Enfermedad de Paget - Montpellier · Enfermedad de Paget. Con respecto a USA, se estima que estaría afectada un 2-3% de la población de ma-yores de 55 años, la mayoría anglosajones

Dra. Zulema Rubin

AgradecimientosDr. Gabriel Aguilar; por el aporte de material radiológico.Dra. Diana González; por el material gráfico facilitado.Dr. Gualterio Ghiringhelli, por compartir siempre su amplio conocimiento.

Enfermedad de Paget

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Enfermedad de Paget

INTRODUCCION

La enfermedad de Paget (E.P.) es un desorden localizado y crónico de la remodelación ósea. Fue descripta en 1ª instancia por Sir William Paget en 1877, en un hombre an-ciano que presentaba deformidades esqueléticas progresivas, y la denominó “osteítis deformante”. (1)

Se caracteriza por un aumento acelerado de la resorción, mediada por osteoclastos atípicos, con subsiguiente aumento de la neoformación de un hueso estructuralmen-te diferente y desorganizado: hueso en mosaico.

Esta alteración produce además un hueso expandido en tamaño, menos compacto, más (2) vascularizado, y por lo tanto más susceptible que el hueso normal a deformi-dades y fracturas.

El cuadro clínico varía de un paciente a otro, según el número y la localización de los sitios esqueléticos afectados y según el grado y la extensión de las alteraciones del recambio óseo.

Un gran número de pacientes puede estar asintomático, pero hay una minoría subs-tancial que podría experimentar una variedad de síntomas que incluyen dolor y de-formidades óseas con artrosis secundarias, calor local por la hipervascularización y diferentes complicaciones neurológicas, causadas la mayoría de las veces por com-presión de tejidos neurales adyacentes. Estudios post mortem y series radiológicas sugieren que es más prevalente en hombres que en mujeres, creciendo progresi-vamente con la edad, alcanzando aproximadamente un 15% en ancianos de Gran Bretaña.

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Su etiología no está completamente dilucidada, aunque han sido implicados factores genéticos y ambientales. Poco se conoce sobre su patogénesis: por qué está tan localizada, el rol potencial del paramyxovirus, la causa de su curiosa distribución geo-gráfica, y la predisposición genética que hace partícipe a varias generaciones en las familias afectadas.

Nos referiremos a continuación a etiología, epidemiología, histopatología, cuadro clíni-co, complicaciones no malignas, osteosarcoma pagético, parámetros de laboratorio, relación con el hiperparatiroidismo, diagnóstico y diagnóstico diferencial, tratamiento médico y quirúrgico.

ETIOLOGIA

Es evidente que existe una fuerte predisposición genética dado que la transmisión familiar vertical está descripta en varias series, oscilando entre un 15 a un 30%.(3) Un estudio entre familiares de 35 pacientes, realizado en 1995 en Madrid (4) reveló que un 40 % de los mismos tenía al menos un familiar en 1er grado afectado. Otro estudio sobre agregación familiar efectuado por la Dra. Siris en USA, sugiere que un familiar directo de un paciente con enfermedad de Paget, tendría un riesgo 7 veces mayor de presentar la enfermedad con respecto al individuo común (5).

Son varios los locus genéticos implicados. Comentaremos los siguientes: Cody y col. describieron un locus en el cromosoma 18q, en una extensa familia (6)).Estudios subsecuentes de esta familia revelaron que una gran parte de ellos tenían mutaciones en SQSTM1. Otros investigadores identificaron locus predisponentes en el mismo cromosoma 18 y en el cromosoma 6. No se hallaron genes específicos en estos locus ni tampoco en el cromosoma 13, que contiene el gen del RANK L. En una

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familia japonesa con E. P. atípica, se encontró una mutación del gen del RANK, pero esto no está descripto en la mayoría de los pacientes estudiados.

Laurin y col. en Canadá (7), descubrieron una mutación en un gen en 5q35-QTER, que codifica a una proteína transportadora: sequestasome-1 (SQSTM14/p62 zip), y lo pos-tula como candidato para la E.P., por su asociación con el mecanismo de señalización NF-kB. Esta mutación resulta en la sustitución de una prolina por leucina, en el aminoá-cido 392, y se transmite en forma autosómica dominante. Este hallazgo fue negativo en 291 controles. La mutación fue hallada en 20 de 53 (37,7%) familias francocana-dienses con E.P., y en 16 de 177 pacientes (9%) sin relación familiar. Sequestasome -1 actúa como proteína de anclaje: se une al factor asociado al receptor del TNF (TRAF)-6 en la interleukina (IL)-1, o a la proteína que interactúa con el receptor(RIP)-1 en el me-canismo de señalización del TNF(tumoral necrosis factor), para activar NF-kB.

Sin embargo esta mutación p62 zip no podría explicar el fenotipo pagético por com-pleto. Habría una gran variabilidad: por ejemplo un individuo de 77 años, portador cierto del p62 zip, no tenía ninguna evidencia clínica de la enfermedad (8). Además, homocigotos y heterocigotos parecen estar igualmente afectados, sugiriendo que otro factor genético o un factor ambiental agregado, como una infección viral, podrían contribuir a la variabilidad del cuadro clínico.

Finalmente, Hocking y colaboradores, encontraron en un importante número de pa-cientes con E.P. familiar, 3 tipos de mutaciones en el p62 zip, y entre las 3 variantes sumaban sólo aproximadamente un 30% del total, y con diferente extensión de la enfermedad.

Por lo tanto atribuir la etiología de la enfermedad sólo al componente genético no sería correcto, dado que no habría correlación genotipo/fenotipo, pues pacientes con las mutaciones descriptas pueden no presentar evidencia alguna de enfermedad, y en los que la tienen el fenotipo es muy disímil.

Hay que mencionar que además de la clásica E.P. hay patologías familiares relaciona-das, con diferentes mutaciones (9), todas producidas en genes que codifican compo-nentes del mecanismo de señalización RANK-NFkB o en el gen TNFRS11B:

1) La osteolisis familiar (Familial expansile osteolysis: FEO) descripta por Osterberg en 1988, en Irlanda (10).

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2) La hiperfosfotasia esquelética extensible (ESH), comunicada por Whyte, en una familia de Australia.(11)

3) La E.P. de instalación temprana, (2ª o 3ª década) estudiada por Nakatsuka en una familia japonesa.(12)

4) El Paget Juvenil (JPD), del que hay 50 casos comunicados aproximadamente, entre ellos en navajos e iraquíes, con una ausencia o pérdida de función de la osteoprotege-rina (OP) por una deleción homocigota del TNFRS11B gen. La OP mutada, no podría inhibir la resorción producida por los osteoclastos. Whyte y col (13) reportaron algunos pacientes que no presentaban esta mutación sino otra en los residuos de cisteína, que daba lugar a fenotipos más severos, con presentaciones antes de los 18 meses de vida. Otros estudios sugieren que también en la E.P. clásica se encontró un “mis-sense” polimorfismo en el 3er codón del exon 1 del TNFRS11B que codifica la señal peptídico de la OP. Por lo tanto una alteración en su regulación o secreción podría contribuir asimismo a una mayor susceptibilidad a contraer la E.P. (14)

5) La miopatía con cuerpos de inclusión asociada a E.P. (IBMPD), descrita por Kovach en EE.UU. (15), con demencia.

INFECCION VIRAL

Desde hace más de 30 años, diversos estudios han sugerido la participación de un pa-ramyxovirus en la etiología de la E.P. Esto está basado en trabajos de Rebel y col.(16), quien describió en los núcleos y también a veces en el citoplasma de los osteoclastos pagéticos, inclusiones similares a las nucleocápsides de los paramyxovirus. Mills y col. (17), comunicaron que habría en los osteoclastos antígenos contra los nucleocáp-sides del virus del sarampión. Asimismo Basle y col.(18) corroboraron el hallazgo de

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proteínas de nucleocápsides de virus del sarampión pero también encontraron pro-teínas de otros paramyxovirus.

Recientemente, Friedrichs y col. (19) reportaron la secuencia completa de la proteína del nucleocápside del virus del sarampión en un paciente y parcial en otros 3 pacientes.

Por otra parte, Gordon y col. (20), usando hibridización in situ, encontraron proteína de nucleocápside del virus distemper canino en 11 de 25 pacientes. Este hallazgo fue confirmado por Mee y col. (21), que usaron técnicas de PCR in situ, y encontraron asimismo estas inclusiones en osteoclastos de todos los 12 pacientes ingleses es-tudiados.

Kurihara y col. (22) proporcionaron evidencia in vitro de un probable rol fisiopatológico del virus del sarampión en la actividad anormal del osteoclasto pagético: transfectaron el gen del nucleocápside del virus sarampionoso a osteoclastos humanos normales, y mostraron que éstos evidenciaron alteraciones similares a las de los pagéticos. Sin embargo otros autores (23) no fueron capaces de confirmar el hallazgo de inclusiones virales, por lo que el rol de una infección crónica por paramyxovirus, permanece con-troversial.

Entre las varias preguntas que debieran poder explicarse, estarían 1) por qué, si el sarampión es una enfermedad que se padece mundialmente, la E.P., tiene localizacio-nes tan restringidas y 2) si es una enfermedad que se adquiere generalmente duran-te la niñez, cómo sobreviven los virus tanto tiempo en osteoclastos aparentemente inmunocompetentes, dado que la E.P. se diagnostica generalmente después de los 55 años.

Por lo tanto debiéramos concluir por el momento que son necesarios ambos factores, genéticos y ambientales para el desarrollo de la E.P.

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EPIDEMIOLOGIA

Con respecto a la distribución mundial de la enfermedad, se han descrito localiza-ciones geográficas y razas predominantes: la E.P. es más frecuente en Europa, Nor-teamérica, Australia y Nueva Zelanda. En varias ciudades de Europa, estudios sobre radiografías de pacientes hospitalizados, mayores de 55 años, encontraron las pre-valencias más altas en Gran Bretaña (4,6%), y en Francia (2,4%), mientras que en otros países es menor: Irlanda 0,7-1.7%, España y Alemania Occidental 1,3%, Italia y Grecia: 0,5% (24). En Gran Bretaña hay un foco de alta prevalencia en Lancashire: 6,3-8,3 % (25). La prevalencia en Suecia y Noruega es muy baja: 0,3% (24). Aunque está presente hay pocos datos sobre la prevalencia en Rusia. En Australia y Nueva Zelanda es de 3-4 %(26).

La E.P. es muy rara en China, India y Malasia, sin embargo se documentaron algunos casos ocasionales en hindúes que viven en USA.

En ciertas áreas del África, al sur del Sahara la prevalencia es asimismo muy baja: 0,01-0,02 %(26). En Israel está descripta predominantemente en la raza judía (27), pero se comunicaron algunos árabes israelíes afectados (28).

En Argentina, la enfermedad parecería circunscribirse a Buenos Aires y sus alrededo-res, y sobre todo en pacientes descendientes de inmigrantes europeos (29). La prevalencia fue mucho mayor que en Chile y Venezuela.

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Con respecto a USA, se estima que estaría afectada un 2-3% de la población de ma-yores de 55 años, la mayoría anglosajones y descendientes de europeos. También se comunicó en la raza negra (30).

Series recientes revelan una aparente declinación en la frecuencia y la severidad de la E.P: tanto en Gran Bretaña (31) como en Nueva Zelanda.

Un trabajo de Tom Cundy (32) examinó todos los nuevos casos referidos desde 1973 hasta 2002 inclusive, en Nueva Zelanda, usando el centellograma y la fosfatasa alcali-na como índices de severidad. Del número total: 1.487 pacientes, sólo el 56% de los mismos tenían centellogramas. El número de pacientes declinó desde 1994 a la mi-tad con respecto a otro estudio efectuado aproximadamente 20 años antes. Además la edad promedio de presentación aumentó 4 años por década. La fosfatasa alcalina total al diagnóstico, la extensión afectada en los centellogramas óseos y el número de huesos afectados correlacionaba negativamente con la fecha de nacimiento y el año de presentación, indicando que cuanto más recientemente había nacido el pa-ciente, menor era la severidad de la enfermedad. Una revisión radiológica en Dunedin ciudad con alta prevalencia mostró que la misma era aproximadamente sólo un 50% de la que se observó en 1983.

Estudios recientes sobre prevalencia efectuados en 10 ciudades británicas (31), duran-te 1993 a 1995, revelaron asimismo una disminución considerable llegando a valores del 40% con respecto a un trabajo previo que evaluaba el período de 1970-1977.

La razón de esta declinación es incierta y estos cambios se produjeron demasiado rápido para poderlos atribuir a causas genéticas o a migración de la población predis-puesta. Han sido mencionados como factores desde infecciones zoonóticas hasta

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exposición a factores ocupacionales. Pero habría que considerar que si fuera por me-nor exposición viral, la vacunación contra el distemper canino en perros comenzó en Nueva Zelanda en 1955 y la vacunación a niños contra el sarampión en 1971 por lo que sería demasiado pronto para observar estos efectos. Habría que ver si los hijos con mutaciones heredadas, llegan en un futuro a tener la enfermedad y si la afecta-ción en ellos será mucho más leve.

INCIDENCIA POR SEXO Y EDAD

Una base de datos de Gran Bretaña (GPRD) se utilizó para efectuar un estudio re-trospectivo de la variación de la incidencia por sexo y edad (33): Se pudo identificar 2.465 pacientes sobre un total de 5.000.000 de sujetos iguales o mayores de 18 años, desde 1988 a 1999. La mediana de la edad fue de 75 años, y el 51% fueron del sexo masculino. La tasas de incidencia aumentaban con la edad, siendo de 0,3 por 10.000 personas /año para mujeres entre 55-59 años y llegando a 5.4 en los iguales o mayores de 85. En los hombres los valores fueron 0,5 y 7,6 por 10.000 personas /año respectivamente. Además se pudo comprobar que la incidencia ajustada por sexo y edad cayó de un 1.1 a 0.7 por 10.000 personas/año.

MORBIMORTALIDAD

Aparentemente en Gran Bretaña, hubo una disminución de la tasa de mortalidad atribuíble a la E.P. como a la malignización de sus lesiones, durante el período de 20 años estudiado (1951-1970).

La mayor mortalidad se observó en pacientes nacidos en la década de 1880.En USA se habría comprobado el mismo grado de declinación. (34)

HISTOPATOLOGIA

La lesión inicial de la E.P. es un aumento de la resorción. Esto se asocia a osteoclas-tos anormales en los sitios afectados. Los mismos son más numerosos y contienen mayor número de núcleos que los normales, habiéndose reportado hasta 100 dentro de un osteoclasto, presentando además las inclusiones En respuesta, numerosos os-teoblastos son reclutados hacia la zona de la lesión, y tiene lugar la formación rápida y activa de hueso. Aparentemente los osteoblastos son intrínsecamente normales (35), pero esto no ha sido exhaustivamente probado.

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En un estadio inicial este aumento de la actividad osteoclástica se aprecia radiológica-mente tanto en los huesos largos (avance en V) como en el cráneo (osteoporosis cir-cunscripta). La biopsia ósea revela un número elevado de osteoclastos patológicos.

A continuación hay una combinación de aumento de resorción y una relativamente acoplada neoformación ósea, pero el hueso rápidamente neoformado es atípico. Las fibras colágenas se depositan en forma azarosa, no lineal, por lo que la estructura no es lamelar, y da lugar a lo que se ha denominado “woven bone”. Este tipo histológico no es exclusivo de la E.P., pero sí refleja un alto recambio óseo. El producto final es un hueso en mosaico donde éste se combina con áreas irregulares de hueso lamelar, dirigidas en forma desorganizada. La médula ósea es infiltrada por un exceso de teji-do conjuntivo y vasos sanguíneos, que explican su hipervascularidad. La matriz ósea se mineraliza en general normalmente, pero no es infrecuente observar áreas de osteoide, reflejando probablemente un producto fosfocálcico inadecuado, por la gran demanda mineral en las áreas de alto recambio.

Finalmente, la hipercelularidad del área comprometida disminuye, dejando como pro-ducto final un hueso en mosaico esclerótico. Estas 3 fases se pueden ver al mismo tiempo en distintas localizaciones de un sujeto afectado. La microscopía electrónica proporciona una imagen muy eficiente de los caóticos cambios y de la pérdida de la integridad estructural. Sin embargo, post-tratamiento con bifosfonatos se comprobó que se logra revertir esta alteración de la histopatología.

La ultraestructura de los osteoclastos revela como ya se ha mencionado inclusiones nucleares, que están presentes en el 25% de los núcleos. No están unidos a los nu-cleolos. Su forma es variable y ocupan generalmente el 15% del núcleo, pero oscilan entre un 5% hasta casi su totalidad.

Generalmente los núcleos de los osteoblastos no revelan inclusiones. Las células están alineadas cercanamente y poseen conexiones intercelulares. En una comuni-cación (20) se encontraron transcripciones de nucleocápsides del virus sarampionoso, determinadas por hibridización in situ, en osteoblastos y osteocitos. Estos presentan algunas alteraciones si están cerca de los sitios de activa resorción.

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PARAMETROS BIOQUIMICOS

A raíz del alto recambio óseo los datos más relevantes los proporcionan los marcado-res de la resorción y de la formación ósea.

Los aumentos en la excreción urinaria de los telopéptidos del colágeno: N-telopéptido del colágeno tipo 1(NTX), C-telopéptido del colágeno tipo 1 (CTX), y la deoxypyridino-lina, son los que mejor reflejan el aumento inicial de la resorción ósea. El colágeno tipo 1 del hueso recientemente formado contiene predominantemente alfa CTX que, con el correr de los años se transforma en beta CTX. En el hueso pagético no tratado el alfa CTX está más aumentado (16 veces) que el beta CTX (3 veces), y disminuye mucho más en respuesta al tratamiento con bifosfonatos.

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Dra. Casco C. y col.

La actividad osteoblástica está evidenciada por el aumento de las fosfatasas alcalinas total (FAL) y ósea (FAO). En pacientes no tratados hay un aumento generalmente coincidente de ambos marcadores. Desde el punto de vista clínico, el grado de eleva-ción de éstos sugiere la magnitud de la extensión de la enfermedad. Hay que señalar que los aumentos más considerables (hasta 10 veces) de la FAL y la FAO tienen lugar cuando el cráneo es uno de los sitios afectados. Las localizaciones monostóticas activas que no involucran al cráneo, tienen valores menos elevados que las lesiones poliostóticas. Valores menores que 3 veces el límite superior normal, podrían indicar menor compromiso: menor número de áreas involucradas, o menor recambio en las mismas, evidenciables por radiología y centellografía.

Pero por otra parte, un paciente con elevaciones discretas de los marcadores y una localización monostótica como la tibia proximal, puede estar muy sintomático y pre-sentar progresión clara de la enfermedad a lo largo del tiempo. De hecho valores lige-ramente por encima del límite superior pueden resultar elevados para dicho paciente, por lo que habría consenso en que los valores promedio o en el rango inferior de la FAL, serían el objetivo deseado.

Estos marcadores son necesarios además para monitorear los efectos del tratamien-to. Los bifosfonatos potentes pueden lograr disminuciones marcadas de los CTX y NTX a las pocas semanas de iniciado el tratamiento, pero generalmente son onero-sos, por lo que el monitoreo a través de la FAL o de la FAO, en caso de compromiso hepático o de localización monostótica, es lo más sencillo y aconsejable.

La osteocalcina no sería de utilidad en la E.P.

Algunos pacientes pueden presentar hipercalciuria, presumiblemente relacionada con el aumento de la resorción, habiéndose descripto asimismo casos ocasionales con litiasis renal.

Se han hallado elevaciones del ácido úrico, sin conocerse bien la implicancia, y se han visto casos de gota, pero no se conoce si con mayor frecuencia que en pacientes no pagéticos.

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DEFINICION DE REMISION Y RECAIDA

La definición de remisión podría ser el mantenimiento de un recambio óseo normal. Pero habría discrepancias en determinar cuál sería la magnitud de variación del marca-dor para que se considere que aún se está en remisión. Para esto es útil saber el mí-nimo cambio significativo o diferencia crítica, que es una fórmula matemática donde además están incorporados los coeficientes de variación interensayo e intrasujeto, y que nos informaría si dos mediciones secuenciales representan una verdadera dife-rencia biológica. Por lo que podríamos decir que habría estabilidad del recambio óseo si los marcadores no excedieran los límites de esta diferencia crítica.

Para definir recaída es difícil basarse en parámetros clínicos. Por lo que lo más simple sería considerar que estaría presente si los marcadores se encuentran por encima del rango normal. Esto es fácil de entender pero subestimaría la aparición de las recaídas. En el otro extremo sería considerar recaída cuando se excede el ya mencionado mí-nimo cambio significativo, pero daría lugar a una exagerada valoración de las mismas. El significado clínico de esta diferencia crítica es incierto, como lo es si es necesario intervenir con bifosfonatos en estas instancias. Pero como las remisiones con los bifosfonatos más potentes son muy prolongadas, se vacila menos en reiniciar el tratamiento en estos casos, después de intervalos de 3-4 años, con la esperanza de evitar futuras complicaciones si el recambio óseo se mantiene estable. Para evaluar la enfermedad monostótica aparentemente serían preferibles la FAO, el PINP y el NTX. Una aproximación pragmática podría ser monitorear la evolución con dosajes de FAL cada 6 meses y recomenzar el tratamiento cuando los valores ascienden a un 25% por encima del nadir alcanzado.

RELACIONES CON EL HIPERPARATIROIDISMO

La calcemia generalmente está normal en la E.P. Pero hay circunstancias en las que puede estar aumentada:

1) Si un paciente con E.P. poliostótica y muy activa debe ser inmovilizado, la pérdida del estímulo para la neoformación ósea puede desacoplar transitoriamente la resor-ción de la formación, con la producción de hipercalcemia e hipercalciuria. Esto no es frecuente, pero podría suceder en los casos de fracturas pagéticas, o de intercurren-cia de otras patologías médicas o quirúrgicas que requieran internación y/o inmovili-zación prolongada.

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2) Si la hipercalcemia se descubre en un paciente pagético ambulatorio, debe ser explorada la posibilidad de que presente concomitantemente un hiperparatiroidismo 1º, el que debiera ser tratado a la brevedad, para evitar el efecto deletéreo del exceso permanente de PTH que produciría aún mayor incremento del recambio óseo.

3) Algunos investigadores comunicaron que en la E.P. habría un 15% de hiperparatiroi-dismo 2º, con normocalcemia, que puede llegar a verse en pacientes con niveles muy elevados de FAL.(36)(37) Esto podría tener lugar si hubiera necesidad de un aumento de ingreso de calcio al hueso, en los períodos de alta formación, sobre todo en los individuos con ingesta reducida de calcio. Asimismo se puede observar hiperparati-roidismo 2º asociado a niveles de calcemia disminuidos transitoriamente, por el uso de bifosfonatos potentes que inhiben la resorción en forma aguda (38). A posteriori cuando el acoplamiento se restablece, la PTH disminuye. Esta situación puede cierta-mente evitarse con la suplementación de calcio y vitamina D.

ENFERMEDAD DE PAGET E HIPERPARATIROIDISMO 1º

Mientras que la asociación de E.P. con hipercalcemia por inmovilización está bien do-cumentada, no ocurre lo mismo con el HP1º. El hallazgo de valores normales de PTH y calcitonina, llevó a la conclusión de que no existe un rol hormonal en la E.P. En una publicación reciente (39), Brandi y Falchetti refieren que hasta la fecha esta combina-ción habría sido reportada sólo en 73 pacientes.

Como la sintomatología puede ser similar en ambas patologías, a veces es dificulto-so el diagnóstico. El dolor, el aumento de los marcadores de formación y resorción, la hipervascularización y fibrosis medular están presentes ambas enfermedades. La hipercalcemia, hipercalciuria y litiasis renal que son frecuentes en el HP1º, pueden observarse a veces en la E.P., la PTH elevada puede hallarse en el 12-18% de los pa-cientes pagéticos. Por otra parte la sarcomatización de lesiones pagéticas se presen-ta aproximadamente en el 0,1-1% de los pacientes, pero raramente ha sido descripta en un HP1º de muy larga evolución. Finalmente el HP1º es una enfermedad ósea sistémica, según los criterios de Albright, y la E.P. no lo es, pues aún en el caso de ser extremadamente poliostótica, siempre hay focos de hueso normal.

Desde el punto de vista etiológico no parecería que estuvieran relacionados: en au-topsias de pacientes con E.P. no encontraron alteraciones de las glándulas paratiroi-des. La predominancia del sexo femenino, en general en mayores de 60 años, en la asociación de estas patologías, sugeriría que la E.P. no agregaría nada per se a

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la etiología. En un único caso descrito en 1972 (40), se vio la asociación de E.P. con un hipoparatiroidismo, lo que demostraría que podría haber gran resorción ósea sin PTH. Y la administración de la misma a dicho paciente, provocó un gran aumento de la resorción por el marcado número de osteoclastos presentes. Por lo tanto podría asumirse que la asociación podría ser azarosa.

Sin embargo, recientes avances en la biología molecular de ambas enfermedades, podrían ofrecer pautas para entender los eventos patogénicos comunes a ambos desórdenes metabólicos.

Ya se ha mencionado que la mutación más frecuente en la E.P. (SQSTM 1), codifica a una proteína p62, que es un componente del mecanismo de señalización intracelular de IL-1-TNF- alfa a NF-kB, necesario para la diferenciación y actividad de los osteoclas-tos.

Se comprobó que el gen de la adenomatosis endocrina múltiple (MEN) 1, supresor con respecto a la patogenia del HP1º (39), interactúa con las proteínas involucradas en la señalización NF-kB, in vivo y en vitro. Por lo tanto genes de ambas patologías utilizan el mismo factor de transcripción, aunque por diferentes vías. Probablemente mutaciones de estos genes provocarían la translocación del NF-kB del citosol al nú-cleo, pudiendo intervenir en la trascripción de otros genes relevantes para la actividad de los osteoclastos y las células paratiroideas. Asimismo la Dra. Brandi refiere que en un estudio de su centro en la Universidad de Florencia, Italia, se caracterizó gené-ticamente 2 cohortes de pacientes con E.P. y HP1º, para evaluar mutaciones de los genes SQSTM1 y MEN1. En 298 pacientes, con E.P. esporádica se encontró 5% de mutaciones y en 99 individuos con E.P. familiar, 91% de mutaciones, pero ninguna alteración del gen MEN1.

Asimismo en 260 pacientes con HP1º esporádico y en 415 sujetos con MEN1, se en-contró 95% de mutaciones para el gen MEN1, pero ninguna alteración del SQSTM1. Pero estos hallazgos no excluirían la posibilidad de interacciones de los mismos a nivel somático, y por supuesto se necesita mucha mayor evidencia en estudios futuros.

Por lo tanto, en el caso de comprobarse clínicamente esta asociación debiera corregir-se el HP1º a la brevedad, para mejorar asimismo las lesiones pagéticas. Hay un caso descripto en 1975 de coma hipercalcémico, en un paciente con E.P. y varios adeno-mas paratiroideos. Y por otra parte en un paciente tratado con paratiroidectomía total

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exitosa, si subsistieran elevados los marcadores, debiera efectuarse una evaluación ulterior para descartar E.P., sobre todo en la actualidad, en que cada vez con mayor frecuencia, las patologías se diagnostican en estadios asintomáticos.

CUADRO CLINICO

Estudio estadístico efectuado en nuestro país en 1985. (42)

Ya se ha mencionado que la E.P. afecta tanto a hombres como mujeres, con ligera predominancia masculina. Raramente puede observarse en menores de 25 años, se desarrollaría como entidad clínica después de los 40 en la mayoría de los casos y es más comúnmente diagnosticado en mayores de 50. En un estudio sobre más de 800 pacientes en USA, 600 de los cuales eran sintomáticos, la edad promedio al diagnós-tico fue de 58 años (41). Aparentemente en general existe un lapso antes de que se

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diagnostique, sobre todo porque con frecuencia es un hallazgo incidental.

También se ha enfatizado en su carácter localizado: puede ser monostótico (un hueso o parte del mismo), o poliostótico (2 o más huesos). Las localizaciones son con fre-cuencia asimétricas. La observación clínica sugiere que las áreas afectadas observa-das en el momento del diagnóstico son las mismas que se encontrarán a posteriori, pues no aparecerían sitios nuevos. Aunque podría haber progresión en un hueso de-terminado, ésta no atravesaría la articulación próxima.

Las localizaciones más frecuentes son: PELVIS, FEMUR, COLUMNA, CRANEO Y TI-BIA.

En los huesos de las extremidades superiores, como asimismo, las clavículas, los omóplatos, costillas y huesos faciales, son menos frecuentes, y manos y pies se afectan raramente.

En un principio los pacientes son asintomáticos, y se descubre por un franco aumen-to de la FAL, en un chequeo de rutina o una radiografía por un síntoma no relacionado. El desarrollo de síntomas, signos y complicaciones depende de la localización de las áreas afectadas.

SINTOMAS Y SIGNOS

DOLOR - DEFORMACIONES OSEAS

El dolor óseo en reposo o movimiento en un área afectada es el síntoma más común. La causa directa del dolor es difícil de establecer. El hecho de la mayor vascularización produce un molesto calor local sobre la piel del área afectada (tibia por ej.). Las corti-cales expandidas con pequeñas zonas lúcidas transversales o crecientes áreas líticas pueden ocasionar dolor como asimismo las frecuentes microfracturas.

Las deformidades del fémur o la tibia, con su incurvación, acortan el miembro afec-tado, produciendo una marcha defectuosa que conlleva a alteraciones de las articula-ciones adyacentes:

artrosis de cadera por ej., y asimismo alteraciones en la articulación de la cadera contralateral.

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El dolor dorsal es un síntoma también difícil de caracterizar: puede ser inespecífico, pero puede deberse también a compresiones radiculares por vértebras deformadas. Pueden también observarse estrechamientos del canal raquídeo con alteraciones motoras y/o sensitivas, pero no son frecuentes. A veces es difícil de deslindar si la sintomatolgía es por la vértebra pagética o por artrosis en vértebras no pagéticas. Se ha descrito, compromiso medular con déficit motor y sensitivo por hipovasculariza-ción de la misma debido a un fenómeno de “robo” por el hueso pagético, que cedió post tratamiento con calcitonina.

La localización en cráneo en un tercio de los pacientes puede estar acompañada de cefaleas, con o sin aumento de tamaño de la calota y protrusión frontal.

Si están afectados los huesos faciales, pueden observarse deformidades, problemas dentales y raras veces obstrucción de las vías aéreas. En estos casos a veces los pacientes presentan voz nasal.

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COMPLICACIONES NEUROLOGICAS

HIPOACUSIA

Si está afectado el hueso temporal puede presentarse hipoacusia. La pérdida de la audición puede producirse por un mecanismo aislado o por la combinación de alte-raciones conductivas y sensoriales. A veces es difícil comprobar si es por una com-plicación pagética o por presbiacusia, y pueden coexistir ambas. La disminución es a predominio de los sonidos agudos y habría una brecha entre la transmisión aire-hueso para los sonidos de baja frecuencia. Se ha pensado en múltiples factores locales tóxicos, shunt vasculares, invasión del laberinto, fijación de los huesecillos y otros. Pero no pudieron ser confirmados. Datos recientes pudieron revelar una lesión de la cóclea por compromiso pagético del hueso temporal, con disminución de la densidad mineral en la cápsula coclear (43).

Las complicaciones neurológicas han sido recientemente revisadas por Kanis (44) y McCloskey.(45) Signos y síntomas atribuíbles a lesiones de los nervios óptico, mo-tor ocular externo y facial ocurren raramente. Atrofia del nervio óptico y papiledema podrían producirse por estrechamiento del agujero óptico o por aumento de la pre-sión intracraneal. También se ha descripto oftalmoplejía. Si el cráneo está afectado en forma muy extensa, puede haber reblandecimiento de la base del mismo, con platibasia, invaginación basilar y protrusión de la apófisis odontoides hacia el tronco cerebral. Esto se puede evidenciar por radiología, TAC o RNM. Sin embargo pocas veces se han comunicado complicaciones muy severas con hidrocefalia y aumento de la presión intracraneal.

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FRACTURAS

Las fracturas pueden ser patológicas o traumáticas, sobre todo en huesos largos con áreas líticas importantes. La más común es la fractura de fémur en la diáfisis o en la región subtrocantérea. Por la hipervascularización de las lesiones pagéticas se pueden producir hemorragias importantes. Más frecuentes que las fracturas son las fisuras (fracturas de stress) a lo largo de la superficie convexa de las arqueadas ex-tremidades inferiores, que en un comienzo pueden ser asintomáticas y persistir sin grandes modificaciones pese al tratamiento, pero en ocasiones con el tiempo podrían extenderse y dar lugar a una fractura transversal sintomática. También se producen fracturas en la degeneración sarcomatosa de las lesiones, que de por sí ya es muy poco frecuente. En general las fracturas pagéticas consolidan normalmente, pero se ha descrito un 10% de pacientes que no formaron callo óseo.

Las complicaciones ortopédicas fueron recientemente estudiadas por Melton y col. (46) en una población de 236 pacientes, comunicando 33 fracturas durante el período observacional, por lo tanto uno de cada 7 pacientes habría sufrido una fractura.

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A veces es necesaria la intervención quirúrgica, para prevenir progresión de las fisu-ras. En general es preferible el procedimiento intramedular. Si la artrosis en cadera es muy severa, con deformación del acetábulo o de la cabeza del fémur se recurre generalmente al reemplazo total. Situación similar puede producirse en la articulación de la rodilla. Esta conducta es útil sobre todo si los huesos están muy arqueados. Previo a la cirugía se debe iniciar tratamiento médico con bifosfonatos para disminuir la vascularización y por consiguiente el sangrado intraoperatorio.

COMPLICACIONES CARDIOVASCULARES

Complicaciones cardiovasculares fueron descriptas desde hace muchos años. En ge-neral se trataría de la aparición de insuficiencia cardíaca congestiva por aumento de la fracción de eyección debido al hiperflujo en pacientes con E.P. poliostótica y muy extensa. No fue sin embargo estudiada sistemáticamente. Podría ser que en esos casos los pacientes tuvieran una patología cardíaca subyacente.

Un trabajo reciente con ecocardiogramas mostró que en la E.P. habría una disminu-ción de la resistencia periférica, y que efectivamente estaría aumentada la fracción de eyección con respecto a controles, sobre todo en afectaciones muy extensas. Habría asimismo correlación con la excreción de hidroxiprolina urinaria (47). Los investigado-res no evaluaron los efectos del tratamiento sobre estos parámetros.

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DEGENERACION SARCOMATOSA

La malignización de las lesiones pagéticas es un evento muy poco frecuente, siendo su prevalencia en la actualidad menor al 1%. Anteriormente eran más frecuentes. Hasta 1951, se habían descripto en total 102 casos de osteosarcoma pagético. En 1981 en la Mayo Clinic (48), Wick y col. efectuaron una revisión que abarcaba 50 años (1927-1977). En un total de 1.211 pacientes con osteosarcomas se hallaron 38 sarcomas pagéticos (3,1%). Asimismo como su población con E.P. fue de 3.964 y 38 tuvieron osteosarcoma, su prevalencia sería del 0,95%. La base molecular para esta malignización es aún un enigma.

Esta anormalidad se produciría durante el 2º estadio, sería una divergencia del “curso natural”, por algún evento mutacional heredado o somático que alteraría la actividad del osteoblasto y siempre tiene un grave pronóstico. Su manifestación clínica más típica es una gran exacerbación del dolor, que se hace insoportable y una tumoración de tejidos blandos. La radiología revela cambios líticos y la alteración de la cortical,

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con espículas de calcificación (imágenes en ¨sol naciente¨). Generalmente hay eritro-sedimentación elevada, sueño impedido por el dolor y mal estado general.

El lugar más frecuente para los cambios sarcomatosos parecería ser la pelvis, siendo el fémur, el húmero y el cráneo las localizaciones que seguirían en frecuencia. Es curiosa la mayor localización en el húmero y la poca afectación de la columna. Estas lesiones son sumamente destructivas e invasoras. La mayoría de los tumores se clasifican como osteosarcomas, pero asimismo se pueden observar condrosarcomas y fibrosarcomas. El tratamiento se basa en la resección más amplia posible, quimio-terapia y en ocasiones, radioterapia. Sin embargo estas graves lesiones en pacientes generalmente añosos con muchos años de padecer la enfermedad, no tienen evolu-ción favorable, siendo el deceso producido por la magnitud del compromiso óseo, o las metástasis pulmonares, en la mayoría de los casos en 1 a 3 años.

Queda como desafío encontrar la mutación genética que genera esta malignización y un tratamiento que pudiera ser efectivo para la misma.

Podrían también coexistir con la E.P. tumores benignos a células gigantes, que se pre-sentan como masas localizadas, y cuya biopsia revela grandes acúmulos de células parecidas a osteoclastos. Algunos autores piensan que serían granulomas de repa-ración que responderían a terapia corticoidea, pues a veces disminuyen de tamaño o incluso desaparecen.

DIAGNOSTICO

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Centellograma OseoCorporal total:

E.P. Pelvis derecha

El diagnóstico de la E.P. requiere una minuciosa historia clínica, con interrogatorio y examen físico exhaustivos, dado que los antecedentes familiares son de tanta jerar-quía. Se debe registrar la existencia de las posibles complicaciones, y a las ya men-cionadas podemos agregar, gota y seudogota, artrosis y mayor incidencia de calcifi-caciones aórticas, y el examen físico debe comprobar la presencia o no a la palpación de calor, dolorimiento, tumefacción y/o deformación en las extremidades, cráneo, co-lumna y pelvis. Asimismo se debe verificar si hubiera dificultades en la deambulación, disminución de la motilidad articular o diferentes longitudes de miembros inferiores.

Los exámenes de laboratorio deben incluir por lo menos el dosaje de la fosfatasa alcalina y si fuera posible un marcador urinario de resorción. El centellograma óseo corporal total y la radiología convencional completan la evaluación inicial. El centello-grama es muy sensible pero inespecífico. Es muy útil para evaluar la extensión de la lesión. Sin embargo asimismo pueden hipercaptar lesiones no pagéticas como artro-sis o metástasis p.ej. Por lo que el estudio radiológico posterior de las áreas atípicas en el centellograma, da generalmente el diagnóstico, pues las radiografías son ca-racterísticas y muy frecuentemente patognomónicas: hueso agrandado o expandido, engrosamiento cortical y típicos cambios líticos y escleróticos.

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La radiología asimismo nos informa del estado de las articulaciones adyacentes, la presencia de fisuras o fracturas y si las lesiones son predominantemente líticas o escleróticas.

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No es necesaria la repetición del control radiológico o centellográfico, salvo que aparecieran nuevos síntomas o el dolor se intensificara considerablemente, por la probabilidad de fracturas o metástasis. Es en estos casos en que podría recurrirse a la TAC si la radiología no fuera concluyente para definir una fracturas o a la RMN, (con nuevas técnicas perfeccionadas para descartar malignidad) por una posible maligniza-ción, tumor a células gigantes o enfermedad metastásica, en que una tumoración de masas blandas ayuda al diagnóstico.

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En los casos clásicos no hay dificultades con el diagnóstico diferencial. Pero a veces se presentan pacientes añosos, con dolor severo, elevación de los marcadores, un centellograma positivo pero la radiología no es la característica. Por lo tanto en esos casos además de la malignización habría que descartar alguna otra osteopatía meta-bólica, como hiperparatiroidismo 2º u osteomalacia. Estudios normales anteriores, ya sean de laboratorio o radiografías pueden ser de utilidad, pues la E.P. sería más improbable. Asimismo en casos de E.P. comprobada con reagudización de síntomas y mayor extensión de los mismos, la punción biopsia ayuda a descartar las metástasis óseas. También ayudaría la punción en el caso de una única vértebra afectada con una alteración radiológica no patognomónica y con marcadores poco elevados.

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TRATAMIENTO

El tratamiento antipagético específico consiste en administrar un fármaco capaz de inhibir a los osteoclastos. Los que con mayor frecuencia se usan actualmente son :

1) Bifosfonatos de administración oral: alendronato, risedronato, tiludronato y etidro-nato.

2) Bifosfonatos de administración endovenosa: pamidronato, zoledronato.

3) Calcitonina, por vía subcutánea.

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Desde la década del 70, cuando recién se empezó a disponer de bifosfonatos, hasta mediados de la década del 90, la medicación era preferentemente calcitonina y eti-dronato, por separado o combinados. En nuestro país ya en los últimos años de la década del 80, se comenzó a usar el pamidronato, primero por vía oral y luego por administración endovenosa, con buenos resultados.

Sin embargo, en la actualidad habría consenso en usar los nuevos bifosfonatos de mayor potencia en orden creciente: pamidronato, alendronato, risedronato y zoledro-nato, con mayor poder supresivo y remisiones más prolongadas. En algunos países se usó asimismo el clodronato, más potente que el etidronato. También hay experien-cia con el uso de olpadronato (49), neridornato e ibandronato. También hay trabajos con el nitrato de galio, aprobado en USA para la hipercalcemia de origen oncológico. Asimismo hay que mencionar tratamientos sintomáticos, incluyendo los analgésicos y antiinflamatorios, como también la cirugía ortopédica o neuroquirúrgica.

Está probado que el tratamiento mejora los síntomas y podría prevenir complicacio-nes futuras.

El dolor óseo, (el más común de los síntomas), ya sea en huesos largos o en columna, con o sin compresión radicular o medular, las cefaleas si el cráneo está afectado y el calor presente en la piel del área comprometida, son los que comúnmente ceden. Los dolores articulares por la artrosis secundaria, por el contrario son más difíciles de aliviar. Se ha referido relleno radiológico de áreas líticas. Pero las deformidades óseas, como los incurvamientos de los huesos largos, no son reversibles, y tampoco mejoraría la sordera, pero enlentecería su progresión. Hay un caso reportado en que desapareció bajo pamidronato.

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ENFERMEDAD DE PAGET: TRATAMIENTO CON BIFOSFONATOS

BIFOSFONATOS DOSIS PERIODO DE TRATAMIENTO ETIDRONATO ORAL 200-400 mg/día 6 meses PAMIDRONATO ORAL 300-600 mg/día 4-12 meses EV 60-270 mg Infusiones de 60 ó 90 mg ALENDRONATO ORAL 40 mg/día 6 meses TILUDRONATO ORAL 400 mg/día 3 meses RISEDRONATO ORAL 30 mg/día 2 meses OLPADRONATO ORAL 200 mg/día 12 días IBANDRONATO EV 4-6 mg ZOLEDRONATO EV 5 mg

Con respecto al tratamiento para evitar las complicaciones futuras en localizaciones de riesgo o actividad muy elevados, no está probado. Sin embargo hay evidencia por biopsia de reemplazo del hueso en mosaico por hueso normal, después de un efectivo tratamiento antisupresivo. Por otra parte, se comunicó que una supresión importante del 50%, pero no completa, evolucionó con progresión de la enfermedad, y es evidente que la enfermedad activa no tratada, puede persistir por largo tiempo y llevar a deformaciones óseas severas. El tratamiento con los nuevos bifosfonatos, produce como se ha dicho remisiones muy prologadas, con marcadores normales en la mayoría de los pacientes, o casi normales en muchos de los restantes.

Es así que algunos investigadores prefieren tratar los casos riesgosos, asintomáticos pero con FAL por encima de lo normal, sobre todo en los más jóvenes, e incluso en los añosos, si por ejemplo las deformidades son de gran magnitud, pese a no haber exhaustiva evidencia del efecto beneficioso.

Otra indicación de tratamiento, aún sin evidencia probada, es previo a una cirugía. El objetivo es en este caso una disminución de la hipervascularidad que está asociada a una FAL 3 veces o más por encima de lo normal, evitando así una hemorragia de mayor envergadura.

Según consensos recientes en USA, Gran Bretaña y Canadá, las recomendaciones serían monitorear la evolución con FAL, considerar una respuesta aceptable si hubiera un descenso de los marcadores de un 25%, y recomenzar el tratamiento si la FAL aumentara un 25% del nadir alcanzado post-tratamiento.

Se debe tener en cuenta que los pacientes deben tener siempre una suplementación adecuada de calcio y vitamina D, para que los niveles de calcemia que podrían des-cender durante el tratamiento, no estimulen el aumento de la PTH.

RESISTENCIA AL TRATAMIENTO

Previo a pensar en una resistencia a los bifosfonatos hay que considerar que podría haber sólo una falta de respuesta con el tratamiento oral, pero responder a la vía de administración endovenosa. Esto podría suceder si hubiera una deficiente absorción del medicamento. Tampoco hay que olvidar que las respuestas difieren si se trata de pacientes previamente tratados, donde el descenso es generalmente menor. Por lo tanto es importante considerar los valores de los marcadores logrados más que el porcentaje de descenso, dado que el recambio en este caso ya había disminuido en

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parte con los tratamientos previos. Si la E.P. coexiste con hiperparatiroidismo 1º, las respuestas son generalmente menores y las recaídas más rápidas. Por lo tanto habría que considerar en estos casos la paratiroidectomía.

La resistencia podría definirse de diferentes maneras: 1) El progresivo aumento en el nadir de la actividad de la FAL bajo cualquier tratamiento consecutivo. 2) La nece-sidad de usar dosis cada vez mayores de la misma droga para lograr igual respuesta. 3) El acortamiento del período de remisión después de un nuevo curso con el mismo bifosfonato. 4) Un incremento en el ascenso de la curva de la FAL entre tratamientos consecutivos.

Vamos a comentar a continuación características y resultados del tratamiento con va-rios bifosfonatos, y a posteriori algunas comunicaciones sobre resistencias primarias o adquiridas.

ETIDRONATO

Fue el 1er bifosfonato disponible, y junto con la calcitonina por mucho tiempo la única terapéutica. Es el menos potente, las tabletas son de 200 ó 400 mg. Aunque la ab-sorción es muy exigua, con una dosis de 5 mg por kg /día, producen una disminución de los marcadores de un 50% y una mejoría de los síntomas en la mayoría de los pacientes.

Todos los bifosfonatos tienen el inconveniente de alterar la mineralización, si se usan en altas dosis. La dosis del etidronato está limitada por el hecho de que las altas dosis útiles para frenar la resorción, podrían producir osteomalacia. Por lo tanto se indica la dosis mencionada durante un período no mayor de 6 meses (aproximadamente en la mayoría de los pacientes 400 mg/día), con un ayuno de 4-6 hs en cualquier momento del día con agua, seguido de un período de descanso de 6 meses. Está contraindi-cado en los casos de grandes áreas líticas en los huesos que soportan el peso. Des-pués de varios años de estos ciclos se pudo comprobar mantenimiento de valores nomales de los marcadores en muchos pacientes. Sin embargo en algunos se pudo comprobar la aparición de resistencia después de varios ciclos. Generalmente es bien tolerado, salvo algún episodio de diarrea, que cede con la suspensión transitoria. Si se intensificara el dolor óseo, está indicada la suspensión de la medicación, y evaluar al paciente por si hubiera una nueva fractura o aumento de las áreas líticas, sobre todo en extremidades inferiores.

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TILUDRONATO

Es aproximadamente 10 veces más potente que el etidronato, y las dosis efectivas no están asociadas con trastornos de la mineralización. Se usa desde 1997, siendo las tabletas de 200 mg.

La dosis recomendada es de 400 mg/día durante 3 meses, con un período similar de observación, después del cual la FAL generalmente llega a su nadir. En diferentes ensayos clínicos, se comprobó que se normalizó la FAL en 24-35% de pacientes moderadamente afectados. Es bien tolerado, salvo malestar gastrointestinal alto en una minoría de pacientes. Tendría los beneficios del etidronato sin los inconvenientes del mismo con respecto a la mineralización. Requiere como mínimo 2 hs. de ayuno previo a la administración con agua, y no debiere acostarse durante los siguientes 30 minutos. La experiencia clínica es limitada con respecto a duración de su eficacia. Los pacientes respondedores debieran tener controles de FAL cada 3-4 meses. No está disponible en nuestro país.

OLPADRONATO (49)

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Ensayo con excelente resultadoefectuado en nuestro país.Actualmente no disponible.

PAMIDRONATO

El pamidronato es 100 veces más potente que el etidronato. Este fue el 1º de los bifosfonatos nitrogenados. Debido a su mayor potencia, la mayoría los pacientes pue-de lograr no sólo una supresión parcial de los marcadores sino la normalización de los mismos. Por otra parte la duración de las remisiones es más prolongada, y en 3er lugar no tendría tanto efecto sobre la inhibición de la mineralización, a las dosis útiles administradas, por lo que no habría prácticamente riesgo de osteomalacia focal.

En un principio se usó pamidronato por vía oral, con buenos resultados sobre los mar-cadores, pero en general, había frecuentemente molestias gastroesfágicas. Desde la década del 90, se usa pamidronato endovenoso con regímenes diferentes según la magnitud de la extensión de las lesiones y la respuesta al tratamiento. No hay un consenso sobre las dosis en cada ciclo, ni sobre el total anual. La experiencia clínica sugiere que en un paciente con una E.P. moderada, puede ser suficiente una infusión única de 60-90 mg, diluida en 300 a 500 ml de dextrosa al 5% o suero fisiológico, durante 2-3 hs.

Si el compromiso es mayor, en una activa enfermedad poliostótica, con FAL más de 3 ó 4 veces por encima de lo normal, se requieren más infusiones, de 60-90 mg, admi-nistradas una vez por semana o cada 15 días. Dos a 4 infusiones de 60 mg o 3 de 90 mg, pueden ser suficientes en estos casos. Si la FAL está 10 -20 veces por encima del rango normal, pueden ser necesarias dosis totales de 300-500 mg, administradas sucesivamente a lo largo de varios meses. Los marcadores urinarios de resorción suelen descender rápidamente, pero la FAL puede demorar 2 a 3 meses para llegar a su nadir. Por lo tanto en los casos moderados a severos, una posibilidad es adminis-trar 3 a 4 infusiones de 60 mg, y reevaluar al paciente a los 3 meses por la posibilidad de necesitar un nuevo ciclo de tratamiento.

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Un tratamiento exitoso, puede lograr remisiones de un año o más de supresión de actividad, con marcadores normales o casi normales.

Los efectos colaterales referidos son un cuadro clínico que semeja un síndrome gri-pal, con fiebre moderada, dolores óseos difusos, más importantes después de la 1ª infusión, pero decreciendo en las siguientes, acompañados de leve y transitoria hipocalcemia, hipofosfatemia y linfopenia. Durante la infusión se debe evitar la extra-vasación y la dilución debe ser la recomendada, para evitar la irritación de las venas y del tejido celular subcutáneo. Como ya se ha mencionado, se debe suplementar a los pacientes con calcio 500 mg, 2 a 3 veces por día, y vitamina D3, 800 a 1.000 UI/día, para prevenir la hipocalcemia y el subsecuente aumento de la PTH. Pese a los nuevos y potentes aminobifosfonatos orales, el pamidronato e.v. es recomendable además en pacientes con patología esófagogástrica que presentan intolerancia a las altas dosis por vía oral. Asimismo, por sus efectos inmediatos, sería de elección, en las complicaciones neurológicas por compresión, en las dolorosas lesiones líticas, con o sin fractura inminente, como pretratamiento de la cirugía ortopédica, para disminuir la vascularización y por ende la hemorragia.

Hay un reporte reciente (50) de mineralización anormal asintomática. Asimismo se ha referido un caso de resistencia secundaria (51) ante tratamientos repetidos. También se observaron algunas lesiones oculares (iritis), que remitieron al suspender la medi-cación. Para mayor seguridad no debiera administrarse a pacientes con clearence de creatinina menor a 30 ml/m.

ALENDRONATO

Aprobado para su uso en 1995, es un aminobifosfonato 700 veces más potente que el etidronato, y no está asociado a déficit de mineralización a las dosis efectivas te-rapéuticamente. En un estudio sobre 89 pacientes con E. P. de moderada a severa, que recibieron durante 6 meses alendronato, 40 mg/día, o etidronato 400 mg/día, el alendronato logró normalizar la FAL en más del 63% de los pacientes, mientras que el etidronato, sólo en un 17%. En general el alendronato produjo una disminución de la FAL del 79%, mientras que con etidronato fue del 44%.(52) Aunque en este estudio fueron bien tolerados los dos bifosfonatos, las altas dosis de alendronato pueden pro-ducir trastornos gastrointestinales altos, náusea y más raramente ulceraciones eso-fágicas. Biopsias de pacientes que recibieron alendronato, revelaron áreas de nuevo hueso normal (52)(53), y mejoría radiológica (53). La dosis recomendada es de 40 mg/día durante 6 meses tomada por la mañana en ayunas, con un vaso de agua. No debe

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tomar otra medicación concomitante ni alimentos durante la hora subsiguiente. Tam-poco debe acostarse. Como con los otros bifosfonatos, el paciente debe ser adecua-damente suplementado con calcio y vitamina D. Se reportaron remisiones de 12 a 18 meses, después del 1er ciclo. No hay muchas comunicaciones sobre evolución bajo este tratamiento, pero se han repetido cursos de 6 meses, cuando los marcadores se han elevado, con nuevas remisiones totales o parciales.

RISEDRONATO

Este bifosfonato es más de 1.000 veces más potente que el etidronato. Fue aproba-do para su uso en 1998. Estudios efectuados en pacientes con E.P. moderadamente activa, han revelado que es eficaz en dosis de 30 mg/día durante 2 ó 3 meses. Se lograron descensos de un 80% de la FAL y normalización de los marcadores en 50-70% de los pacientes. Podría darse durante 2 meses, dosar la FAL al 3er mes y si fuera aún elevada indicarlo durante 1 ó 2 meses más. Con este criterio se lograron remisiones similares a las logradas con pamidronato o alendronato (54). La forma de administración es similar a la del alendronato, con iguales consideraciones respecto de la suplementación con calcio y vitamina D. La mayoría de los efectos colaterales fueron leves trastornos gastrointestinales altos, en el 15% de los pacientes. Asimis-mo se comunicaron unos pocos casos de iritis.

ZOLEDRONATO

El más nuevo y potente de los bifosfonatos es el zoledronato o ácido zoledrónico, aprobado para esta patología en el 2006. Se administra por vía endovenosa, siendo la dosis sugerida de 5 mg, diluidos en 100 ml de suero fisiológico, durante 15 minutos. La dosis surgió de un estudio (55) en 357 pacientes con FAL 4 veces por encima del límite superior normal, a los que se les administraron 5 mg de zoledronato por única vez y se los comparó con pacientes que recibieron 30 mg/día de risedronato durante 2 meses. Seis meses después, el 89% de los pacientes con zoledronato y el 58% de los que recibían risedronato tenían FAL normal. Los principales efectos colaterales del zoledronato, fueron un síndrome gripal en el 9,6% de los pacientes, con fiebre, mialgias, cefalea y náuseas, cada síntoma en un 7% de los mismos y dolor óseo en el 5%, dentro de los 2-3 días de administrada la infusión. Ocho de los pacientes pre-sentaron hipocalcemia, sólo discretamente sintomática en 2, pero no habían ingerido la suplementación de calcio y vitamina D prescriptas. 113 de los originariamente 182 asignados a zoledronato, fueron seguidos sin otro tratamiento después de los 6 me-

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ses. A los 190 días (promedio) todos menos uno, permanecían en remisión, con FAL normal o una disminución del 75% con respecto al exceso calculado desde el prome-dio de la normalidad. Desde luego se necesitan más estudios para conocer mejor la duración de las remisiones (56).

En nuestro país Ghiringhelli G. (65) comunicó 1 caso tratado con zoledronato con muy buena respuesta. Asimismo recientemente Mastaglia S. reportó un caso severo con evolución favorable post-tratamiento. (66)

Se han comunicado asimismo necrosis en mandíbula consecutivamente a extraccio-nes dentarias en pacientes que recibieron altas dosis de potentes bifosfonatos para el tratamiento de las metástasis (57). Sin embargo algunos pacientes con E.P. tam-bién las presentaron, pero aparentemente las dosis administradas fueron excesivas (5 años bajo 40 mg/día de alendronato en un caso y en el otro 18 meses de 90 mg de pamidronato por mes).

RESISTENCIA ADQUIRIDA A LOS BIFOSFONATOS

La resistencia adquirida al pamidronato se pudo evidenciar en un estudio de Papapoulus y col. (58), como disminución en la duración de la remisión a tratamientos consecutivos. A similares conclusiones llegaron anteriormente Gutteridge (51) y Trombetti (59), siendo todos sus pacientes con E.P. extensa. Lo que quedaba por resolver es si la resistencia era sólo para el pamidronato, o podría ser extensiva a otros aminobifosfonatos. O si hubiera resistencia al pamidronato, si se podía sustituir éste por otro. Estudios efec-tuados con olpadronato, revelaron que las excelentes remisiones fueron independien-tes del tratamiento previo con esta medicación, siendo igualmente respondedores los vírgenes de tratamiento como los ya tratados, con iguales períodos de remisión. (60) Por lo tanto, aparentemente el olpadronato no causaría resistencia, por lo que quizás estaría limitada sólo al pamidronato, habiendo también reportes previos sobre resistencia al etidronato (61). Es difícil saber la causa a nivel molecular. Aparentemente no habría motivos en los osteoclastos para el bloqueo de la captación del pamidro-nato con el tiempo, pues el mecanismo a través de la vía de la farnesyl pirofosfato syntetasa no estaría alterado. Aparentemente esto podría suceder en las afectacio-nes muy extensas. Aunque recientemente habría comunicaciones (62) atribuyendo el efecto antirresortivo a otro mecanismo intracelular que aún debe confirmarse.

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RESISTENCIA PRIMARIA A LOS BIFOSFONATOS

En un estudio de Joshua y col. se obtuvieron remisiones en 84 de 100 pacientes con E.P. tratados por 1ª vez con pamidronato. Pero los otros 16 no respondieron aún con dosis muy elevadas. 15 de estos pacientes fueron tratados a posteriori con alen-dronato, y en 9 de los mismos se normalizó la FAL. De los restantes, 2 no toleraron las altas dosis por trastornos gástricos, pero en 4 no hubo respuesta. De éstos, 3 fueron tratados con clodronato y/o tiludronato, es decir no aminobifosfonatos, y sólo respondió un paciente. ¿Serían estos dos pacientes verdaderamente resistentes? Probablemente habría que ver lo que hubiera sucedido con la administración a los mismos del zoledronato, dado que en la actualidad es el más potente, y teniendo en cuenta que además logró remisiones en pacientes ya previamente tratados con otros aminobifosfonatos.

CALCITONINA

Desde hace aproximadamente 30 años, se usa esta hormona polipeptídica para la E.P. con eficaces resultados. Las formas farmacéuticas existentes son calcitonina sintéti-ca de salmón, que puede ser inyectada por vía subcutánea o intramuscular. Se la ha usado por vía endovenosa en los casos de hipercalcemia severa, por su efecto rápido aunque fugaz. Un spray nasal está asimismo aprobado para su uso en la osteoporosis posmenopáusica.

La dosis inicial sugerida es de 100 U diarias. Los efectos beneficiosos se pueden apre-ciar a las pocas semanas, con mejoría de los síntomas, sobre todo del dolor, por su efecto endorfina símil. El descenso de los marcadores es evidente a los 3-6 meses. A continuación se sugiere disminuir la dosis a 50-100 U día por medio o 3 veces por se-mana. Frecuentemente 50 U 3 veces por semana puede ser suficiente para mantener los marcadores dentro de los límites deseados. Pacientes con actividad moderada a severa deben permanecer medicados en forma indefinida para mantener un descen-so del 50% de los mismos y un alivio sintomático, pero en los casos moderados o monostóticos, puede interrumpirse el tratamiento por períodos prolongados.

Sin embargo, después de diferentes lapsos pueden existir fenómenos de escape, con falta de respuesta. Se ha atribuido esta circunstancia a la “down regulation“ de los receptores, pero (63) se ha comprobado asimismo la existencia de anticuerpos neutralizantes anti polipéptido del salmón.

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Los efectos colaterales, son principalmente náuseas y enrojecimiento de la piel de la cara y las orejas, que pueden durar desde minutos a varias horas y son bastante mo-lestos. Podrían atenuarse cambiando la hora de aplicación por vespertina o nocturna, lejos o con las ingestas, pues es muy variable. Sin embargo estos efectos no son pe-ligrosos y finalmente los pacientes llegan a tolerarlos. Pero por otra parte a raíz de los nuevos bifosfonatos esta medicación podría quedar como indicación en los pacientes que no toleraran los bifosfonatos ya fuera por vía oral o endovenosa.

La calcitonina en forma de spray intranasal, tiene pocos efectos colaterales. La dosis óptima no es conocida, pero se sugiere que 200 U diarias en pacientes con E.P. leve, podrían lograr descensos de los marcadores y mejorar síntomas como el calor inten-so en una tibia pagética.

OTRAS TERAPEUTICAS

Los antiinflamatorios no esteroides son de utilidad en los casos de dolor por artrosis secundaria.

La cirugía (64) puede ser necesaria frente a una fractura inminente. El reemplazo ar-ticular a veces es exitoso para aliviar el dolor. La osteotomía en deformidades no es muy frecuente. En los casos de compromiso neurológico, como la compresión medular o la invaginación basilar la intervención neuroquirúrgica es frecuentemente imprescindible. Sin embargo es de esperar, que con los nuevos y potentes bifosfona-tos puedan prevenirse estas severas complicaciones.

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BIBLIOGRAFIA

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Agradecimiemtos:Al Dr. Gabriel Aguilar por el material radiológico facilitado y a la Dra. Diana González por su material gráfico.

Dra. Zulema Rubin


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Enfermedad de Paget - Montpellier · Enfermedad de Paget. Con respecto a USA, se estima que estaría afectada un 2-3% de la población de ma-yores de 55 años, la mayoría anglosajones