuesta parcial muy buena, se ha asociado con una supervivencia prolongada en comparación con pacientes que obtienen una respuesta menor.

[Diapositiva 20: Se necesitan buenas combinaciones] Esta diapositiva simplemente muestra algunas de las respuestas que vemos con las combinaciones de medicamentos. Yo mencioné la combinación V-A-D, la de vincristina, doxorrubicina (Adriamycin, por su nombre de marca) y dexametasona, y otra de la talidomida con dexametasona, que se abrevia como T-D, las cuales se usan de manera infrecuente aquí. Estas tasas de respuesta general están en el rango del 50 al 60%, y solo una minoría de los pacientes logra una respuesta completa. Sin embargo, las combinaciones más nuevas con lenalidomida y dexametasona o bortezomib con Doxil®, o las combinaciones con bortezomib y talidomida o lenalidomida, o a veces ciclofosfamida, bortezomib y dexametasona, y hasta la combinación más nueva con carfilzomib, lenalidomida y dexametasona, producen respuestas, respuestas generales en el rango del 80 a casi el 100%, y hasta un 40 o 50% de los pacientes logran respuestas mayores, respuestas completas. Quiero decir que necesitamos buenas combinaciones para obtener un control rápido de la enfermedad y aliviar los síntomas.

[Diapositiva 21: Autotrasplante de células madre] Después de la administración de esas combinaciones, el autotrasplante se usa comúnmente en los pacientes que son aptos para trasplante según los criterios médicos. Se considera una terapia importante para estos pacientes por esas tasas altas de respuesta completa y respuesta parcial muy buena, y estas se correlacionan con la supervivencia. El control de la enfermedad es mejor y casi todos los ensayos clínicos lo han estudiado, pero algunos ensayos que han tenido como objetivo determinar el momento más oportuno del trasplante no siempre han mostrado beneficios de supervivencia. Lo que quiero decir con ello es que se puede obtener una supervivencia equivalente con un trasplante ya sea hecho como terapia inicial o más tarde en el curso de la enfermedad, como forma de tratamiento de segunda línea.

El autotrasplante es seguro y tiene una mortalidad muy baja. No hay limitaciones en cuanto al donante. Parece que no resulta tan eficaz si la persona está en el grupo del 20% de pacientes con características de alto riesgo. No produce la cura en la mayoría de los pacientes, aunque probablemente entre el 10 y el 15% de los pacientes pueden disfrutar de un control de la enfermedad a largo plazo con un autotrasplante de células madre.

[Diapositiva 22: Indicaciones para trasplantes de células hematopoyéticas en los EE. UU., 2011] Ahora bien, estos son los datos más recientes; como pueden ver, se obtuvieron hace unos cuantos años de un registro del Centro para la Investigación Internacional de Trasplantes de Sangre y Médula Ósea. Se trata de un registro estadounidense de la cantidad de trasplantes para diferentes enfermedades. Como pueden ver, el mieloma múltiple sobrepasa, por mucho, todas las demás indicaciones con respecto a los trasplantes. Eso es por el valor de los


TRANSCRIPCIÓN ensayos clínicos que han mostrado beneficios. La mayoría son autotrasplantes. Se realiza una pequeña cantidad de alotrasplantes. Estos pueden ser útiles para algunos pacientes de alto riesgo, pero en el caso de la mayoría de los pacientes que los reciben, todavía se consideran un tratamiento en investigación.

[Diapositiva 23: El ACM mejora las respuestas después de una inducción tradicional o novedosa] Lo que vemos aquí es solo una pequeña cantidad de los ensayos clínicos que estudian varias combinaciones de medicamentos en el tratamiento de inducción, según los regímenes terapéuticos y el número de pacientes. Como ven, muchos de estos ensayos incluyeron grandes cantidades de pacientes, entre 450 y 700 o más. Emplearon estas diferentes terapias como tratamiento de inducción seguido de un trasplante de células madre. Esto es solo para mostrar que si uno se fija en la respuesta mayor, es decir, lo que se considera una respuesta casi completa, y además el porcentaje de pacientes que logran este nivel de respuesta después de la inducción, después del trasplante en cada caso, el autotrasplante mejora el porcentaje de pacientes que logran una respuesta casi completa. Entonces, en todos estos casos, independientemente del régimen terapéutico de inducción, el autotrasplante mejora la tasa de respuesta y a la larga debería mejorar los resultados para los pacientes que han recibido un trasplante.

[Diapositiva 24: Actualizaciones de la ASH 2014] Hablemos ahora un poco de lo que está sucediendo en las investigaciones de esta enfermedad según las actualizaciones que se compartieron durante la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología. El carfilzomib es uno de los medicamentos aprobados recientemente para el mieloma múltiple. Ha estado en el mercado unos dos años. En las presentaciones de esta reunión, se informó el uso de la combinación de carfilzomib y ciclofosfamida con dexametasona para la terapia de inducción.

Este primer resumen, que vemos aquí en esta diapositiva, el número 4739, mostró una combinación que usó el tratamiento estándar de carfilzomib dos veces a la semana con ciclofosfamida semanal y dexametasona semanal por un máximo de seis ciclos. Trataron a 28 pacientes que se consideraron aptos para el trasplante y cuya mediana de edad fue de 65 años. Se administró en dosis de hasta 56 miligramos por metro cuadrado (mg/m2) con una alta tasa de respuesta, 91%, que incluyó 2 respuestas completas y 10 respuestas parciales muy buenas, que son respuestas mayores, y solo un paciente se suspendió debido a enfermedad progresiva.

En otro estudio, que se resume aquí en el número 175, estudiaron la combinación de carfilzomib, ciclofosfamida y dexametasona administrada semanalmente. Estos pacientes solo la recibieron una vez a la semana en vez de dos veces a la semana, con el fin de evaluar un horario de administración más fácil de cumplir. Estos eran 30 pacientes. Eran pacientes mayores que no se consideraron aptos para el trasplante, la mediana de edad fue de 74 años,


TRANSCRIPCIÓN y recibieron hasta un máximo de 9 ciclos de terapia inicial seguida de un tratamiento de mantenimiento. Su tasa de respuesta fue similar, 86%, con un 25% de respuesta completa, y la dosis administrada y tolerada fue como máximo 70 miligramos por metro cuadrado. El 13% de los pacientes tuvo que suspenderla por toxicidad o progresión de la enfermedad.

Un estudio grande examinó la combinación de lenalidomida y dexametasona con o sin la adición de carfilzomib en el caso de una recaída. Fue un ensayo internacional, incluyó a casi 800 pacientes que recibieron una mediana de dos tratamientos previos, y tuvieron una mediana de edad de 64 años. Este estudio comparó la combinación de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona, que se conoce como C-R-D, con la de solo lenalidomida y dexametasona. Como pueden ver en el resumen número 79, la tasa de respuesta general fue considerablemente mejor, 87 frente al 67%. La respuesta completa fue sustancialmente mejor, 32 frente a un 9%, la duración de la respuesta fue de 8 meses más, y la duración del tratamiento, 8 meses más. La supervivencia sin progresión fue de 26 meses frente a 18 meses, u 8 meses más con la combinación de 3 medicamentos. De manera que este quizás constituya un nuevo estándar para el tratamiento de una recaída relativamente temprana después del tratamiento inicial para el mieloma múltiple.

[Diapositiva 25: Fármacos novedosos en desarrollo] Hay muchos medicamentos nuevos en desarrollo. Tenemos varios inhibidores del proteasoma de administración oral, entre ellos marizomib (N-P-I 0052), oprozomib (O-N-X 0912) e ixazomib (M-L-N 9708). Estos son medicamentos, formas orales de bortezomib y carfilzomib que parecen muy prometedores.

El área de trabajo más fascinante que se presentó en la reunión de la Sociedad Estadounidense de Hematología, de la cual hablaré en un minuto, es la de los anticuerpos monoclonales. Dos en particular que identifican una proteína en la mayoría de las células de mieloma conocidas como C-D 38 son el daratumumab, y otro medicamento que solo tiene un número: SAR 650984. Estos dos son sumamente activos en el mieloma múltiple, y en realidad pueden ser un tratamiento de vanguardia. No hay un anticuerpo monoclonal disponible para el tratamiento del mieloma que haya sido aprobado todavía. El primero en su clase será el elotuzumab, que podría ser el primero en lograr la aprobación; se ha terminado la recolección de datos de este ensayo, pero el análisis sigue en marcha. Sin embargo, estos dos nuevos medicamentos tienen una actividad sustancial cuando se administran solos como monofármacos, y probablemente surtirán mejor efecto en la combinación que les voy a mostrar en un minuto.

También se están haciendo esfuerzos para combinar anticuerpos con inmunotoxinas añadiendo una pequeña molécula que lleva un veneno, si se quiere, a la célula para destruir la célula de mieloma. Hay además varias combinaciones de inhibidores de la proteasa de moléculas pequeñas o inhibidores de la fosfoinositida quinasa 3, y luego los inhibidores de la histona deacetilasa, que se han estudiado en una serie de ensayos clínicos, pero todavía no


TRANSCRIPCIÓN han demostrado beneficios significativos. Una combinación reportada hace poco con panobinostat agregó unos cuatro meses a la supervivencia sin progresión cuando se combinó con bortezomib y dexametasona.

[Diapositiva 26: Actualizaciones de la ASH 2014] En las presentaciones de la reunión de la Sociedad Estadounidense de Hematología, como ya dije, los anticuerpos C-D 38 parecieron muy prometedores. En uno de los estudios, que se resume aquí en el número 83, se combinó el S-A-R 650984 con lenalidomida y dexametasona en una población con mieloma en recaída o resistente al tratamiento. Cabe mencionar que esta población incluyó a pacientes que habían recibido muchas terapias previas: 31 pacientes, una mediana de 7 terapias previas y el 84% era resistente a la talidomida y lenalidomida o la pomalidomida. Así que, en la combinación de este anticuerpo con lenalidomida y dexametasona, la tasa de respuesta general fue de 58%, con una duración de respuesta de 9 meses. Algo bastante extraordinario para este grupo que había recibido tantas terapias previas.

El daratumumab, el otro anticuerpo C-D 38, también se ha combinado con lenalidomida y dexametasona, pero en un grupo que había recibido muchas menos terapias previas. Solo tres terapias previas, y esta excluyó específicamente a los pacientes resistentes a la lenalidomida o que tienen intolerancia a la misma. Entonces, a diferencia del otro ensayo, este ensayo, el número 84 en esta diapositiva, eliminó a esos pacientes antes de que ingresaran al estudio. Su tasa de respuesta general fue mayor, como se podría esperar, en una población más sensible y menos tratada. Pero, reiteramos, las combinaciones de estos anticuerpos con los inmunomoduladores y la dexametasona parecen muy prometedores. Creo que vamos a ver esto mucho en los años venideros.

[Diapositiva 27: Atención individualizada] Ahora bien, en cuanto al tratamiento, es importante individualizar la atención según la situación del paciente. Ya mencioné la edad. Por supuesto, los pacientes mayores en general no se consideran para el trasplante. El melfalán se usa más comúnmente, especialmente en Europa. Si el paciente tiene una citogenética de alto riesgo, es más probable que reciba combinaciones de medicamentos, incluidos los inhibidores del proteasoma. Si tiene una función renal anormal, es necesario ajustar la dosis de algunos medicamentos, como la lenalidomida, antes de que se puedan usar; hay que tener en cuenta eso. La comodidad es importante. Si el paciente tiene que ir a la clínica dos veces a la semana y vive a una hora de distancia, eso podría ser difícil; por lo tanto, los medicamentos de administración oral podrían ser una mejor opción. La capacidad del paciente de tolerar el tratamiento según los conteos de células sanguíneas y la reserva de médula ósea puede ser importante. La capacidad de tolerar los esteroides puede ser importante. Si el paciente es diabético y propenso a tener niveles altos de azúcar, los corticoesteroides pueden aumentar de manera drástica los niveles de azúcar en sangre y limitar la capacidad de tolerar el medicamento. Es importante


TRANSCRIPCIÓN considerar la terapia previa, porque si el paciente acaba de suspender un medicamento que había dejado de surtir efecto, podría no ser lógico añadir otro medicamento a ese ni continuar con el mismo. Podría ser el momento de cambiar de medicamento. En definitiva, es importante considerar cuál es su preferencia de tratamiento. ¿Cómo puede recibir tratamiento para controlar los síntomas y aun así tolerar el tratamiento y reducir al mínimo la manera como le trastorna la vida?

[Diapositiva 28: El papel de los ensayos clínicos] Los ensayos clínicos son extraordinariamente importantes y son esenciales para el éxito que hemos tenido en el tratamiento del mieloma. Todos los medicamentos nuevos, la talidomida, la lenalidomida, la pomalidomida, el bortezomib, el carfilzomib y la PEG-doxorrubicina, o Doxil, fueron aprobados como resultado de la participación de pacientes en ensayos clínicos. Es esencial para que se sigan desarrollando estos medicamentos, y para los medicamentos que no han sido aprobados todavía. El daratumumab, el SAR 650984, el elotuzumab, los inhibidores del proteasoma orales y cualquier otro medicamento nuevo, solo serán satisfactorios si los pacientes participan. Los pacientes a menudo se pueden beneficiar de la participación en estos ensayos porque pueden obtener acceso a esos medicamentos antes de que estén disponibles comercialmente.

[Diapositiva 29: Varios factores afectan la calidad de vida] Si usted tiene mieloma múltiple, hay muchas cosas que afectan su calidad de vida.

Hay problemas relacionados con la enfermedad: anemia, que puede provocar fatiga o incluso falta de aliento; problemas relacionados con los huesos, como fracturas, dolor óseo, niveles altos de calcio; problemas renales, insuficiencia renal, y algunos pacientes necesitan diálisis; inmunodepresión, que puede provocar infecciones frecuentes, o problemas del sistema nervioso, como neuropatía, neuropatía periférica o incluso parálisis por compresión de la médula espinal.

Pero también hay problemas relacionados con el tratamiento. Puede presentarse la neuropatía con el uso de varios de estos medicamentos, más comúnmente el bortezomib y la talidomida; pueden producirse coágulos de sangre si se usan los inmunomoduladores; la función renal se puede afectar con el uso de los bifosfonatos; y puede presentarse osteonecrosis mandibular con el uso de bifosfonatos, los fármacos para los huesos o incluso el anticuerpo que se usa con ese propósito: denosumab (Xgeva®, por su nombre de marca).

[Diapositiva 30: Manejo de los síntomas relacionados con la enfermedad] Ahora bien, ¿cómo se manejan esos síntomas? Pues, en lo que respecta a la anemia, las transfusiones pueden ser beneficiosas, y a veces los factores de crecimiento, como las eritropoyetinas que pueden estimular la producción de células sanguíneas, pero muchas veces solo el tratamiento de la enfermedad puede mejorar la anemia. Tal como mencioné antes, a medida que se llena la médula ósea de estas células plasmáticas, se produce anemia


TRANSCRIPCIÓN porque hay menos espacio para el desarrollo de los glóbulos rojos. Con un tratamiento eficaz se vacía el espacio de la médula ósea, los glóbulos rojos se recuperan por sí solos, y la anemia puede mejorar.

Las enfermedades óseas se pueden tratar con bifosfonatos, o si se necesita intervención quirúrgica, con vertebroplastia u otras cirugías. A veces la radioterapia es útil para las lesiones que pueden afectar el sistema nervioso o causar un dolor intenso.

La función renal se puede manejar con hidratación, controlando el nivel de calcio y, repetimos, tratando la enfermedad; si el paciente tiene disfunción renal por niveles elevados de la producción de cadena ligera, si se disminuyen esos niveles de cadena ligera, la función renal mejora.

Los pacientes que están inmunodeprimidos pueden necesitar antibióticos profilácticos para prevenir las infecciones. O, en pacientes que tienen infecciones frecuentes, el uso profiláctico de inmunoglobulinas puede ser útil.

Para el sistema nervioso, evitamos los medicamentos que empeoran la neuropatía o usamos esos medicamentos en dosis alteradas, o se usa la radioterapia para los síntomas de compresión de la médula espinal.

[Diapositiva 31: Manejo de los efectos secundarios relacionados con el tratamiento] En cuanto al manejo de los efectos relacionados con el tratamiento, mencioné que con la neuropatía se puede ajustar la dosis, la frecuencia o la vía de administración del bortezomib. Podría ser beneficioso cambiar a carfilzomib, que no causa mucha neuropatía periférica. Sin embargo, para los pacientes que tienen neuropatía existente, la gabapentina (Neurontin®, por su nombre de marca) o las vitaminas, o algunos aminoácidos son a veces útiles para controlar los síntomas.

Para los coágulos de sangre, es importante tomar medidas profilácticas, como el uso de la aspirina, la warfarina o las heparinas de bajo peso molecular. Para las infecciones, ya mencioné los antibióticos profilácticos, pero los antivíricos son importantes. Por ejemplo, en pacientes tratados con los inhibidores del proteasoma, hay una incidencia más alta de reactivación de la culebrilla, por lo que es importante tomar medicamentos como el aciclovir o el valaciclovir (Zovirax® o Valtrex®, por sus nombres de marca) para prevenir la recidiva de la culebrilla.

La función renal puede mejorar con hidratación y una vigilancia estrecha mientras se toman bifosfonatos. La osteonecrosis mandibular se puede manejar con higiene bucal y evitando las extracciones de piezas dentales o cirugía oral mientras se usan bifosfonatos. La hiperglucemia se puede manejar reduciendo o evitando los esteroides. En algunos pacientes que absolutamente necesitan esteroides puede ser necesario usar insulina.


TRANSCRIPCIÓN [Diapositiva 32: La comunicación con su equipo de profesionales médicos] En cuanto a su tratamiento, es muy importante incluir a todos los miembros de su equipo. Eso incluye su oncólogo médico, pero también todos los radioterapeutas que participan en su atención, o si usted necesita cirugía, el cirujano ortopédico.

El equipo incluye con frecuencia proveedores de práctica avanzada: enfermeros especializados o asociados médicos. Estos profesionales tienen una experiencia amplia y específica en el manejo de pacientes con mieloma múltiple y en el manejo de síntomas relacionados con la enfermedad. Pero los enfermeros, los farmacéuticos, los dietistas, los fisioterapeutas y los trabajadores sociales, todos forman parte de su equipo y lo pueden ayudar con cuestiones específicas y asuntos relacionados con su atención.

Muchas veces, los pacientes solo ven a un enfermero cuando están recibiendo tratamiento, y van al médico o al asociado médico una vez al mes o incluso menos. Así que, si el paciente presenta síntomas, como el inicio de la neuropatía periférica, es muy importante mencionar esos síntomas a los enfermeros. Eso no quiere decir que se va a suspender la terapia, pero se puede modificar, y eso va a mejorar sus síntomas y a permitirle continuar su atención. Es verdaderamente importante involucrar a todas esas personas durante el tratamiento.

[Diapositiva 33: Recursos para recibir ayuda e información] Por último, hay una serie de recursos a los que se puede recurrir para obtener ayuda. Este programa, patrocinado por La Sociedad de Lucha contra la Leucemia y el Linfoma, es muy importante, pero hay algunas organizaciones que tratan específicamente del mieloma. Existe un boletín informativo, el Myeloma Beacon (en español, faro para los pacientes con mieloma), dos fundaciones internacionales de investigación, la Fundación Internacional del Mieloma y la Fundación para la Investigación del Mieloma Múltiple, y otra fundación más reciente, llamada M-M-O-R-E, las siglas en inglés de Oportunidades para la Investigación y Educación sobre el Mieloma Múltiple... y todas estas organizaciones tratan de aspectos educativos y están dispuestas a ayudar a los pacientes con mieloma múltiple.

Con eso termina mi presentación. Voy a parar aquí para responder a las preguntas de la audiencia.

[Diapositiva 34: Sesión de preguntas y respuestas] Moderador Muchas gracias, Dr. Bensinger, por una presentación tan clara e informativa. Ha llegado el momento de las preguntas y respuestas en nuestro programa.

Tomaremos la primera pregunta de las personas que nos escuchan por Internet. Jennifer pregunta: "¿Se han logrado avances en el tratamiento del mieloma de alto riesgo con deleción del 17p?"


TRANSCRIPCIÓN William Bensinger, MD Se han logrado avances moderados en el mieloma de alto riesgo. Se llevó a cabo un ensayo titulado HOVON, de la Fundación Hemato-oncológica para Adultos en Holanda, que fue una colaboración entre Holanda y Alemania, en la cual los pacientes con un diagnóstico reciente de mieloma recibieron una combinación de bortezomib (Velcade®, por su nombre de marca) y Adriamycin® (o sea, doxorrubicina) y dexametasona. La recibieron como tratamiento de inducción, o recibieron una inducción con un régimen terapéutico antiguo del tipo V-A-D (Vincristina, Adriamycin® (o sea, doxorrubicina) y dexametasona). Estos pacientes recibieron luego un solo autotrasplante o recibieron dos autotrasplantes en tándem, o sea, consecutivos, y a los pacientes que recibieron la inducción con bortezomib se les administró una terapia de mantenimiento con bortezomib después durante un año. Los pacientes que recibieron la inducción con solo V-A-D recibieron talidomida (Thalomid®, por su nombre de marca) y un tratamiento con interferón como terapia de mantenimiento. El grupo que recibió bortezomib tuvo un resultado mucho mejor, pero cuando estudiaron los pacientes con deleción del 17p, también obtuvieron un resultado mejorado si recibieron tanto la inducción como el régimen terapéutico de mantenimiento con bortezomib, en comparación con los pacientes que recibieron un régimen terapéutico basado en el V-A-D. Obtuvieron mejores resultados que los pacientes que recibieron V-A-D, pero no tan bueno como los pacientes que no tenían deleción del 17p. Así que, parecía que el bortezomib podía superar parcialmente el efecto negativo de la deleción del 17p.

Moderador Gracias. Tomaremos la siguiente pregunta de los que nos escuchan por teléfono. Marguerite dice: "Doctor, muchas gracias por esta maravillosa conferencia y por sus conocimientos. Soy sobreviviente desde el año 2005. Me trataron con Revlimid® (o sea, lenalidomida) y dexametasona en 2005. Mi pregunta es, qué medicamento nuevo puedo tomar, porque noto efectos secundarios terribles ahora: adormecimiento de las piernas, daño del hígado, cansancio extremo. La toxicidad ha invadido mi sistema. Mis plaquetas son bajas. Voy a hablar con mi oncólogo, claro, pero creo que tengo que cambiar el tratamiento o usar solo dexametasona y tal vez aumentarla. Solo tomo 3 a la semana, pero tal vez la pueda aumentar para mejorar la situación. ¿Qué sugiere usted? Voy a cumplir 77 años"”.

William Bensinger, MD El cambio de tratamiento y qué hacer al respecto depende de una serie de factores. Parece que usted tiene muchos efectos secundarios distintos que podrían estar relacionados o no con la combinación de Revlimid y dexametasona. Pero lo importante es que vale la pena considerar cuál es el estado de la enfermedad. Si la enfermedad está en remisión, es decir, si no tiene muchos indicios de la enfermedad que se miden mediante las pruebas médicas, hasta podría ser posible suspender la terapia por completo por un tiempo para ver si los síntomas mejoran.


TRANSCRIPCIÓN Por otro lado, si esa combinación apenas controla la enfermedad, valdría la pena considerar cambiar a algo distinto. Tal como mencioné antes, la pomalidomida (Pomalyst®, por su nombre de marca) es un medicamento aprobado hace poco para el tratamiento del mieloma y puede ser una buena alternativa. Sin embargo, las consideraciones específicas para determinar si es adecuado para usted o no específicamente dependen de muchos factores.

Moderador Gracias por esa pregunta, Marguerite. La siguiente pregunta, doctor, es de la audiencia que nos escucha por Internet. Debbie, Dorothy y Maureen quieren saber algo sobre el mieloma latente. Debbie pregunta: "¿Ha cambiado la práctica de no tratar el mieloma latente a tratar a los pacientes en las primeras etapas? ¿Aumenta eso el tiempo que el paciente permanece sin enfermedad?"

William Bensinger, MD Muy buena pregunta. En general, yo diría que el enfoque de tratamiento para el mieloma latente está cambiando. Reconocemos que hay grupos de pacientes con mieloma latente que corren un riesgo muy alto de progresión a la enfermedad sintomática en un plazo de uno o dos años. Entre esas características están los pacientes que tienen un nivel alto de células plasmáticas en la médula ósea, pacientes que tienen lesiones distintas identificadas en una tomografía por emisión de positrones o en una tomografía computarizada, y pacientes que tienen niveles elevados de cadenas ligeras libres. Hay algunos indicios de que estos pacientes de alto riesgo se benefician de una terapia en las primeras etapas, pero solo un estudio, que fue relativamente pequeño, muestra ese beneficio.

Dicho esto, como mencioné antes, la Fundación Internacional del Mieloma está cambiando los criterios con respecto a lo que se considera mieloma sintomático, y están incluyendo algunas de esas características de alto riesgo, como el grado avanzado de afectación de la médula ósea y el uso de cadenas ligeras elevadas. Según su propuesta, esos pacientes ahora estarían clasificados como pacientes que ya no tienen mieloma asintomático sino una enfermedad activa, y están recomendando tratar a esos pacientes. Es decir, esto está evolucionando, pero en la actualidad, solo tenemos indicios limitados de que el tratamiento en las primeras etapas de la enfermedad mejora los resultados de esos pacientes.

Moderador Gracias, doctor. Tomaremos la siguiente pregunta de la audiencia que nos escucha por teléfono. Esta pregunta viene de MaryAnn: "Recibí un trasplante de células madre en 2013. Solo tomo aciclovir, y tengo dolor de espalda y neuropatía en los pies. No sé si eso tiene alguna importancia, y si debo estar tomando algo más. Mis niveles han sido buenos, pero necesito saber si voy a necesitar otro trasplante de células madre".


TRANSCRIPCIÓN William Bensinger, MD Pues, para mí es difícil determinar eso solo con la información que me ha dado. Creo que lo que usted necesita, en verdad... y esto corresponde a todos los pacientes que hayan recibido un trasplante de células madre... usted probablemente necesite una reevaluación total del estado del mieloma en su caso, tal vez otra serie de pruebas de médula ósea, sangre y orina, así como algunos exámenes de imagenología para ver si el dolor de espalda se relaciona con mieloma activo o si podrían ser fracturas por compresión antiguas de un daño previo en la espalda.

Es importante determinar si los síntomas que tiene actualmente se relacionan con una enfermedad activa o son solo residuos de un tratamiento anterior o de una actividad anterior de la enfermedad. Después se puede tomar una decisión sobre si es adecuado o no iniciar una terapia.

Moderador Gracias por esa pregunta, MaryAnn. Tomaremos la siguiente pregunta de los que nos escuchan por Internet. Marsha pregunta: "Si las condiciones son adecuadas, ¿cuál es su opinión sobre el uso de células extraídas y guardadas para un segundo trasplante?"

William Bensinger, MD Los segundos trasplantes de células madre pueden ser muy útiles. En general, los estudios que han examinado esto han descubierto que los pacientes que logran al menos dos años de control de la enfermedad con su trasplante inicial se benefician de un segundo trasplante realizado en un momento de recidiva de la enfermedad. Por otro lado, estos estudios han mostrado que si la duración de la remisión es de un año o menos, por lo general no vale la pena hacer un segundo trasplante. Ese suele ser el algoritmo que hemos usado aquí en Seattle.

Moderador La siguiente pregunta es de Pat. Pat dice: "Gracias, doctor, por su presentación. Me diagnosticaron la etapa III en 2005 y recibí un trasplante en 2006. Ahora estoy en remisión, y lo que deseo saber es, ¿cuál es la probabilidad de contraer cáncer en otras áreas después que un paciente ha tenido mieloma múltiple? Tengo bultos en los senos, pero mi oncólogo dice que no son cancerosos".

William Bensinger, MD Bueno, existe un riesgo ligeramente elevado de segundos cánceres en pacientes con mieloma múltiple que han recibido un trasplante de células madre. El riesgo de cáncer de la sangre suele ser de alrededor del 2.5%, pero otros 2 a 3% de los pacientes presentarán tumores sólidos como el cáncer de seno u otros tipos de cáncer. El cáncer de piel es el más común, pero si le preocupa esto, diría que un estrecho seguimiento médico es una buena idea. Supongo que ya se ha hecho mamografías, pero si no se las ha hecho, debería considerarlo.


TRANSCRIPCIÓN Así, si alguna de esas áreas en los senos parece sospechosa, se puede indicar una biopsia o un ultrasonido para definir mejor el caso. Pero en general, existe un pequeño riesgo de segundos cánceres en pacientes con mieloma.

Moderador Gracias, Pat, por su pregunta. Doctor, tomaremos la siguiente pregunta de la audiencia por Internet. Tanto Michelle como Herman preguntan sobre la terapia de mantenimiento, y ambos quieren saber la importancia de la terapia de mantenimiento para el mieloma, así como cuánto debe durar dicha terapia.

William Bensinger, MD La terapia de mantenimiento se usa cada vez más porque, como ya dije, esta enfermedad, aunque se puede tratar, no parece ser curable en la mayoría de los pacientes. El mantenimiento se usa como una forma de extender la duración de la remisión y el control de la enfermedad. Los mejores estudios que se han hecho hasta ahora han usado la lenalidomida. Se han reportado dos grandes ensayos: uno en los Estados Unidos y otro hecho por los franceses. Estos ensayos mostraron que el uso de lenalidomida, o Revlimid, después del trasplante de células madre, básicamente duplicó la duración del control de la enfermedad de unos 2 años a casi 4 años, y ambos mostraron esencialmente el mismo efecto.

Sin embargo, solo el estudio de los EE. UU. mostró una diferencia en la supervivencia general. El estudio francés no mostró ninguna diferencia en la supervivencia a la fecha, por lo que hay un poco de controversia sobre eso porque algunos dirían que si el mantenimiento no mejora la supervivencia, daría igual tomar solo lenalidomida en el momento de la recidiva y obtener el mismo efecto.

No obstante, esos ensayos sí muestran algún beneficio en la duración del control de la enfermedad. Eso cuesta. El medicamento es bastante caro. Produce conteos bajos de células sanguíneas y un ligero aumento del riesgo de infecciones, y aumenta ligeramente el riesgo de segundos cánceres de la sangre de un 2.5% a un 4.5% aproximadamente. El bortezomib también se ha usado como una forma de mantenimiento, y como ya he dicho, en el ensayo HOVON mostró algún beneficio.

Desafortunadamente, ese ensayo usó bortezomib tanto para inducción como para mantenimiento, por lo que fue difícil separar el efecto del componente de mantenimiento. ¿Fue el mantenimiento con bortezomib lo que mostró el beneficio, o es la combinación de bortezomib usada al principio seguida del mantenimiento? Entonces, es un poco difícil discernir eso. Sin embargo, hay algunos ensayos en marcha que usan bortezomib y que deberían aclarar un poco esta cuestión.


TRANSCRIPCIÓN Moderador Gracias, Dr. Bensinger, sé que mencionó el costo de la medicación. Deseo informar a los que nos escuchan que tenemos un Centro de Recursos Informativos con un equipo de Especialistas en Información que pueden ayudarlos a buscar programas de asistencia económica, entre ellos un programa de asistencia para copagos para los pacientes con mieloma. Puede comunicarse con un Especialista en Información llamando al 1-800-955- 4572 o al 1-914-821-8811.

Gracias. Tomaremos la siguiente pregunta de la audiencia por teléfono. Esta pregunta viene de Deborah. Y Deborah dice: "He recibido tratamiento con Revlimid (o sea, lenalidomida) con y sin dexametasona, y en la actualidad estoy tomando talidomida (Thalomid®, por su nombre de marca) con tratamientos de dexametasona. Quería saber si usted puede decir algo sobre si la talidomida es más eficaz que el Revlimid o no. Gracias”.

William Bensinger, MD Bueno, la talidomida fue el primero de los medicamentos inmunomoduladores en desarrollarse, y por eso es el más antiguo de los tres medicamentos. Puede ser muy eficaz en el control del mieloma, y es definitivamente un medicamento útil para algunos pacientes. Se asocia con más efectos secundarios que los pacientes consideran incómodos. El principal es la neuropatía periférica, y los pacientes a menudo presentan neuropatía y cansancio y fatiga cuando usan talidomida, de tal forma que no pueden continuar usando el medicamento.

Sin embargo, para los pacientes que no tienen problemas serios con esos síntomas, este medicamento puede ser muy eficaz. ¿Es mejor que la lenalidomida? Es difícil saber si es mejor. Creo que en algunos pacientes, puede ser igual de bueno.

Otra ventaja de la talidomida es que no baja los conteos de células sanguíneas como lo hace la lenalidomida, o sea, el Revlimid. Entonces, puede ser muy útil para pacientes que tienen una reserva deficiente de médula ósea y no toleran el Revlimid.

Moderador La próxima pregunta de la Internet viene de Marianna y de Mallory, y ellas preguntan si hay alguna novedad sobre el ensayo clínico de la Clínica Mayo en cuanto al uso de la vacuna contra el sarampión modificada genéticamente para tratar el mieloma.

William Bensinger, MD Me hacen mucho esa pregunta. Solo participó un par de pacientes en ese ensayo, y uno de ellos tuvo una respuesta bastante dramática. Sé que el ensayo sigue en marcha, pero no hubo actualizaciones en la reunión de la Sociedad Estadounidense de Hematología del 2014, y no tengo conocimiento de ningún informe más reciente de cómo han respondido los pacientes de ese ensayo.


TRANSCRIPCIÓN Moderador Tomaremos la siguiente pregunta de la audiencia por teléfono. Esta pregunta viene de un cuidador llamado John: “Mi pregunta es, a medida que un médico usó muchos, muchos, muchos tipos de medicamentos y muchas, muchas, muchas variaciones del tratamiento, etc., ¿qué combinación recomienda para el paciente o el cuidador para tratar de entender qué otras opciones podrían ser más adecuadas para un paciente en particular, ya sea mi paciente o lo que sea? Solo quiero entender las opciones que hay disponibles.

William Bensinger, MD Es muy difícil darle datos específicos sobre cuál es la mejor combinación de medicamentos. Hay relativamente pocos estudios que han comparado una combinación específica directamente con otra. Todas las combinaciones de medicamentos que les he presentado han mostrado ser útiles, pero no hay ningún estudio que muestre que una es mejor que otra.

Con respecto a qué es lo mejor para un paciente en particular, eso depende de una serie de factores que mencioné antes, o que mencioné al final de mi charla, muchos factores particulares del paciente: pacientes tal vez con diabetes o pacientes que tienen afecciones preexistentes, como la neuropatía. Es decir, que la mejor combinación depende de factores individuales para el paciente. Lo mejor es sentarse con el médico y repasar esas cosas de manera individual. No puedo darle ese tipo de asesoramiento por teléfono.

Moderador Además, los Especialistas en Información de la Sociedad de Lucha contra la Leucemia y el Linfoma en el Centro de Recursos Informativos también pueden ayudarlo a formular preguntas que puede hacerle a su equipo de profesionales médicos encargados de su tratamiento. Tenemos también guías de preguntas en nuestro sitio web en www.LLS.org/preguntas, las cuales ofrecen diferentes preguntas que pueden iniciar distintas conversaciones con su médico.

Tomaremos la siguiente pregunta de las que vienen por Internet. Mary pregunta: "¿Se están realizando ensayos clínicos para modificar las células T con el fin de combatir el mieloma múltiple?

William Bensinger, MD Hay un número limitado de ensayos que estudian la ingeniería genética de células T. Me parece que eso promete mucho. Se han reportado resultados dramáticos en la leucemia linfoblástica aguda, pero hay relativamente pocos estudios que examinan las células T diseñadas por ingeniería genética en este momento. Los dos lugares en los que sé que se están llevando a cabo ensayos limitados son la Universidad de Pensilvania y la Universidad de Maryland, y tienen dos ensayos en marcha para poblaciones específicas de pacientes. Esto definitivamente va a crecer en los próximos meses, y ustedes verán que se van a iniciar muchos más ensayos en esta área.


TRANSCRIPCIÓN Moderador Gracias, tomaremos la siguiente pregunta de la audiencia por teléfono.

Esta pregunta viene de Fred: “Buenas tardes. Oigo hablar mucho de la mejoría del mantenimiento. ¿Alguna vez se piensa en una cura del 100% para este problema?

William Bensinger, MD Desafortunadamente, no estamos ni cerca de una cura del 100% para el mieloma múltiple. Hay, tal vez, de un 10 a un 15% de pacientes que disfrutan de un control de la enfermedad a largo plazo después de un autotrasplante. Es posible que algunos o muchos de estos pacientes se curen, pero la mayoría va a recaer.

En general, la terapia de mantenimiento no es una cura para esta enfermedad. Es una forma de controlar la enfermedad y extender la duración de la remisión de manera que los pacientes tengan más tiempo de calidad para hacer lo que desean hacer con su vida.

Moderador La siguiente pregunta viene por Internet. Penny pregunta: "¿Apoya usted alguna terapia complementaria para la atención adyuvante de los pacientes?"

William Bensinger, MD Esa pregunta es muy vaga, o sea que no sé cómo contestarla. Creo que algunos tipos de vitaminas son útiles para los pacientes con neuropatías. En cuanto a tratamientos complementarios, mencioné los bifosfonatos para el control óseo o las inmunoglobulinas para los pacientes con infecciones. Pero no estoy totalmente seguro de lo que significa el término terapias complementarias.

Moderador Tomaremos la siguiente pregunta de la audiencia por teléfono. Esta pregunta viene de Jackie: “Hola. Hace un año había un tipo fantástico en MD Anderson que hizo un resumen similar de la Sociedad Estadounidense de Hematología. En una de las sesiones de preguntas y respuestas dijo que han elaborado un protocolo, no un ensayo, administrado en MD Anderson, y creo que en otros lugares, para el control óseo. Evita los problemas de los bifosfonatos. Creo que se refirió a algo que se llama inyección conjugada paratiroidea. ¿Puede comentar sobre eso?"

William Bensinger, MD

Desafortunadamente no. No tengo conocimiento de ese estudio y en realidad no sé nada de eso. Lo siento.

Moderador Gracias, Jackie. También puede llamar al Centro de Recursos Informativos y nosotros intentaremos encontrar esa información para usted.


TRANSCRIPCIÓN Tomaremos la siguiente pregunta de la audiencia por Internet. Richard pregunta: "¿Cuál es la eficacia de la medicación oral en comparación con la inyección o la infusión intravenosa, además del panorama de la inmunoterapia en el mieloma?"

William Bensinger, MD Pues, existen combinaciones de fármacos orales y también de intravenosos o subcutáneos. En general, entre los medicamentos aprobados, los inhibidores del proteasoma necesitan inyectarse. Los medicamentos inmunomoduladores son orales. Ambos son eficaces. No hay ninguna indicación de que uno pueda ser más eficaz que el otro. Con respecto a las inmunoterapias, mencioné brevemente los alotrasplantes que pueden ser útiles para algunos pacientes de alto riesgo, pero todavía se consideran en fase de investigación. La otra inmunoterapia que está avanzando rápidamente, como mencioné, son los anticuerpos monoclonales. Se trata de una inmunoterapia porque usa anticuerpos que se dirigen a las células de mieloma. Estos tratamientos van a ser muy prometedores y probablemente se aprueben en los próximos años.

Además, en una pregunta anterior, hablamos del desarrollo de las terapias de células T, las células T con receptores de antígenos quiméricos. Esas están en las fases iniciales de desarrollo. Han mostrado resultados extraordinarios en la leucemia linfoblástica aguda, pero solo hay estudios muy tempranos y muy pocos en el mieloma múltiple. Sin embargo, habrá más en el futuro.

Moderador Tomaremos la siguiente pregunta de la audiencia por teléfono. Esta pregunta viene de Janet. Janet dice: “Actualmente estoy en el ensayo clínico con pacientes de alto riesgo tratados con elotuzumab y Revlimid, Velcade y dexametasona (la combinación llamada R-V-D), y me alegra decir que logré una remisión completa. Mi pregunta es, estoy recibiendo una terapia de mantenimiento con Zometa® (o sea, ácido zoledrónico), y entre los pacientes nos hemos preguntado si Zometa es mejor que Aredia® (o sea, pamidronato) o viceversa, en lo que respecta al riesgo de osteonecrosis mandibular”.

William Bensinger, MD El riesgo tanto con Zometa como con Aredia es bastante similar para la osteonecrosis mandibular. Es de alrededor del 3 al 3.5% de presentar osteonecrosis mandibular y no parece haber una gran diferencia entre los dos medicamentos.

Moderador Tomaremos la siguiente pregunta de las que vienen por Internet. Loretta pregunta: "¿Debe un paciente en un ensayo clínico ponerse la vacuna contra la gripe?"


TRANSCRIPCIÓN William Bensinger, MD Yo en realidad les recomiendo a todos mis pacientes que se pongan la vacuna contra la gripe. Aunque no todo el mundo va a responder de manera adecuada a la vacuna contra la gripe, es seguro ponérsela. Le va a ofrecer cierto nivel de protección en la medida en que usted tenga algún tipo de respuesta del anticuerpo.

Ahora bien, tiene que tener cuidado de no ponerse la vacuna contra la gripe con virus vivos. Esa suele ser la vacuna llamada FluMist (o sea, cuadrivalente), que es un aerosol intranasal. Esa es una vacuna producida con virus vivos, y no debe ponérsela. Pero la inyección sí es una vacuna inactivada. No va a causar ninguna enfermedad por sí misma. Le ayudará en la medida en que ofrece cierta inmunidad limitada.

Moderador Gracias por la aclaración, doctor. Doctor, sé que usted pidió aclaración para la pregunta sobre las terapias complementarias. Penny envió algo por escrito y dijo: "¿Apoya usted las terapias complementarias como el masaje oncológico, Reiki, el toque curativo y la reflexología para ayudar con los síntomas y los efectos secundarios?"

William Bensinger, MD Creo que todas esas modalidades son útiles porque muchas veces pueden ayudar al paciente a relajarse o a aliviar algunos de los problemas relacionados con los huesos o los músculos, asociados con la enfermedad o el tratamiento. O sea que sí, yo apoyo esos regímenes terapéuticos para los pacientes con mieloma. Moderador Muy bien. Gracias. La siguiente pregunta viene de Danielle. Danielle dice: "Sí, me diagnosticaron en el año 2000 y recibí dos trasplantes de células madre en tándem. He tenido la fortuna de estar muy sana desde entonces. Pero en diciembre empecé a mostrar algunos signos de recidiva que se observaron en las pruebas de sangre, en un análisis del esqueleto, en una tomografía computarizada y en las pruebas de médula ósea. Sin embargo, no hubo un indicador significativo en la tomografía por emisión de positrones. Me dicen que tal vez no deba hacer nada en este momento. Me preocupa un poco esto. Sin embargo, al ver los posibles efectos secundarios de los medicamentos que me podrían dar, ¿sería mejor esperar o tratar de atacar la enfermedad ahora?"

William Bensinger, MD Bueno, comenzar o no un tratamiento depende de muchos factores. Supongo que, por lo que me dice, se ha observado cierto nivel de proteína en la sangre. No sé si se examinó la médula ósea y se observó recidiva. Sin embargo, si tiene algunas áreas en los huesos que muestran destrucción ósea, y eso es nuevo, creo que eso sería un indicador de que se necesita tratamiento en lugar de observación solamente. Pero si no tiene destrucción ósea, si su nivel


TRANSCRIPCIÓN de calcio es normal, si solo tiene una ligera elevación del nivel de proteína, puede ser completamente adecuado posponer el tratamiento y limitarse a observar las cosas en este momento. Usted tiene la suerte de que su tratamiento y trasplante ocurrieron antes de que tuviéramos los nuevos medicamentos que se usan hoy día, por lo que le irá muy bien con cualquier tratamiento que se use en este momento.

Moderador La próxima pregunta viene por Internet y es de MaryBeth. MaryBeth pregunta: "¿Cuál es la importancia del cumplimiento con la medicación durante la terapia de mantenimiento después de un trasplante? ¿Tienen en cuenta los estudios el grado de cumplimiento con la medicación?"

William Bensinger, MD Los estudios que han examinado eso generalmente han determinado que los pacientes deben estar tomando al menos un 80% de la medicación recetada para beneficiarse de ella, y que cuando el cumplimiento cae por debajo del 80%, hay menos beneficio. Por eso, en general, es bueno tomar el medicamento que le han recetado lo mejor que pueda.

Moderador Tomaremos la siguiente pregunta de la audiencia por teléfono. Esta pregunta viene de Joanne: “Hola, doctor, gracias. Hace poco recibí un trasplante de células madre, en septiembre, y vamos a comenzar a usar una dosis baja de Revlimid. Mi inquietud o pregunta es que comenzamos a usar Revlimid cuando me diagnosticaron en enero. Lo usamos en enero y febrero, y las cifras subieron en lugar de bajar; así que cambiamos a una quimioterapia intravenosa. Ahora me preocupa comenzar a usar Revlimid otra vez, y el médico parece creer que una dosis baja será buena".

William Bensinger, MD Sí, comprendo su inquietud. Creo que en realidad no se sabe lo beneficiosa que sería una dosis baja de Revlimid después de un trasplante de células madre. Estoy seguro de que va a tolerar bien el medicamento, pero pienso que, dependiendo de lo que muestren las cifras en la reevaluación que le realicen, hay que probarlo y ver qué pasa. Si tiene un nivel bajo de proteína en la sangre y el Revlimid no cambia eso, entonces por lo menos le está controlando la enfermedad, o si el nivel disminuye, es incluso mejor. Por otro lado, si está usando el medicamento y su nivel de proteína comienza a aumentar, creo que es una indicación clara de que no le va a beneficiar. Pero creo que tendrá que probarlo y ver. No me parece que pueda predecir cómo le irá con ese medicamento en este momento, con base en el tratamiento inicial.

Moderador La siguiente pregunta viene por Internet y es de Michelle. Michelle pregunta: "¿Existe alguna recomendación de terapia para prevenir los coágulos de sangre en los pacientes con mieloma


TRANSCRIPCIÓN múltiple?, y ofrece dos ejemplos, posiblemente Xarelto® o Coumadin® (con nombres genéricos de rivaroxabán y warfarina)".

William Bensinger, MD Los medicamentos que se han usado más comúnmente son la aspirina en dosis bajas, la terapia con warfarina o la heparina de bajo peso molecular. Los nuevos antitrombóticos, como Xarelto, no se han estudiado de manera sistemática. Probablemente no haya razón por la que estos medicamentos no puedan ser tan eficaces como algunos de los otros fármacos, pero no ha habido ensayos con ellos en pacientes con mieloma.

Moderador Tomaremos la siguiente pregunta de la audiencia por teléfono. Esta pregunta viene de Dorothy. Dorothy pregunta: "He estado en la fase latente desde el año 2010 y yo me pregunto, es decir, solo estoy esperando. Pero, ¿hay algo que me puedan hacer, o que yo pueda hacer, que me ayude? Me siento perdida con solo esperar. Es como una bomba de tiempo".

William Bensinger, MD Pues, repito, eso va a depender de las características específicas de su enfermedad. Si las pruebas de médula ósea no muestran una afectación extensa con el mieloma, si sus niveles de proteína son bajos, si las tomografías no muestran enfermedades óseas o ningún área problemática que se destaque, lo mejor que podría hacer es esperar, porque la mitad de los pacientes con mieloma latente nunca presenta la enfermedad sintomática. Si usted está en ese grupo de pacientes que no presenta la enfermedad sintomática, puede que nunca necesite recibir tratamiento.

Moderador La siguiente pregunta viene de Paul por Internet. Paul pregunta: "Para un paciente en diálisis debido a insuficiencia renal como resultado del mieloma y que también tiene amiloidosis, ¿se recomienda el trasplante de riñón?"

William Bensinger, MD Esa es, por supuesto, una pregunta difícil. Creo que si el mieloma del paciente se puede controlar, y usted obtiene lo que yo llamaría remisión o casi una remisión del mieloma, uno esperaría que la amiloidosis también se controle. Así que, puede ser posible en ese momento hacer un trasplante de riñón y restaurar la función renal y no correr un gran riesgo de recidiva de amiloide que destruya el riñón, siempre y cuando el mieloma esté controlado. Entonces, creo que en algunos casos, sería posible hacer un trasplante de riñón.

Moderador La siguiente pregunta viene de la audiencia por teléfono. Esta pregunta la hace Linda, que llama desde la Florida. Linda dice: "No sé si comprendo la figura que aparece en la diapositiva


TRANSCRIPCIÓN titulada Característica distintiva del mieloma múltiple. ¿Implica eso que se puede identificar el mieloma con base en los niveles de albúmina y de proteína M en la orina?”

William Bensinger, MD Los pacientes con mieloma a menudo tienen proteína monoclonal detectable en la orina. Es uno de los componentes del diagnóstico de la enfermedad, pero no es lo único que hay que buscar. Es necesario examinar la médula ósea y hay que examinar otros parámetros, como las lesiones óseas en las radiografías.

Moderador La siguiente pregunta viene por Internet. Y la hace Joseph. Dice: "Aunque se desconoce la causa exacta de la enfermedad, ¿qué es lo que se ha identificado, si es que se ha identificado algo, que aumenta el riesgo de contraer la enfermedad, como la raza, el origen étnico, el estilo de vida, la genética o la exposición ambiental?"

William Bensinger, MD La enfermedad es dos veces más común en los hombres de raza negra que en los hombres de raza blanca. Es más común en los hombres que en las mujeres: 60 frente al 40%. Hay algunas ocupaciones que conllevan un mayor riesgo. Por ejemplo, los bomberos corren un riesgo doble de presentar mieloma que la población en general. Puede relacionarse con ciertas actividades, por ejemplo las personas que han trabajado en la industria nuclear, donde puede haber exposición a la radiación, corren un mayor riesgo de presentar mieloma. Pero aparte de esos factores generales, no hay nada específico que diga que un paciente va a tener mieloma.

Moderador Nuestra última pregunta viene de Peter por Internet, y pregunta: "¿Ha visto usted algún paciente que permanezca en remisión de manera indefinida?" Peter ha estado en remisión durante 10 años ya. Él quiere saber si la enfermedad siempre reaparece en algún momento.

William Bensinger, MD Yo tengo muchos pacientes que han permanecido en remisión por períodos prolongados, bastantes que han pasado 10 años o más después de un autotrasplante. También tengo pacientes que se han sometido a trasplantes de donantes o alotrasplantes. Uno de mis pacientes, el que ha sobrevivido por el plazo más largo, ha sobrevivido por 25 años. Esa paciente recibió un trasplante a principios de sus años 40 para el mieloma múltiple. De hecho, ella tenía una enfermedad más agresiva, leucemia de células plasmáticas, y ahora ha estado en remisión por 25 años. Recibió un trasplante de su hermano.

Moderador Es bueno saber eso; y me alegro de que esté tan bien, Peter.


TRANSCRIPCIÓN [Diapositiva 35: La Sociedad de Lucha contra la Leucemia y el Linfoma (L-L-S, por sus siglas en inglés) ofrece]: Moderador Gracias doctor, y gracias a todos ustedes por sus preguntas. Esperamos que esta información los ayude, a ustedes y a sus familias, en los próximos pasos. Les recordamos que La Sociedad de Lucha contra la Leucemia y el Linfoma ofrece sesiones de conversación en directo por Internet para pacientes con mieloma, y además sesiones para adultos jóvenes así como cuidadores. Estas sesiones de conversación, o chats, son moderadas por trabajadores sociales especializados en oncología y les ofrecen a los pacientes y cuidadores foros para compartir sus experiencias y apoyarse mutuamente. Para obtener más información sobre cómo participar, visite w-w-w, punto L-L-S, punto o-r-g, seguido de una barra diagonal, seguida de la palabra chat, c-h-a-t.

Si tiene alguna pregunta que no se contestó hoy, le pedimos que llame al Centro de Recursos Informativos de La Sociedad de Lucha contra la Leucemia y el Linfoma al 1-800-955-4574 o al 914-821-8811. Los Especialistas en Información están disponibles para hablar con usted de 9 a. m. a 9 p. m., hora del Este, o puede comunicarse con nosotros por correo electrónico. La dirección de correo electrónico es "infocenter", i-n-f-o-c-e-n-t-e-r, entonces el símbolo de arroba, entonces las letras L-L-S, seguido por un punto, y finalmente las letras o-r-g. Podemos brindarle información sobre el tratamiento, incluidos los ensayos clínicos, o responder a otras preguntas que pudiera tener sobre los servicios de apoyo, como la ayuda económica para el tratamiento.

Demos las gracias al Dr. Bensinger por ofrecernos su tiempo y experiencia como voluntario hoy. En nombre de la Sociedad de Lucha contra la Leucemia y el Linfoma, gracias a todos por compartir su tiempo con nosotros. Les deseamos lo mejor. Adiós.

Documents

El mieloma: actualización sobre el tratamiento de la ... Transcript.pdf · el 20% de los pacientes tiene una función renal anormal y la creatinina elevada. Los rayos X pueden revelar