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Rev. Med. Hosp. Nat. Nlnos Costa Rica 19 (2):25-30, 1984
ENFERMEDAD HOMOelGOTlCA POR HEMOGLOBINA C
Primer reporte nacional
Dra. Rosa 1. Sáenz*, Dr. German F. Sáenz**, Dr. César Muñoz*, y
Dr. Mario Chaves*"*
INTRODUCCION
La Hb e (a:2f1:l6IA3) glus-Iís) !fue la segunda variante de la Hb identificada electroforéticamente en 1950 en individuos de raza negra de Norteamérica 14,11), Yluego definida estructuralmente en 1960 (10). Se acepta que la Hb C ha surgido araíz de una mutación de la Hb A independiente de la ocurrida en la Hb S, por unsimple cambio de bases en el codón para ácido glutámico en la sexta posición dela cadena beta (12).
En la actualidad se acepta que esta Hb es la segunda hemoglobinopatía más freCliente en el mundo (2). Contrario de la creencia general, es la Hb C y no la Hb S,la típica Hb africana, pues salvo pocas excepciones geográficas, se localiza en laregión centro-occidental de eSe continente, con alta concentración del gene (20-28por ciento) en la región Norte de Ghana yen el Alto Volta, y con menor frecuenciaal Sur de Ghana y en la región más occidental de Nigeria (3 por ciento), estandovirtualmente ausente en la parte ú. iental de este país (12,18).
En Costa Rica hay una marcada diferencia "n cuanto a la tas3 de esta Hb segúnse estudien nuestras poblaciones litorales. En raza negra de Limón la frecuencia esdel 2,4 por ciento (20) en tanto que en la población mestiza dél Guanacaste es del0,3 por ciento (21). Su alta frecuencia en raza negra costarricense es indicativa desu origen africano centro·occidental (Ghana, Alto Volta, Liberia, Sierra Leona, Costa de Marfil, Togo, Benin y Oeste de Nigeria).
Al igual que la Hb S, la Hb C . tiene una solubilidad disminuida dentro del eritrocito, tendiendo a cristalizarse. El residuo r!' lisina, que lleva cargas positivas al-pHfisiológico, reemplaza al residuo orignal de carga negativa -el ácido glutámico- porlo que las interacciones intermófecufares que promueven la cristalización de los tetrámeros C,son presumiblemente polares (3). Las moléculas de Hb e S8 encuentranen un estado pre-erristalino, no rotando libremente en el medio eritrocrtico al encontrarse densamente empacadas (CHCM alta), hecho que facilita su cristalización (3).las células con Hb ce formarán cristales intracelulares cuando se suspenden en unmedio hipertónico. Una concentración de aproximadamente 48 por ciento de Hb e* Laboratorio CHnteo, Hospital Nacional de Nlnos HO r . Carlos Sáenz Herrera", C.C.S.S.
San José, Costa Rica.** Centro de Investigación en Hemoglobinas Anormales 'Y Trastornos A fl nas (C IHATAl; Cáto·
dra de Herl1atolog{a, UnIversIdad de Costa RIca, San José, Costa Rica.
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se requiere para la cristalización y la formación de cristales se aumenta si las célulasson desoxigenadas (5), Hay evidencia ultraestructural de que la agregación de la Hbadyacente a la membrana precede a la formación de cristales intracelulares (13).Houston et al. (7) reportan, en estudios al microscopio electrónico, una forma cristalina ortorrómbica de la cianometa Hb e a manera de una estructura filamentosano microtubular. En estudios de síntesis de cadenas de globina en sujetos se, se hademostrado una unión preferencial al estroma eritrocítico de la cadena beta e (17).
Estudios con el ektacitómetro han indicado que los eritrocitos ee tienen Una viscosidad interna incrementada probablemente debido a una deficiencia de agua, desconociéndose el mecanismo por el cual sucede esta pérdida de agua en las células ce(16, 24). Esta incrementada rigidez celular no requiere la presencia de inclusioneseritrocfticas morfológicamente demostrables.
La vida acortada de los eritrocitos ee probablemente se deba al hecho de queellos son anormalmente rígidos y por lo tanto atraviezan menos fácilmente la microcirculación que las células rojas normales. La sangre can Hb ec, así como las suspensiones celuhues de ella, tienen una viscosidad incrementada y una filtrabilidaddisminuida (16). Como se sabe esto es particularmente cierto para los microesferocitos, los cuales en I'a Hb ee constituyen una pequeña población. La desoxi Hb ees menos soluble que la dexosi Hb A aunque esta diferencia es mucho menor de loque sucede con la Hb S (5).
La curva de saturación del oxígeno de soluciones diluidas de Hb C es normal,existiendo también una reactividad normal hacia el 2,3 DPG y al C02 (2). Sin em·bargo, la sang.retota1ltiene una afinidad reducida hacia el oxígeno. Esto puede serexplicado en parte por un incremento del 2,3 DPG debido a una disminución de laedad promedio dé los eritrocitos ce (21. El hecho de que las células ce tengan unadisminución de agua como solvente (16) puede afectar el pH intracelular V por lotanto la afinidad hacia el oxígeno. En adición la agregación de la Hb e a altasconcentraciones -aún se halle ligada al oxígeno- puede también influenciar Itaafinidad intracelular hacia el oxígeno (2).
La Hb e en la electroforesis convencional a pH alcalino, al tener una relativa altacarga positiva, se comporta típicamente como una variante lenta, con idéntica movi·lidad a las Hbs A2, E YO, entre otras.
De la E y la O se puede diferenciar porelectr'oforesis. en gel.de agar ácido, ydela Hb A2 por cromatografía (8,9l en CM-eelulosa (CM-52) o en CM-sephader(C-50).. Por RIA también Se pueden cuantificar ambas hemoglobinas (9). La condición homocigótica de Hb e es rara. La incidencia en los Estados Unidos es de aproximadamente 221100.000 en individuos de raza negra.
En esta comunicación sefialamos el primer caso debidamente comorobado dehemoglobinopad. ce en un niño de 10 años de edad de raza negra, oriundo de laProvincia dé limÓn, que ingresó al Hospital Nacional de Niños por cuadro de cefalea frontal y esplenomegalia.
MATERIAL V METODOS
Se utillz-.on 101 métodos nt~.rd de hematología (4) y de bioquímica hematológica (6,22). La electroforesis ... 'a Hb se practicó en placas de acetato de celulosaTitán 111 de la e.a Helena, a pH 8,6, en tamp6n de tris-edta-borato, de acuerdo con
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Schneider (23), yen geles de agar a pH 6,2, según Robinson et al. (19). La Hb A2no se pudo cuantificar en ninguno de los familiares del propositus con Hb C, dadasu idéntica migración eleetroforética con ésta. La estimación de la Hb F se hizo deacuerdo con el método de Singer et al. (25). La investigación de la G6PD eritrocítica se llevó a cabo a través de la microtécnica de la mancha fluorescente de Beuder(1).
El propositus es un joven de raza negra, oriundo del Cantón Central de la Provincia de limón con la siguiente historia clínica:
O.C.H., No. 39 24 45. Paciente de 10 años de edad, vecino de Limón Centro,que había consultado en el Hospital de ese lugar por cefalea frontal; al examinársele
se determinó una esplenomegaHa de 4 cm BCR, por lo cual es referido para estudio
al Hospital Nacional de Niños, con exámenes negativos para mononucleosis, T.B.,drepanocitos, e infección bacteriana. Mostró una anemia discreta (Hb: 9, 5; CMHG:29,6). No había antecedentes de hepatitis, cuadros febriles, anemia, ni se describían signos compatibles con filariasis en el interrogatorio dirigido. Los antecedentes perinatales eran normales, sin historia de ictericia y en antecedentes familiaresno había/historia de hepatopatías, ni anemias. El desarrollo psicomotor había sidonormal y hasta el momento el paciente se desempeñaba como un deportista aventa
jado; nunca había tenido signos de sangrado. Al examen físico se encontró un paciente de raza negra, en buenas condiciones generales, con peso de 32,9 Kg, tallade 138 cm, normotenso, cuyos datos positivos fueron un hígado palpable bajo elreborde costal, sin características especiales y un bazo crecido a 7 cm BRC, duro,algo doloroso, sin nódulos.
No se encontró .red venosa colateral. En la evolución, el paciente se ha mostra·do en buenas condiciones generales, sin fiebre, malestar general, ascitis o pérdidade peso y el laboratorio nunca mostró valores críticos de Hb; se notó tendenciaa la leucopenia en diferentes oportunidades, con diferencial normal. En julio de1984 sufrió trauma abdominal por lo cual se pensó en hemorragia interna nodemostrada; una curva de fragilidad globular mostró desviación izquierda.
Laboratorio y Gabinete: exámenes normales o negativos: Hb-Hto-P.K.T.S.G.P., Fost. alcalina, VDRL, Monotest, Paul Bunell, Ceruloplasmina, estudiopor filarias, T.P., guayaco en heces, eleetrotoresis de proteínas, 8lfa-1 antitripsina,gastroscopía, ultrasonido, abdominal, serie gastroduodenal, y esplenoportogratía,proteínas totales y fraccionadas inicialmente. Exámenes alterados: IFA por Toxoplasmosis: 1:4096; bajó a 1:64, cuatro meses más tarde, sin tratamiento. MGR:hipocromía, microcitosis y macrocitosis; retis 1,4%. La evolución clfnica del paciente es muy satisfactoria en el momento actual.
OISCUSION
Los pacientes que son homocigotos para Hb e tienen una ligera a moderadaanemia. Muchos casos se diagnostican en los exámenes cHnicos rutinarios al detectarse esplenomegalia, ya que por lo general los pacientes son asintomáticos. Sin embargo, presentan episodios intermitentes de inconformidad abdominal, a'rtralgias y.rara vez manifestaciones hemorrágicas (2) o priapismo (14). La esplenomegaliageneralmente está presente. Como en otras condiciones hemoHticas crónicas puedeocurrir coletiasis y "crisis aplásticas". Durante el embarazo la anemia puede a9ra-
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varse (9), yen ocasiones un cuadro de neumonía, particularmente de tipo viral, pue
de llevar al diagnóstico (12). Puede desarrollarse también hiperesplenismo (12) que
agrava el cuadro hematológico (12). El hematocrito generalmente se encuentra en
un rango entre 25 y 37 por ciento y la HB entre 8 y 12 g/di (9), acompañados de
una moderada reticulocitosis (4 a 8 por ciento). La sobrevida eritrocítica está dis
minuida, con secuestración esplénica (26). La eritropoyesis no es lo suficiente co
mo para mantener un eritrón circulante normal. La HCM es normal pero la CHCM
se halla incrementada (2). Los hallazgos hematológicos a nivel del frotis sanguíneoson más impresionantes que el cuadro clínico (14, 26): abundancia de codocitos y
cierto número de esferocitos y, si se busca con intención, podrán observarse crista
les de Hb C, las más de las veCeS en forma de barra gruesa (14). Las células en diana
se ven como hinchadas y de diámetro más pequeño que los codocitos que se ven en
la enfermedad hepática o en la obstrucción biliar (2). La poiquilocitosis es mínima
al igual que la policromasia, cuadro que permite a priori diferenciar esta condición
CC de la ¡3 - talasemia mayor (12). Los eritrocitos ce no aparecen dianiformescuando se examinan en preparaciones húmedas. Sin embargo, su F.O. disminuida
indica que estasl células tienen incrementada la relación área de superficie/volumen(24). El mecanismo por el cual los eritrocitos que contienen Hb C asumen la apa
riencia de codocitos no se conoce (2). En la electroforesis la Hb C constituye másdel 90 por ciento del total siendo la Hb F ligeramente incrementada. Obviamente,
no hay Hb A.La Hb C se encuentra primordialmente en raza negra y su hallazgo en América
reconoce la ascendencia africana Centro-occidental de sus poseedores. Alrededordel 3 por ciento de los negros de los Estados Unidos presentan el estado heteroci
gota AC, en tanto que uno de cada 10.000 manifiesta el estado homocigótico (2).
Otra cita señala 22 casos por cada 100.000 individuos de raza negra (15). En
nuestra raza negra, con una frecuencia del 2,4 por ciento para el rasgo AC, podría
esperarse una incidencia semejante.
En población hospitalaria de raza negra norteamericana (9) se ha reportado un2,3 por ciento de Ae y O;;()40 por ciento de Hb ec, y en un Hospital de Ghana
según cita de Huisman y Jonxis (9), el rasgo fue de 9,3 por ciento y la enfermedad
por ce de 0,35 por ciento.
En esta oportunidad reportamos el primer caso de esta enfermedad homocigóticade Hb C, en un niño de raza negra de la Provincia de Limón.
RESUMEN
En un nillo de raza negra, de 10 años de edad, que presentó en su último ingreso
al Hospital Nacional de Niños esplenomegalia y cefalea frontal, se pudo comprobar
la presencia de una enfermedad homocigota por Hb C, con un probable genotipo0:.0:.;0:.0:./ (3 e (3 e, siendo el primer caso que se reporta en el país. La madre es portadora del gene hemoglobínico anormal e (AC). No fue posible estudiar al padre del
'propositus, pero en el abuelo paterno, se pudo comprobar el mismo rasgo Ae, porlo que razonablemente el ni"oheredó la Hb e de cada uno de sus progenitores. Se
indican algunas de las caracterfsticas Hsico-qu rmicas de la Hb e, su distribucióngeográfica ve' perfil general de esta enfermedad hemolítica por dicha hemoglobi·nÓpatfa.
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