Hematopoyesis y desarrollo de vasos sanguineos
DESARROLLO EMBRIOLOGICO DEL SISTEMA CARDIOVASCULARIntroduccin:En
la tercera semana de gestacin se comienza a formar el aparato
vascular con la formacin de islotes sanguneos. En este momento el
embrin ha alcanzado un tamao demasiado grande para que el oxgeno
llegue a todos los tejidos slo mediante difusin a travs de la
placenta, por eso se tienen que desarrollar muy pronto el corazn y
el sistema vascular. La formacin de la sangre y de los vasos
sanguneos comienza en la pared mesodrmica del saco vitelino y en la
pared del corion que queda fuera del embrin en s mismo. En el
mesodermo esplcnico extraembrionario del saco vitelino aparecen
numerosos islotes sanguneos pequeos, constituidos por clulas
progenitoras denominadas hemangioblastos y estimulados por una
interaccin inductiva con el endodermo del propio saco vitelino y
probablemente tambin con el endodermo visceral. Datos
experimentales recientes indican que la seal inductiva procedente
del endodermo del saco vitelino es la molcula de seal Indian
hedgehog. El mesodermo del saco vitelino responde a esta seal
produciendo BMP-4, que se estimula a s misma. A travs de un
mecanismo an no definido, esta interaccin inicia la formacin de los
islotes sanguneos en el interior del mesodermo del saco vitelino.
Una vez que esto ha sucedido, las clulas centrales se convierten en
formadoras de sangre (hemocitoblastos), mientras que las de la
parte externa adquieren las caractersticas de clulas de
revestimiento endotelial, que forman las paredes internas de los
vasos sanguneos. A medida que los islotes sanguneos vesiculares de
la pared del saco vitelino se fusionan forman canales vasculares
primitivos que se extienden hacia el cuerpo del embrin. Se
establecen conexiones con los tubos endoteliales asociados al
corazn tubular y a los vasos principales, y empieza a tomar forma
el plan primitivo del sistema circulatorio. Hacia las 5 o 6 semanas
de gestacin, los focos de hematopoyesis van siendo cada vez ms
destacados en el hgado. Tanto en el saco vitelino como en los
primeros focos de hematopoyesis embrionaria, las clulas
endoteliales conservan durante un breve perodo la capacidad de dar
origen a clulas productoras de sangre. En la actualidad, existen
evidencias de que en la regin AGM la sealizacin del xido ntrico,
resultante del intenso esfuerzo causado por el flujo sanguneo en
las clulas endoteliales, puede inducir la transformacin en clulas
madre hematopoyticas. Los eritrocitos que se producen en el hgado
son bastante distintos a los derivados del saco vitelino. Aunque
siguen siendo mucho ms grandes que las clulas sanguneas rojas
normales del adulto, los eritrocitos de origen heptico no tienen
ncleo y contienen distintos tipos de hemoglobina. Hacia las 6-8
semanas de gestacin en el humano, el hgado sustituye al saco
vitelino como principal fuente de clulas sanguneas. Aunque el hgado
sigue produciendo hemates hasta el perodo neonatal temprano, su
contribucin empieza a decaer en el sexto mes de gestacin. En este
momento, la formacin de sangre se desplaza hacia la mdula sea, el
lugar definitivo de la hematopoyesis en el adulto.
Hematopoyesis EmbrionariaLas primeras clulas madre
hematopoyticas que se originan en el embrin son pluripotenciales,
porque pueden dar origen a todos los tipos celulares presentes en
la sangre. Estas clulas madre pluripotenciales, que a veces se
denominan hemocitoblastos, tienen gran capacidad proliferativa.
Producen gran nmero de progenitores, la mayor parte de los cuales
son clulas en el siguiente estadio de diferenciacin, aunque tambin
producen un pequeo nmero de clulas de su tipo pluripotencial
original, que actan como una reserva para reponer distintas lneas
individuales de clulas en caso de necesidad. Las clulas madre de
primera generacin se llaman CFU-ML, porque pueden originar lneas
celulares linfoides y mieloides. Las clulas madre de segunda
generacin reciben el nombre de CFU-L (linfocitos) y de CFU-S. En
todos los casos la progenie de las CFU-L y las CFU-S son clulas
madre comprometidas, que slo pueden dar origen a un tipo de clula
sangunea madura. Los tipos celulares que forman cada linaje deben
atravesar varios estadios de diferenciacin antes de llegar a su
fenotipo maduro. El control de estos procesos est dado por factores
estimuladores de colonias (CSF) estos para cada lnea de clulas
sanguneas. Los CSF son protenas difusibles que, al unirse a
receptores especficos de membrana, estimulan la proliferacin,
diferenciacin y activacin de las clulas madre hematopoyticas.
Algunos CSF actan sobre varios tipos de clulas madre, mientras que
otros slo estimulan a un tipo. Determinados genes Hox, sobre todo
los de las familias Hoxa y Hoxb, tienen un relevante papel en
algunos aspectos de la hematopoyesis. La exposicin de la mdula sea
a oligonucletidos antisentido frente a genes Hox especficos produce
la supresin de algunas lneas concretas de diferenciacin de clulas
sanguneas. Por el contrario, la sobreexpresin mediante ingeniera
gentica de genes como Hoxb8, Hoxa9 y Hoxa10 causa leucemia en
ratones. Cada vez se dispone de ms evidencias sobre la participacin
de los genes Hox en la patogenia de las leucemias humanas. Una
funcin significativa de los genes Hox en la hematopoyesis es la
regulacin de la proliferacin. Varios factores de crecimiento,
especialmente la protena morfognica sea 4 (BMP-4), Indian hedgehog
y las protenas Wnt, son importantes para estimular y mantener la
actividad de las clulas madre hematopoyticas. Eritropoyesis: La
eritropoyesis se produce en tres oleadas durante el desarrollo
embrionario. La primera oleada comienza con los precursores en el
interior del saco vitelino, que producen eritrocitos nucleados
primitivos que maduran en el interior del torrente sanguneo. La
segunda oleada tambin comienza en el interior del saco vitelino,
pero las clulas precursoras colonizan el hgado embrionario y
producen la primera generacin de eritrocitos fetales definitivos,
que sern dominantes durante el perodo fetal. La tercera oleada se
compone de clulas precursoras que entran en el hgado a partir del
mesodermo de la regin AGM y de la placenta. Algunas de estas clulas
progenitoras eritroides definitivas envan su progenie directamente
desde el hgado al torrente sanguneo como eritrocitos fetales
definitivos. En otros casos sern la semilla de la mdula sea y
producirn eritrocitos de tipo adulto en el perodo fetal tardo. El
linaje de los eritrocitos representa una lnea de descendientes de
las clulas CFU-S. Aunque las clulas progenitoras eritroides estn
restringidas a formar eritrocitos, existen muchas generaciones de
clulas precursoras. Los primeros estadios de la eritropoyesis se
reconocen por el comportamiento de las clulas precursoras en
cultivo, ms que por diferencias morfolgicas o bioqumicas. stas son
las denominadas unidades formadoras de brotes eritroides (BFU-E) y
CFU eritroides (CFU-E), respondiendo cada una de ellas a estmulos
distintos. Los precursores CFU-S responden a la interleucina 3, un
producto de los macrfagos de la mdula sea adulta. Una hormona
denominada promotora de la actividad de brote estimula las mitosis
en los precursores BFU-E. Una clula CFU-E, que tiene menor
capacidad proliferativa que una BFU-E, necesita la presencia de
eritropoyetina como factor estimulante. La eritropoyetina es una
glucoprotena que estimula la sntesis del ARN de la globina y se
produce por vez primera en el hgado fetal. Posteriormente en el
desarrollo, la sntesis se desplaza al rin, que permanece como punto
de produccin de eritropoyetina en el adulto. Una o dos generaciones
despus del estadio de CFU-E se pueden reconocer sucesivas
generaciones de precursores de eritrocitos por su morfologa. El
primer estadio reconocible es el proeritroblasto, una clula grande
y muy basfila que todava no produce suficiente hemoglobina como
para detectarla mediante anlisis citoqumicos. Esta clula tiene un
nuclolo grande, mucha cromatina nuclear no condensada, numerosos
ribosomas y una elevada concentracin de ARNm para la globina. Estas
caractersticas citolgicas son tpicas de una clula indiferenciada.
Los siguientes estadios de diferenciacin eritroide (basfilos,
policromatfilos y eritroblastos ortocromticos) se caracterizan por
cambios progresivos en el balance entre la acumulacin de
hemoglobina recin sintetizada y la disminucin de la maquinaria para
la produccin de ARN y ms tarde del aparato para la sntesis de
protenas. El tamao global de la clula disminuye y el ncleo se hace
cada vez ms picntico (menor y con cromatina ms condensada), hasta
que al final es expulsado en el estadio de eritrocito ortocromtico.
Tras la prdida del ncleo y de la mayor parte de las organelas
citoplasmticas, las clulas rojas inmaduras, que an contienen un
pequeo nmero de polisomas, son los reticulocitos. stos se liberan a
la corriente sangunea, donde siguen produciendo pequeas cantidades
de hemoglobina durante 1 o 2 das. El estadio final de la
hematopoyesis es el eritrocito maduro, que representa la clula
terminal diferenciada, porque ha perdido su ncleo y la mayor parte
de sus organelas citoplasmticas. Los eritrocitos en los embriones
son ms grandes que sus equivalentes adultos y su vida media es ms
corta (de 50 a 70 das en el feto frente a 120 das en los
adultos).Formacin de los vasos sanguneos embrionarios
La constitucin de los vasos sanguneos en el embrin se produce en
varias fases. La primera es la especificacin de una poblacin de
precursores vasculares, que se denominan angioblastos. Estas clulas
se organizan en un plexo capilar primario, mediante un proceso
llamado vasculognesis. Para mantenerse al ritmo del rpido
crecimiento embrionario, el plexo capilar primario debe pasar por
una rpida reorganizacin mediante la reabsorcin de los vasos
existentes y la aparicin de nuevas ramas, para mantener esta red
vascular en expansin. Este ltimo proceso se denomina angiognesis.
La angiognesis contina no slo en el perodo prenatal, sino durante
toda la vida adulta, ya que los tejidos y los rganos se tienen que
adaptar continuamente a los cambios en las condiciones de vida,
tanto normales como patolgicos. Todas las etapas en la
diferenciacin del sistema vascular se producen en respuesta a
poderosos factores de crecimiento y sus receptores. La fase inicial
de reclutamiento de una poblacin de angioblastos del mesodermo se
caracteriza por la aparicin de un receptor del factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGFR-2) sobre sus superficies.
Pronto, en respuesta a la produccin de factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF-A) por las clulas mesenquimales
circundantes, se produce la fase de vasculognesis, y los
angioblastos forman los tubos celulares que se convierten en la
base de los plexos capilares primarios. La formacin de yemas
vasculares endoteliales, la base celular de la angiognesis, tiene
lugar sobre un fondo de interacciones entre VEGF/VEGFR-1 y
VEGF/VEGFR-2, a los que se aade una nueva serie de procesos. Un
factor de ramificacin, la angiopoyetina-1, interacciona con su
receptor, Tie-2, en las clulas endoteliales, en las zonas donde se
van a producir yemas vasculares. La va de seales Notch tambin est
fuertemente relacionada con la formacin de las yemas vasculares (un
denominador comn con otros sistemas orgnicos que muestran
morfognesis mediante ramificacin), aunque no est clara su conexin
con el mecanismo angiopoyetina 1/Tie-2. El siguiente paso en la
construccin de un vaso sanguneo es la formacin de la pared
vascular, que en el caso de los vasos del tronco y las extremidades
deriva de mesodermo local asociado al endotelio que reviste al
vaso. En la cabeza y en muchas regiones del sistema de los arcos
articos, el mesnquima derivado del ectodermo de la cresta neural es
el principal contribuyente del tejido conjuntivo y msculo liso de
la pared vascular. Sin embargo, la cresta neural no origina clulas
endoteliales. Dos vas de sealizacin molecular intervienen en la
formacin de las paredes de los vasos sanguneos. En respuesta a la
interaccin entre la angiopoyetina-1/Tie-2, que se produce durante
la angiognesis, las clulas endoteliales liberan su propia molcula
transductora de seales, el factor de crecimiento derivado de las
plaquetas, que estimula la migracin de las clulas mesenquimales
hacia el endotelio vascular. La liberacin de otros factores de
crecimiento (factor de crecimiento transformante b [TGF-b] y
miocardina, un regulador de la formacin del msculo liso) por parte
de las clulas endoteliales estimula la diferenciacin de las clulas
mesenquimales en musculares lisas del vaso o pericitos. Las
investigaciones han aportado bastante informacin sobre la
diferenciacin del sistema arterial en comparacin con el venoso. La
identidad venosa o arterial de las clulas endoteliales se establece
en fases muy tempranas de su desarrollo, antes de la angiognesis y
del comienzo de la circulacin. Las clulas endoteliales de las
arterias en desarrollo expresan el ligando de membrana Efrina-B2,
mientras que las de las venas expresan el receptor Eph-B4 en su
superficie de las membranas. Estos fenotipos caractersticos son el
resultado de diferentes cascadas de sealizacin. Los vasos
arteriales son los primeros en diferenciarse desde los precursores
endoteliales genricos y un conjunto de seales, a partir de Sonic
hedgehog (shh), conduce finalmente a la adquisicin de un fenotipo
arterial. Notch, uno de los enlaces en la cascada, no slo produce
la progresin de la secuencia de la diferenciacin arterial mediante
la expresin de Efrina-B2, sino que inhibe la expresin de Eph-B4 y
de la va que conduce al fenotipo venoso. La diferenciacin venosa,
que hasta ahora se haba asumido como un tipo de diferenciacin por
defecto, se produce bajo la influencia de COUP-TFII (factor
promotor de la trascripcin procedente de la ovoalbmina de pollo),
que suprime la va arterial mediante la inhibicin de la sealizacin
de Notch, pero es un factor determinante de la diferenciacin venosa
a travs de Eph-B4. Bajo la influencia de Sox-18 y Prox-1, los vasos
linfticos se forman y ramifican desde las venas. Prox-1 es un
regulador maestro de la identidad venosa. Ms tarde, factores
fisiolgicos y locales desempean un papel en la diferenciacin de los
vasos sanguneos. Cuando el flujo de sangre del saco vitelino se
reduce considerablemente, lminas vasculares destinadas a ser
arterias adquieren caractersticas venosas; y de forma similar venas
en desarrollo expuestas a altas presiones sanguneas se transforman
en arterias.
Conclusiones:Los mecanismos moleculares por los que se controla
la formacin de clulas sanguneas y los vasos son muy complejo e
importante debido a que sin la coordinacin y el control preciso de
estos el desarrollo del sistema cardiovascular se dara de manera
incorrecta lo que resultara en la muerte de feto.
Bibliografa: Carlson, M. Bruce. Embriologa Humana y Biologa del
Desarrollo. 5 ed. Espaa: Elsevier. 2014. Sadler, T. W. Langman
Embriologia Medica. 12 ed. Espaa: Lippincott Williams &
Wilkins, 2012.
