Enuresi Notturna: un antico problema… affrontato oggi

BRESCIA – 28 Settembre 2013

Enurèsi: dalla storia…alla ricerca eziopatologica del II° millennio

Dott. PIERLUIGI PEDERSINI Clinica Chirurgica Pediatrica – Spedali Civili di Brescia

Direttore Prof. D. Alberti

“L’enurèsi sembra che sia comparsa con l’Homo Sapiens e non l’ha più lasciato”

JP Guignard L’énurésie nocturne. Pédiatrie, 1989

L’enurèsi non risparmia né etnie, né classi sociali, né epoche storiche…

Luigi XIV° George Orwell John Osborne Barbra Streisand

Papiro di Ebers, XVIII dinastia

Rimedi per “far cessare la perdita di urine o trattenere le urine o a regolarizzare una minzione

eccessiva” • Radice di qadet • Uva (uva ursina) • Miele • Bacche di ginepro • Birra dolce

Paolo Bagellardo De aegritudinibus infantium, 1487

Averroè Colliget Auer, 1531

Jacobo Primerosio Partes Duae De Morbis Puerorum, 1659

I rimedi nel tempo

• ETA’ ANTICA E MEDIOEVO: rimedi omeopatici e umorali

• ERA VITTORIANA: rimedi meccanici e fisici

• XV°-XX° sec: terapia comportamentale

• XIX°-XX° sec: terapia farmacologica

Rimedi omeopatici e vegetali

Rimedio Fonte storica

Bacche di ginepro Papiro di Ebers, 1550 a.C.

Fiori di crisantemo Paolo di Egina, VII° sec. d.C.

Semi tostati di ruta selvatica

Uva ursina e altre piante “astringenti” W. Day, 1886

Rimedi animali

Rimedio Fonte storica, epoca

Gozzo di gallo Paolo di Egina, VII° sec

Cervello di lepre Diascoride

Mascella di luccio Bagellardo, 1487

Testicoli di porcospino Thomas Phaer, 1487

Vescica di maiale Nicholaus Fontanus, 1544

Verga di verro Michaelis di Lipsia, 1739

Topolini bianchi fritti Toscana, 1970-1980

Rimedi meccanici diretti o indiretti (XVIII°-XIX° sec.)

Rimedio Fonte storica, epoca

Vescicanti in regione sacrale Dickson, 1762

Colloidione sul prepuzio Corrigan, 1844

Cilicio dorsale con grosso nodo XIX° sec.

Dilatazioni vescicali con acqua Sims, 1871

Dilatazioni uretrali con sonda Howard, 1872

Tappo metallico endorettale Trousseau, 1870

Cauterizzazione del meato uretrale Rex, 1893

Bendaggio del pene Lancet, 1891

Rimedi meccanici diretti o indiretti (XIX°-XX° sec.)

Rimedio Fonte storica, epoca

Stimolazione galvanica e gonadica della pelvi

Autori vari, XIX° sec

Elettrodi pubici e/o sacrali idem

Elettrodi endouretrali o tra le grandi labbra

idem

Shock elettrici in regione lombare e pubica

Ruggeri, 1948 Lange e Porta, 1949

Rituali magici e tradizioni sacre o profane

Rituale, tradizione Fonte storica, area geografica

Cenere bagnata cosparsa sul capo Benin

Rospi appesi al pene Nigeria

Scarificazione delle guance Bantù

Bere una pinta di urina Inghilterra, 1700

Suppliche a Santa Caterina Romania, XX° sec.

Preghiere a San Vito Svizzera, Germania, XX° sec.

Rimedi punitivi (XIX°-XX° sec.)

Rimedio Fonte storica

Percosse Herlovits, 1938

Flagellazione e trafittura con aculei Slade, 1855

Flagellazione con ortiche Trousseau, 1870

Terapie farmacologiche (XIX°-XX° sec.)

Sostanza Fonte storica, epoca

Belladonna o Atropina XIX° sec.

Efedrina idem

Chinino solfato idem

Arsenico idem

Cloralio idrato idem

Stricnina idem

Cantaride idem

Meprobamato Berger, 1961

NOXENUR ® Lohmueller, 1952

L’INTERPRETAZIONE GENETICA

Aggregazione familiare (Frary, 1935; Hallgren, 1948; Bakwin, 1973)

• E’ un fenomeno frequente

• Rischio di enurèsi:

- se entrambi i genitori: 77%

- se un genitore: 44%

- se nessun genitore: 15%

Incidenza familiare dell’enurèsi

Bakwin H. The genetics of enuresis, Lippincott, 1973

Predisposizione familiare

• L’enurèsi primaria risente più pesantemente del fattore ereditario. • Quale evento “patologico” si eredita? Ritardo di acquisizione di una funzione: - neuro-anatomica? - ormonale? - recettoriale? - altra? • Qual è il meccanismo di trasmissione o il difetto genetico?

Il più comune meccanismo di trasmissione suggerito è un’ereditarietà autosomica

dominante ad alta penetranza (non X-linked)

Ereditarietà ed enurèsi

• Tecniche con DNA ricombinante hanno rilevato

correlazione con marker sui cromosomi 13q (Eiberg, 1995), 4-8-12q e 22 (Eiberg, 1996-1998-2001; Arnell,2007).

• Non sono ancora stati identificati geni specifici come causa di enurèsi.

• Polimofismo del gene per la ossido-nitrico-sintetasi

neuronale (Balat A, 2007).

Patogenesi: LE IPOTESI DEL PASSATO

Dismorfismi della colonna vertebrale

Alterazioni della capacità vescicale

Alterazione e disturbi del sonno

Ipotesi etologica (comportamentale)

Ipotesi psicogena

Dismorfismi della colonna vertebrale (Fuchs, 1909)

• Mancata fusione dei processi spinosi S1 o di L5 e di S2 (spina bifida occulta: Virchow, 1875).

• Alta incidenza di SBO anche nella popolazione normale (Boone, 1985; Fidas, 1987).

• Un’anomalia anatomica dell’architettura vertebrale può interferire sulla funzione dei centri nervosi midollari il cui sviluppo è già completato alla nascita? (Galloway e Tainsh, 1985).

Il fenomeno enuretico è del tutto secondario in caso di patologia neurologica a partenza dal midollo lombosacrale, che presenta di

solito disturbi minzionali diurni prevalenti (incontinenza neurogena).

Alterazione della capacità vescicale (Hallman, 1950; Starfield, 1968; Zaleski, 1973)

• Molti enuretici avrebbero una capacità vescicale ridotta non in termini di dimensioni ma di capacità di trattenere l’urina (ridotta capacità funzionale).

• Ridotta o ritardata acquisizione di serbatoio della vescica durante la notte e non una riduzione della stessa in senso anatomico.

• Frequenti minzioni e urgenza minzionale sono indizi di una ridotta capacità funzionale vescicale.

• Questa situazione non può essere intesa come l’unica responsabile del’evento enuretico.

La vescica è solo l’effettore di una serie di eventi che portano alla

continenza notturna: è pertanto riduttivo attribuire un ruolo patogenetico primario ad una sua disfunzione.

Alterazioni o disturbi del sonno (Evans, 1971; Broughton, 1963)

• Constatazione empirica di “sonno pesante” nei bambini affetti da enurèsi, con difficoltà al risveglio.

• Ritenuto responsabile di enurèsi dai genitori nel 75% dei casi.

L’ora “esatta” dell’enurèsi (Haug-Schnabel G: Enuresis, Reinhardt & Verlag Ed. 1994)

Periodo I Periodo II Periodo III Periodo IV

Entro 2 h dall’ultima minzione volontaria (prima di coricarsi o dopo l’ultimo risveglio)

Più 2 h dall’ultima minzione ma prima delle 24.00

Dalle 24.00 alle 5 Dopo le 5

Entro 2 h dall’ultimo episodio enuretico

72% 16% 4% 8%

Esiste una correlazione tra sonno profondo ed episodio enuretico?

(Butler, 1987)

• L’episodio di enurèsi dovrebbe verificarsi negli stadi 3 e 4 del sonno (Ritvo, 1970; Kales, 1977; Mikkelsen, 1980).

• I bambini enuretici dovrebbero spendere gran parte del sonno nelle fasi 3 e 4 (Gillin, 1982).

• Dovrebbero essere presenti pattern di sonno diversi nello stesso soggetto a seconda si tratti di una notte asciutta o bagnata (Gillin, 1982).

Enurèsi e fasi del sonno

Non esiste una correlazione diretta tra sonno profondo ed episodio enuretico (Ditman e Blin, 1955).

L’enurèsi non è correlata ad una particolare fase del sonno (Norgaard, 1989; Robert, 1993).

L’enurèsi puo verificarsi sia in caso di sonno leggero che profondo (Watanabe e Kawauchi, 1994).

Ipotesi etologica (Bourguignon e Guillon, 1978)

• Durante il sonno l’individuo si immerge in uno stato di regressione durante il quale si libererebbero comportamenti arcaici normalmente inibiti.

• L’enurèsi, in analogia con quanto avviene nel mondo animale, rappresenterebbe un meccanismo di riaffermazione individuale ogni qualvolta si verifichi una violazione dello spazio personale (urina = mezzo di delimitazione territoriale).

E’ possibile che problemi sociali e sofferenze emotive possano influire sui processi naturali di maturazione e di apprendimento.

Ipotesi psicogena (Anderson, 1930; Gerard, 1939)

• Convinzione popolare che l’enurèsi traesse origine da un “processo mentale aberrante” del bambino.

• Enurèsi come espressione di fattori emotivi (Anderson) o di un vero problema psichiatrico come comportamento nevrotico passivo/attivo (Gerard).

L’enuretico può mostrare disturbi psichiatrici ma ciò non è necessariamente una prova della sua origine psicogena, bensì potrebbe esserne la conseguenza (Kolvin e Taunch, 1973)

Anche un’enurèsi primaria può nel tempo assumere connotazioni

psicologiche che a loro volta mantengono o sono responsabili del protrarsi del disturbo (Alon, 1995)

LE IPOTESI AVANZATE

L’ORMONE ANTIDIURETICO(ADH)

L’ormone antidiuretico (ADH)

CENNI DI FISIOLOGIA

• L’ormone antidiuretico (ADH) s’identifica nell’Arginina-Vasopressina (AVP), molecola sintetizzata principalmente nei neuroni ipotalamici dei nuclei sopra-ottico, para-ventricolare e sopra-chiasmatico.

• Da qui viene trasportata attraverso gli assoni del tratto neuro-ipofisario fino alla post-ipofisi dove viene immagazzinata.

L’ormone antidiuretico (ADH)

CENNI DI FISIOLOGIA

• La secrezione dell’ADH è regolata principalmente dalle modificazioni dell’osmolarità plasmatica e dalle variazioni del volume ematico.

• Una caduta pressoria o una deplezione del volume circolante del 5-10% sembrano sufficienti a determinare la liberazione dell’AVP.

L’ormone antidiuretico (ADH) CENNI DI FISIOLOGIA

• L’AVP sembra avere principalmente un ruolo sul circolo dove agirebbe come vasocostrittore. Viene definita come ADH perché esistono 2 tipi di recettori per l’AVP:

Tipo Sede

RECETTORE V1 (ubiquitario)

Cellule muscolari lisce vasali, cellule epatiche, uterine del tratto genitale maschile, spleniche, linfociti, piastrine e cellule del SNC

RECETTORE V2 (specifico per la porzione midollare renale)

Superficie interna del lume del segmento tubulare AVP-responder

REGOLAZIONE DELL’EQUILIBRIO ELETTROLITICO: l’azione dell’ADH-AVP

Azione

Stimolazione del recettore V2 situato nella membrana baso-laterale della cellula dei tubuli collettori

Attivazione dell’adenilciclasi (AC) mediata da una proteina G

Formazione di adenosin-monofosfato ciclico (AMP) o secondo messaggero

Attivazione di una proteino-chinasi A (PKA) e del citoscheletro cellulare

I canali per l’acqua (aquaporine 2, AQP2) entrano in funzione e si fondono con il versante luminale della membrana tubulare

Le AQP2 sono contenute in vescicole che fanno da “navetta” fra citoplasma e membrana luminale

La membrana luminale, pressochè impermeabile in assenza di AVP, viene resa “permissiva” da quest’ultima, che esercita così la sua azione antidiuretica

Meccanismo recettoriale dell’ADH

V2R= recettore per la vasopressina; G= proteina legante GTP; AC=

adenilciclasi; PKA= proteinkinasi A; AQP2= aquaporina 2 o canale dell’acqua (da Van Lieburg, modificata)

ADH ed enurèsi • Il metabolismo dei liquidi e degli elettroliti, e quindi la diuresi,

hanno nell’ADH il principale protagonista.

• La diuresi è sottoposta ad un ritmo circadiano e l’urina prodotta durante la notte ha un’osmolalità più alta.

• L’ADH ha un ritmo circadiano con livelli plasmatici più elevati nelle ore notturne.

Tutto questo non accade nei soggetti enuretici

ADH ed enurèsi

(da Rittig, 1989 modificata)

Quantità di urina prodotta Osmolalità urinaria

ADH ed enurèsi

(da Norgaard, 1985 e Rittig, 1989 modificata)

Variazioni giornaliere della p AVP

ADH ed enurèsi

• Mancato aumento dell’ADH nelle ore notturne in soggetti con capacità vescicale normale (Steffens, 1993):

1. mancata contrazione della diuresi

2. riempimento vescicale fino alla massima capacità di trattenimento

3. svuotamento involontario

4. evento enuretico

ADH ed enurèsi

• I soggetti enuretici presentano una mancata o ritardata acquisizione del ritmo circadiano nella produzione di ADH:

> mancato controllo notturno nella produzione di urina

> mancato aumento dell’osmolalità urinaria

Quale causa possibile?

1) Difetto di regolazione nella produzione ormonale o un ritardo nei bioritmi (Rittig, 1995)

2) Ruolo del recettore per l’ADH? (Eggert e Kuhn, 1995)

CMAJ, May 15, 2012, 184 (8)

Meccanismo fisiopatologico complesso che coinvolge:

• Il ritmo circadiano (sonno e diuresi)

> eccessiva produzione notturna di urina

• I disturbi della funzione vescicale

> iperattività vescicale

• Il sistema nervoso centrale (locus ceruleus)

> mancato risveglio in risposta alle sensazioni

vescicali

Eccessiva produzione notturna di urina (Rittig, 1989; Kamperis e Rittig, 2006)

• Anomalo rilascio di vasopressina plasmatica notturna

• Ridotta osmolalità urinaria

Scarsa probabilità di risposta alla desmopressina

Iperattività vescicale (Yeung CK, 1999)

• Volume vescicale “piccolo per l’età”

• Vescica iperattiva

• Coesistono sintomi diurni: - urgenza minzionale - incontinenza - minzione frequente

Causa importante di enurèsi notturna resistente alla terapia

Mancato risveglio in risposta alle sensazioni vescicali

(Cohen Zrubavel MA, 2011)

• Bambini descritti con “sonno profondo” o “pesante”

• Sonno frammentato, interrotto frequentemente

• Eccessiva sonnolenza diurna

• Correlazione con apnea ostruttiva notturna

Esistono due archètipi di enurèsi 1) POLIURIA NOTTURNA (PN) Aumentata produzione notturna di urine, definita come l’eliminazione

urinaria notturna > 130% della capacità vescicale attesa x l’età [EBC, in ml = 30 + (età in anni x 30)]

La PN è associata con: - bassi livelli notturni di ADH - ridotta osmolalità urinaria - scarsa probabilità di risposta alla desmopressina

2) VOLUME VESCICALE “PICCOLO PER L’ETA’” associato con: - vescica iperattiva (OAB): urgenza e frequenza minzionale - ridotta risposta alla desmopressina - alta percentuale di risposta all’allarme

Entrambe le forme possono coesistere e generalmente tali pazienti rispondono bene alla terapia combinata.

CONDIZIONI DI CO-MORBIDITA’

• Distensione rettale e stipsi

• Apnea ostruttiva notturna

• Deficit di Vit. B12 e acido folico

Circa il 75% dei bambini con enurèsi presenta stipsi (O’Regan, 1986; Robson, 2008)

• 30 pazienti con enurèsi (età: 5-15 anni, media 9 anni)

• Rx addome diretto con valutazione della rectal pelvic/output ratio (RPOR)

• 100% con distensione rettale e l’80% con stipsi, anche misconosciuta

Il trattamento della stipsi (glycol polyetilene 3350) ha dimostrato in tutti i pazienti un incremento della condizione di “asciutto” in 3 mesi.

Urology 79 (2), 2012

RPOR:

rapporto fra la misura del retto nel suo punto più ampio (linea A) e il diaframma pelvico, definito come la distanza tra le strie otturatorie a livello delle teste femorali (linea B). E’ considerato patologico se > 1

Considerazioni

• La presenza di feci nel retto può ridurre la capacità vescicale (O’Regan, 1986; Robson, 2008) e la ridotta capacità vescicale funzionale è un fattore di rischio conosciuto per l’enurèsi.

• La distensione rettale, attraverso fibre del nucleo parasimpatico, provoca un’iperattività vescicale (Burgers, 2010), che è un fattore di rischio indipendente dalla capacità vescicale.

E’ necessario escludere la presenza di megaretto occulto e di stipsi nei bambini con enurèsi per evitare scelte terapeutiche inefficaci.

Correlazione tra enurèsi e apnea

• L’enurèsi può essere causata dal russare pesante e dall’apnea notturna secondaria ad ipertrofia adeno-tonsillare.

• Esistono due possibili, non esclusive, spiegazioni del fenomeno:

1) gli stimoli di eccitazione costante dalla vie aeree ostruite causerebbero paradossalmente soglie di alta eccitazione.

2) l’apnea provocherebbe una poliuria notturna mediata dal peptide atriale natriuretico (ANP) e dall’ADH (Umlauf MG, 2003; Sans Capdevila O, 2008).

Correlazione tra enurèsi e apnea

• Condizioni di pressione intratoracica negativa provocano il rilascio dell’ANP come risultato della conseguente distensione cardiaca dovuta alla situazione di pressione negativa.

• L’ANP incrementa l’escrezione idrica e inibisce il sistema ormonale che regola il volume dei liquidi, la vasopressina e il sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Il trattamento dell’apnea e dell’ostruzione aerea si è dimostrato risolvere la poliuria notturna e ridurre o eliminare l’enurèsi (Basha S, 2003).

Teoria fisio-patologica di una ritardata maturazione funzionale del controllo notturno del sistema nervoso

centrale sulla vescica

1. significativa % di risoluzione spontanea con l’età 2. ridottà capacità funzionale vescicale alla VCU 3. associazione con sviluppo motorio ritardato 4. deficit di maturazione endocrina 5. ritardo di crescita 6. riduzione dell’età ossea e della densità minerale ossea

Esiste una relazione tra enurèsi e maturazione neurologica?

ISRN Urology, 2012

• 30 pazienti con enurèsi e 31 controlli (5-14 anni, media 9,4)

• Nessun paziente con anamnesi di malattia neurologica

• Dosaggio ematico dei livelli di Vit. B12 e di folati

Valori Normali: Vit. B12 200-900 pg/mL; folati > 6 ng/mL

(valore P considerato statisticamente significativo < 0.05)

Studio clinico e risultati

Considerazioni • Il deficit di Vit. B12 provoca un largo spettro di manifestazioni

neurologiche dai difetti del tubo neurale a cambiamenti nelle capacità cognitive e nel comportamento.

• I folati sono essenziali per lo sviluppo del sistema nervoso centrale e particolarmente durante lo sviluppo precoce cerebrale.

• L’enurèsi è da molti considerata conseguenza di un ritardo della maturazione delle connessioni del SNC indispensabili per il controllo notturno vescicale (vie α-adrenergiche efferenti dal locus ceruleus che innervano il nucleo parasimpatico).

La presenza di deficit di Vit. B12 e folati, se confermata in ampie serie di pazienti, potrebbe suggerire di includere questi test di routine nei pazienti enuretici.

Potrebbe essere efficace una supplementazione terapeutica?

CONCLUSIONI

EZIOPATOGENESI MULTI-FATTORIALE

RITARDATA MATURAZIONE DEI MECCANISMI CORTICALI che portano al controllo volontario del riflesso minzionale

DISTURBI DEL SONNO (bambini “dormitori profondi”)

FATTORI GENETICI ED EREDITARI (cromosoma 12q e 13q)

RIDOTTA PRODUZIONE NOTTURNA DI ADH

FATTORI PSICOLOGICI (stress, traumi, iperattività)

APNEA OSTRUTTIVA NOTTURNA (ipertrofia adenoidea)

“L’enurèsi essenzialmente è un sintomo, non una malattia; come tale sarà una più approfondita

conoscenza delle sue cause, siano esse biologiche o psicogene, che ci pemetterà di dominarla.”

Lucille Glicklich An historical account of enuresis. Pediatrics, 1951