Aplicación de nuevos índices matemáticos para el diagnóstico de la

cardiopatía chagásica

Dra. Daniela S. AndrésDra. Daniela S. Andrés

Congreso Nacional de Cardiología 2009Congreso Nacional de Cardiología 2009

Grupo de Sistemas ComplejosGrupo de Sistemas Complejos

Facultad de Ciencias Exactas, Universidad Nacional de La Facultad de Ciencias Exactas, Universidad Nacional de La PlataPlata

Director: Dr. E. MolaDirector: Dr. E. Molaeemola@inifta.unlp.edu.areemola@inifta.unlp.edu.ar

DEFINICIÓN Y GENERALIDADESLa tripanosomiasis americana o enfermedad de Chagas es una afección parasitaria hemática e hística causada por el protozoo flagelado Trypanosoma cruzi, hematófilo, que anida en varios tejidos pero en especial en el miocardio, produciendo en alrededor del 25% de los afectados lesiones cardíacas irreversibles luego de un largo período evolutivo.

Evolución naturalEvolución naturalInfección por T. cruziInfección por T. cruzi(vectorial, congénita, (vectorial, congénita,

transfusional, accidental, por transfusional, accidental, por ingesta de alimentos)ingesta de alimentos)

SintomáticaSintomática

MuerteMuerte(<5%)(<5%)

miocarditis aguda, miocarditis aguda, meningoencefalitismeningoencefalitis

Fase agudaFase aguda

AsintomáticaAsintomática

Forma Forma indeterminadaindeterminada

Formas clínicasFormas clínicas(cardíaca, digestiva, (cardíaca, digestiva,

mixta)mixta)

Fase crónicaFase crónica

CONCEPTO DE ETAPA INDETERMINADAEl período indeterminado de la enfermedad de Chagas, está definido como la etapa preclínica, subclínica o inaparenteetapa preclínica, subclínica o inaparente, donde los pacientes tienen serología positiva para Chagas, pero carecen de síntomas clínicos, el examen físico cardiovascular es normal, y los estudios complementarios (electrocardiograma, teleradiografía de tórax, prueba de esfuerzo y ecocardiograma) son normales. Además, el examen del aparato digestivo es normal.

Antecedente epidemiológicoAntecedente epidemiológico Serología positiva (Hemoag. Indirecta; T.I.F; Serología positiva (Hemoag. Indirecta; T.I.F;

Elisa)Elisa) Examen clínico cardiovascular sin alteracionesExamen clínico cardiovascular sin alteraciones

Electrocardiograma sin alteracionesElectrocardiograma sin alteraciones Radiografía de tórax sin alteracionesRadiografía de tórax sin alteraciones Ergometria sin alteracionesErgometria sin alteraciones Ecocardiograma sin alteracionesEcocardiograma sin alteraciones

Aparato digestivo sin alteracionesAparato digestivo sin alteraciones Tránsito esofágico sin alteracionesTránsito esofágico sin alteraciones Seriada gastroduodenal sin alteracionesSeriada gastroduodenal sin alteraciones

Consenso de Enfermedad de Chagas, Sociedad Argentina de Cardiología, Revista Argentina de Cardiología, Vol. 70 Supl. 1, (2002)

Hoy en día, no existe un método para predecir Hoy en día, no existe un método para predecir cuáles de los pacientes en estadío cuáles de los pacientes en estadío indeterminado tienen mayor probabilidad de indeterminado tienen mayor probabilidad de avanzar a la etapa crónica.avanzar a la etapa crónica.

Esto limita la posibilidad de realizar ensayos Esto limita la posibilidad de realizar ensayos clínicos, dificulta el tratamiento en personas clínicos, dificulta el tratamiento en personas adultas y lleva a un uso distorsionado de los adultas y lleva a un uso distorsionado de los recursos de salud.recursos de salud.

Ecocardiograma 2D Ecocardiograma 2D función ventricular función ventricular

disminuidadisminuida

Clase NYHA Clase NYHA I/III/II

Radiografía de tórax: Radiografía de tórax: cardiomegaliacardiomegalia

Clase NYHA Clase NYHA III/IVIII/IV

Radiografía de Radiografía de tórax normaltórax normal

Ecocardiograma 2D Ecocardiograma 2D función ventricular función ventricular

normalnormal

HolterHolternormalnormal

Holter: Holter: taquicardia taquicardia ventricularventricular

Bajo riesgoBajo riesgo Riesgo intermedioRiesgo intermedio Alto riesgoAlto riesgo

A. Rassi Jr., A. Rassi, S.G. Rassi, Predictors of mortality in chronic Chagas disease: a systematic review of observational studies, Circulation, 115:1101-1108, (2007)

A. Rassi Jr., A. Rassi, W.C. Little, S.S. Xavier, S.G. Rassi et al., Development and validation of a risk score for predicting death in Chagas heart disease, New England Journal of Medicine, 355(8):799, (2006)

Serología positivaSerología positiva

ECGECG

anormalanormal

normalnormal

HolterHolternormalnormal

Holter: Holter: taquicardia taquicardia ventricularventricular

Predicción de riesgoPredicción de riesgo

Arritmias

Daño miocárdico y fibrosis

Alteraciones microvasculares

Agregación plaquetaria, trombosis, disfunción endotelial

Isquemia miocárdica

Miocardiopatía dilatada e insuficiencia cardíaca

Infección crónica por T. cruzi

Exposición persistente a antígenos

Reactividad cruzada

Respuesta inmune celular y

humoral Daño nervioso

Alteraciones regulación

homeométrica

Remodelado

Muerte súbita

J.A. Marin-Neto, E. Cunha-Neto, B.C. Maciel, M.V. Simoes, Pathogenesis of chronic Chagas heart disease, Circulation, 115:1109-1123, (2007)

FisiopatologíaFisiopatología

FisiopatologíaFisiopatología

Presencia del parásitoPresencia del parásito Componente autoinmunitario / inflamatorioComponente autoinmunitario / inflamatorio FibrosisFibrosis Alteraciones microvascularesAlteraciones microvasculares Afectación del sistema nervioso autónomoAfectación del sistema nervioso autónomo Destrucción del sistema de conducciónDestrucción del sistema de conducción Remodelado ventricularRemodelado ventricular

ArritmiasArritmias Insuficiencia cardíacaInsuficiencia cardíaca Muerte súbitaMuerte súbita

J.A. Marin-Neto, E. Cunha-Neto, B.C. Maciel, M.V. Simoes, Pathogenesis of chronic Chagas heart disease, Circulation, 115:1109-1123, (2007)

Pacientes estudiadosPacientes estudiados

Estudio clínico completo (correcta clasificación)Estudio clínico completo (correcta clasificación) Holter: Serie temporal de intervalos entre latidos (RR)Holter: Serie temporal de intervalos entre latidos (RR) Medición de procolágeno séricoMedición de procolágeno sérico

Grupo Control(n=59)

Pacientes con Chagas(n=72)

Indeterminado(n=35)

Crónico tipo B(n=21)

Crónico tipo A(n=16)

Herramientas de análisisHerramientas de análisis

Índices estadísticosÍndices estadísticos

Estudio espectralEstudio espectral

Análisis no linealAnálisis no lineal

HRV• media • SDNN

• RMSSD• pNN50

• Herramientas que consideran la memoria del sistema

• Ven al corazón como un sistema global (todas las variables significativas)

• Su aplicación se encuentra en desarrollo

y(t)=[s(t),s(t+T),...,s(t+(d-1)T)]

Comportamiento del índice FNNF10 en pacientes sanos, Comportamiento del índice FNNF10 en pacientes sanos, con EV y con ICcon EV y con IC

Las diferencias entre medias son estadísticamente significativas en todos los

casos (p<0.0001).

0.18

0.03

0.6

D. S. Andres, I. M Iruzun, J. Mitelman, E. E. Mola Increase in the embedding dimension in the heart rate variability associated with left ventricular abnormalities. Applied Physics Letters 2006 89, 144111

Se observa una progresión con índices no lineales desde el corazón Se observa una progresión con índices no lineales desde el corazón sano, pasando por la alteración eléctrica hasta el fallo mecánicosano, pasando por la alteración eléctrica hasta el fallo mecánico

EDIM

FNNF107

10

15

0 0.03 0.18 0.6

D.S. Andres, I. M. Irurzun, M. M. Defeo, E. E. Mola, J. Mitelman, L. Giménez, C. De Luca, M. Mascia, P. Velazco A nonlinear HRV index used as an indirect measure of left ventricular function. . World Congress of Cardiology, Buenos Aires, 2008. Circulation AHA On-line, DOI:10.1161/CIRCULATION AHA.108.189875

EDIM

FNNF107

10

15

0 0.03 0.18 0.6

Sanos

• Arritmia ventricular• Cardiopatía estructural

IC/Cardiopatía estructural

D.S. Andres, I. M. Irurzun, M. M. Defeo, E. E. Mola, J. Mitelman, L. Giménez, C. De Luca, M. Mascia, P. Velazco A nonlinear HRV index used as an indirect measure of left ventricular function. . World Congress of Cardiology, Buenos Aires, 2008. Circulation AHA On-line, DOI:10.1161/CIRCULATION AHA.108.189875

¿Qué tienen de particular los índices no lineales?¿Qué tienen de particular los índices no lineales?

Analizan los intervalos RR como una serie temporal dinámica. Cada Analizan los intervalos RR como una serie temporal dinámica. Cada suceso (intervalo entre latidos) viene condicionado por sucesos suceso (intervalo entre latidos) viene condicionado por sucesos anteriores y condiciona a su vez una cantidad precisa de sucesos anteriores y condiciona a su vez una cantidad precisa de sucesos futuros. futuros.

Permiten extraer conclusiones globales del funcionamiento cardíaco Permiten extraer conclusiones globales del funcionamiento cardíaco (relacionadas con los sistemas de control) a partir de la medición de (relacionadas con los sistemas de control) a partir de la medición de una única variable (en este caso la frecuencia cardíaca).una única variable (en este caso la frecuencia cardíaca).

Aplicando métodos específicos de análisis no-lineal es posible Aplicando métodos específicos de análisis no-lineal es posible diseñar índices que permitan extraer dichas características dinámicas diseñar índices que permitan extraer dichas características dinámicas de las series electrocardiográficas, y ensayar su utilidad clínica en de las series electrocardiográficas, y ensayar su utilidad clínica en distintos grupos poblacionales. distintos grupos poblacionales.

Se observa un Se observa un aumento progresivo de FNNF10 y m0aumento progresivo de FNNF10 y m0 desde pacientes con corazón sano, pasando por la desde pacientes con corazón sano, pasando por la presencia de EV hasta llegar a la insuficiencia cardíaca. presencia de EV hasta llegar a la insuficiencia cardíaca. Estos índices presentan Estos índices presentan falsos negativos pero sin falsos falsos negativos pero sin falsos positivospositivos..

Esta evidencia se suma a la ya existente a través de Esta evidencia se suma a la ya existente a través de estudios clínicos acerca de la relación entre la estudios clínicos acerca de la relación entre la frecuencia de la extrasistolia y el deterioro de la función frecuencia de la extrasistolia y el deterioro de la función ventricular conducente al remodelamiento y la ventricular conducente al remodelamiento y la insuficiencia cardíaca.insuficiencia cardíaca.

Evolución naturalEvolución natural

Forma Forma indeterminadaindeterminada

Alteraciones Alteraciones eléctricaseléctricas

Fase crónicaFase crónica

Alteración de Alteración de la función la función mecánicamecánica

La enfermedad de Chagas progresa naturalmente de La enfermedad de Chagas progresa naturalmente de alteraciones eléctricas a mecánicas, con un rol conocido alteraciones eléctricas a mecánicas, con un rol conocido de la anormalidad de los sistemas de control.de la anormalidad de los sistemas de control.

pNN50 vs. indeterminado

vs. grupo A vs. grupo B

Grupo control

0.66 0.41 0.11

Indeterminado

---- 0.77 0.39

Grupo A ---- ---- 0.66RMSSD vs.

indeterminado

vs. grupo A vs. grupo B

Grupo control

0.66 0.0003 0.0002

Indeterminado

---- 0.02 0.02

Grupo A ---- ---- 0.92

EDIM vs. indet.

vs. grupo A vs. grupo B

Grupo control 0.91 0.92 0.69

Indeterminado

---- 0.98 0.82

Grupo A ---- ---- 0.89

FNNF10 vs. indet. vs. grupo A

vs. grupo B

Grupo control

0.04 <0.0001 <0.0001

Indeterminado

---- 0.38 0.09

Grupo A ---- ---- 0.37

y=A1*exp(-x/t1)+y0A1=40.59533T1=6.719y0=0.00524adjusted R^2=0.98981

procolágeno vs. indeterminado

vs. crónico

Grupo control 0.08 0.23

Indeterminado ---- 0.52

¿Cuándo ocurre la fibrosis? ¿Cuándo ocurre la fibrosis?

FNNF10 es el único de los índices estudiados que permite observar FNNF10 es el único de los índices estudiados que permite observar una diferencia entre pacientes en estadío indeterminado y el grupo una diferencia entre pacientes en estadío indeterminado y el grupo control. Entre pacientes de estadío indeterminado muestra una alta control. Entre pacientes de estadío indeterminado muestra una alta dispersión. dispersión. FNNF10 podría ayudar a distinguir aquellos pacientes FNNF10 podría ayudar a distinguir aquellos pacientes cuyo comportamiento es más similar a corazones en estadío crónico cuyo comportamiento es más similar a corazones en estadío crónico que a personas sanas. que a personas sanas.

El nivel de procolágeno sérico es mayor en el estadío indeterminado El nivel de procolágeno sérico es mayor en el estadío indeterminado para ir disminuyendo a medida que progresa la enfermedad. FNNF10 para ir disminuyendo a medida que progresa la enfermedad. FNNF10 presenta una correlación inversa con el mismo.presenta una correlación inversa con el mismo.

El valor de FNNF10 tiene relación con el estado El valor de FNNF10 tiene relación con el estado de los sistemas de control, y se altera de los sistemas de control, y se altera progresivamente de patologías eléctricas a progresivamente de patologías eléctricas a mecánicas.mecánicas.

FNNF10 podría ser útil en el pronóstico de FNNF10 podría ser útil en el pronóstico de enfermos chagásicos en etapa indeterminada.enfermos chagásicos en etapa indeterminada.

ConclusionesConclusiones

El proceso de fibrosis es más significativo en la El proceso de fibrosis es más significativo en la etapa indeterminada. En esta etapa clínicamente etapa indeterminada. En esta etapa clínicamente silenciosa se decide el destino del paciente.silenciosa se decide el destino del paciente.

Una combinación entre la medición de Una combinación entre la medición de procolágeno sérico y FNNF10 podría ser útil para procolágeno sérico y FNNF10 podría ser útil para cuantificar el grado de avance de la enfermedad cuantificar el grado de avance de la enfermedad en la estapa indeterminada.en la estapa indeterminada.

ConclusionesConclusiones

AgradecimientosAgradecimientos

Dra. Magdalena M. Defeo. Hospital Interzonal Dra. Magdalena M. Defeo. Hospital Interzonal de Agudos “R. Rossi”de Agudos “R. Rossi”

Dr. J. Mitelman, Dra. L. Giménez. Hospital Dr. J. Mitelman, Dra. L. Giménez. Hospital General de Agudos “T. Alvarez”General de Agudos “T. Alvarez”

Dr. Ricardo López Santi, Claudio Duymovich y Dr. Ricardo López Santi, Claudio Duymovich y Romina Ceci. Fundación Bioquímica Argentina.Romina Ceci. Fundación Bioquímica Argentina.

Dr. Eduardo E. Mola, Dra. Isabel Irurzun. Grupo Dr. Eduardo E. Mola, Dra. Isabel Irurzun. Grupo de Sistemas Complejos. INIFTA. La Plata. de Sistemas Complejos. INIFTA. La Plata.

AgradecimientosAgradecimientos

Hospital Interzonal de Agudos “R. Rossi”Hospital Interzonal de Agudos “R. Rossi”Hospital General de Agudos “T. Alvarez”Hospital General de Agudos “T. Alvarez” Consejo Nacional de Investigaciones Consejo Nacional de Investigaciones

Científicas y Técnicas.Científicas y Técnicas. Universidad Nacional de La PlataUniversidad Nacional de La Plata Agencia Nacional de Promoción de Agencia Nacional de Promoción de

Ciencia y Tecnología.Ciencia y Tecnología. Consejo Federal de Ciencia y Tecnología.Consejo Federal de Ciencia y Tecnología.