国際共同治験の現状と海外データの評価本薬用量のみ盲検：1-3Y: 1日2回: 3群（n=18113） 110mg, 150mg, ワルファリン Phase I 単回（10-600 mg）反復(50-400mg)

レギュラトリーサイエンス学会 2012年9月Pharmaceuticals & Medical Devices Agency

国際共同治験の現状と海外データの評価

宇山佳明

（独）医薬品医療機器総合機構 (PMDA)千葉大学大学院医学薬学府医療行政学講座客員教授

名古屋大学大学院医学系研究科客員教授


日本語版：http://www.pmda.go.jp/operations/notice/2007/file/0928010.pdf英語版：http://www.pmda.go.jp/operations/notice/2007/file/0928010-e.pdf

Japanese version English version

国際共同治験に関する基本的考え方

2


基本的考え方

3

国際共同治験を計画する際には民族的要因についても考慮して計画すべき

ICH E5 のブリッジングの考え方は国際共同治験においても有用

適切な評価を行うためには、十分な日本人症例数を組み入れておくことが適切

一貫した結果が得られなかった場合に、症例数のためであるのか、真に民族的差異によるのかを区別することが重要

日本人症例は、検証試験だけでなく、探索的である開発段階の早期の臨床試験から組み入れることが適切

用量反応性における民族的要因の関与を検討することが重要


Trends of GCTs including Japan

4

0

5

10

15

20

25

30

0

50

100

150

200

250

300

350

400

% o

f MR

CTs

Num

bers

of A

ll C

TN

FY2007(Apr-Sep)

FY2008

(Oct-Mar)

FY2009 FY2010 FY2011

(Apr-Sep)(Oct-Mar) (Apr-Sep)(Oct-Mar) (Apr-Sep)(Oct-Mar)(Apr-Sep) (Oct-Mar)


GCTs or Bridging-based Drug Approval

5

FY2007 FY2008 FY2009 FY2010 FY20110

25

50

75

100

125

Total Bridging GCT

Num

ber

of A

ppro

ved

Dru

gs

Year

0

2

4

6

8

10

% of GCT % of Bridging

%


GCT-based Drug Approval (1)

6

Name of Drug Indication Approval

Tolterodine Overactive bladder with symptoms of urge urinary incontinence, urgency, and frequency Apr. 2006

Losartan Diabetic nephropathy with proteinuria and hypertension in patients with type 2 diabetes Apr. 2006

Trastuzumab Adjuvant therapy for metastatic HER2-overexpressing breast cancer Feb. 2008

Insulin glulisine Diabetes mellitus Apr. 2009

Tadalafil Pulmonary arterial hypertension Oct. 2009

Peramivir * Type A and Type B Influenza virus infection Jan. 2010

Everolimus Metastatic renal cell carcinoma Jan. 2010

Panitumumab Metastatic colorectal carcinoma with wild-type KRAS tumors Apr. 2010

Travoprost/Timolol* Glaucoma Apr.2010

Temsirolimus Advanced renal cell carcinoma Jul. 2010

Red: Asian Global Clinical Trial *: First Approval in the world



7


Laninamivir * Type A and Type B Influenza virus infection Sep. 2010

Nilotinib Newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase Nov. 2010

Dabigatran Stroke and systemic embolism in patients with non-valvular atrial fibrillation Jan. 2011

Trastuzumab Metastatic HER2-overexpressing gastric cancer Mar. 2011

Pramipexole Parkinson's disease Apr. 2011

Edoxaban* Prevention of venous thromboembolism after major orthopedic surgery Apr. 2011

Dasatinib Chronic myeloid leukemia (CML) Jun. 2011

Indacaterol Chronic obstructive pulmonary disease (COPD), including chronic bronchitis and/or emphysema. Jul. 2011

Linagliptin Type 2 diabetes mellitus (adjunctive to diet and exercise) Jul. 2011




8


Gefitinib EGFR-Positive unresectable or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) Nov. 2011

Everolimus Progressive neuroendocrine tumors of pancreatic origin (PNET) Dec. 2011

Denosumab Bone complications in patients with multiple myeloma or solid tumour that has spread to the bone. Jan. 2012

Aripiprazole Manic episodes associated with bipolar disorder Jan. 2012

Olanzapine Depression episodes associated with bipolar disorder Feb. 2012

Exenatide Type II diabetes mellitus (adjunctive to diet, exercise and treatment with SU) Mar. 2012

Crizotinib Anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive, advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) Mar. 2012

Budesonide/ Formoterol

Asthma (where use of a combination of inhaled corticosteroid and long-acting β2 adrenoceptor agonist is appropriate)

Jun. 2012

Formoterol Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) Jun. 2012


• 国際共同治験データの評価経験が近年急速に集積• 東アジア地域の国際共同治験に基づく承認例も増加


国際共同治験に基づき承認された例

9

レギュラトリーサイエンス学会 2012年9月Pharmaceuticals & Medical Devices Agency10

例1：アジア地域での国際共同治験

アリピプラゾール

ドパミンD2及びセロトニン5-HT1Aパーシャルアゴニスト、セロトニン5-HT2Aアンタゴニスト

双極性障害における躁症状の改善

（平成24年1月承認）


主要評価項目

11

安藤友紀, JSM 2012

Prepared based on http://www.info.pmda.go.jp/shinyaku/P201200002/18007800_21800AMZ10013000_A100_1.pdf

-40

-30

-20

-10

0

10

20

0 50 100 150 200 250 300

Diff

eren

ce (D

rug-

Plac

ebo)

Number of patients

YMRS difference by country

Indonesia

Japan All

Malaysia

Philippines

Taiwan

China

FAS におけるYMRS（Young Mania Rating Scale）合計点のベースラインからの変化量（プラセボ群との差）


審査でのディスカッションポイント

12

人種間のPKプロファイルの同等性をPPK解析により予め確認

YMRS評価トレーニングを、映像等も組み入れて予め実施

外来／入院患者での国内外の差異

日本では入院患者が多いが、海外では外来患者が多くなる。

外来患者で効果が低かったが、原因は明確になっていない

症例数が少ないと地域間比較は困難


例２：大規模国際共同治験

13

ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩

経口投与可能な非ペプチド性の直接トロンビン阻害剤のプロドラッグ

非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制

（平成23年1月承認）


ダビガトラン：臨床データパッケージ

14

Phase I（日本人、白人）単回（50-300 mg）反復(110, 150mg)

Phase IIワルファリン対照用量探索試験非盲検：12W：1日2回: 3群（n=174）110mg, 150mg, ワルファリン

Phase IIIワルファリン対照検証試験（国際共同治験）本薬用量のみ盲検：1-3Y: 1日2回: 3群（n=18113）110mg, 150mg, ワルファリン

Phase I単回（10-600 mg）反復(50-400mg)

BA、食事、高齢者、腎・肝障害等の試験

Phase II用量探索試験本薬用量のみ盲検：12W: 1日2回: 10群（n=502）本薬50, 150, 300mg×アスピリン0, 81, 315mgワルファリン

Phase II 継続長期試験非盲検：約4Y, 4群（n=361）150, 300mg×1日1回, 1日2回

日本海外


有効性

15

主要評価項目：

全脳卒中（出血性を含む）又は全身性塞栓症の発生

http://www.info.pmda.go.jp/shinyaku/P201100019/index.html

110mg 150mg WarfarinTotal N 6015 6076 6022

Subject-years 11900 12039 11797Stroke/SEE

(Yearly rate%)182

(1.53)133

(1.10)198

(1.68)Hazard ratio

(95%CI)0.91

(0.75-1.12)0.66

(0.53-0.82)－

Japanese N 107 111 108Subject-years 145 150 151Stroke/SEE

(Yearly rate%)2

(1.38)1

(0.67)4

(2.65)Hazard ratio

(95%CI)0.52

(0.10-2.84)0.25

(0.03-2.27)－


安全性

16

110mg 150mg WarfarinTotal N 6015 6076 6022

Subject-years 11900 12039 11797Major bleeding(Yearly rate%)

318(2.67)

375(3.11)

396(3.36)

Hazard ratio(95%CI)

0.79(0.68-0.92)

0.93(0.81-1.07)

－

Japanese N 107 111 108Subject-years 145 150 151Major bleeding(Yearly rate%)

8(5.53)

5(3.33)

5(3.31)

Hazard ratio(95%CI)

1.68(0.55-5.15)

1.02(0.29-3.51)

－

大出血の頻度と年間イベント率


審査時のディスカッションポイント（１）

17

ワルファリンのコントロール目標値の国内外差等は存在するものの、非弁膜症性心房細動における抗凝固療法に関して、治療の方針や選択をはじめとする外因性民族的要因に大きな国内外差はないと考えられる。

内因性民族的要因に関する申請者の主張を踏まえると、本薬の抗凝固作用や薬物動態に臨床的意義のある国内外差はないものと考えられる。

1160.26試験を日本人を含めた国際共同治験として実施したことは妥当であり、1160.26試験の日本人部分集団と日本

人以外の集団の成績を一纏めにして評価することは可能と判断した。

日本人集団での結果の評価

http://www.info.pmda.go.jp/shinyaku/P201100019/530353000_22300AMX00433000_A100_1.pdf


審査時のディスカッションポイント（１）続き

18

実施可能性に基づき設定された日本人症例数から一貫性を評価することは非常に困難

得られた結果の範囲内では、全体集団の成績と日本人部分集団の成績に大きな齟齬は認められなかった。

ワルファリンとの比較で出血イベントについて、全集団では本薬群の方が低かったが、日本人部分集団では同等で、ワルファリンPT-INRの目標値の違いが影響している可能性がある。

本邦における本薬のリスクとベネフィットのバランスを評価する上では当該国内外差を考慮に入れる必要があるが、臨床的に許容可能な成績が得られており、日本人での有効性と安全性が期待できる。

各用量での日本人患者に関する製造販売後の情報収集が非常に重要

日本人集団での結果の評価


特定使用成績調査

観察期間2年間、予定症例数5,000例程度重要な特定されたリスク：出血－重点調査項目

審査時のディスカッションポイント（２）

国際共同治験での日本人症例数が非常に少数であったことから、製造販売後調査等において、本薬の安全性及び有効性に関して十分な情報収集を行うことが必要

特に、下記が重要

抗血小板薬併用患者、高齢患者、腎機能障害患者における本薬の出血リスクを含めた安全性

本剤1回110 mg 1日2回に減量投与された患者における患者背景や安全性に関する情報収集

「併用注意」時の影響の検討

胃腸障害と消化管出血についての安全性の検討

手術や各種の侵襲的手技の際の、本剤の休薬時の対処方法

休薬に伴う血栓塞栓症の発症に関する情報収集


製造販売後の対応

20

2011年3月発売：出血リスクは想定されていたが、

2011年6月 2011年7月

2011年8月

承認前の安全性評価の限界製造販売後の継続的な評価が重要

RMPの早期計画と効率的実施


EUでも日本の事例を踏まえて対応

21


より適切な国際共同治験の実施を目指して


国際共同治験をさらに適切に実施するために（１）

東アジア地域を主とする場合でも、事前に民族的要因の影響を検討することは重要

日常的な国際連携が重要

治験自体を実施しなくても、プロジェクトの状況を共有しておくことが有用

東アジア地域での積極的な開発

欧米に比べて東アジア地域で罹患率が高い疾患領域（例：胃癌、肝炎等）で、かつ日本単独では検証試験の実施が困難な疾患領域

23


国際共同治験をさらに適切に実施するために（２）

PKデータの比較

同一プロトコルでの結果を比較しないと、間違った解釈につながるおそれがある（日中韓共同プロジェクトの成果）。

海外在住日本人での結果も評価可能（医療環境よりも、遺伝的要因等の内因性民族的要因が結果を評価する上で重要

有効性及び安全性を評価する試験

内因性民族的要因のみならず、診断方法や標準治療等の医療環境、教育、文化等の社会的要因等の外因性民族的要因を考慮

日本の医療環境下で確認すべき

日本在住の日本人が適切に組み入れられた臨床試験（国際共同治験又は国内単独での臨床試験）の結果に基づき評価

24


PKプロファイルを考慮した開発戦略の分類

25

大きな差異がある

大きな差異がない

大きな差異がない

大きな差異がある

東アジア人間での比較東アジア人間での比較

アジア地域での共同試験

アジア・欧米等の多地域による共同治験

日本と欧米での共同試験日本単独での試験

日本人と白人の比較

大きな差異がある大きな差異がない


国際共同治験結果の評価（１）

全集団の評価に加えて、全集団と日本人集団の間で結果の一貫性を評価

日本人集団が部分集団であり必ずしも試験目的を達成するのに十分な症例数が組み入れられていない可能性、組み入れられた集団間に結果として差異が生じている可能性等に留意

日本人症例数を踏まえ、点推定値のみならずその精度（標準偏差等）にも着目

日本人集団における主要評価項目の評価だけではなく、副次評価項目についても、主要評価項目の結果や全集団の結果と同様の結果が示されているか確認すべき

26


国際共同治験結果の評価（２）

27

安全性についても同様に、全集団と日本人集団との間で著しく異なった傾向が認められていないか確認すべき

全集団と日本人集団との間で結果に差異が認められた場合には、要因毎の部分集団解析結果等も参考に差異が生じた原因について十分に考察し、当該国際共同治験の結果を日本人の有効性及び安全性の根拠とすることが可能であるのか慎重に評価

これらの評価結果及び考察については、申請時にCTDに適切に記載すべき


大規模国際共同治験

真の評価指標に関するエビデンスを構築するため、日本の積極的な参加が推奨される。

一方で、一貫性の検討を十分に行える日本人症例数が確保できない可能性もある。

既知情報や代替指標と真の評価指標との関係、国／地域間差異の影響等を精査し、日本を含む全集団を一つの集団としてみなすことができるか検討

既通知質問6の方法は、数百例規模での治験を想定しており、大規模治験に適用することは困難な場合もある

主要評価項目（生存率等の真の評価手法）との関係性が合理的に類推可能で、かつより少数例で評価可能な指標（代替指標）に基づき、結果の一貫性が検討可能な症例数を必要最小例数とし、可能な限り多くの日本人症例を組み入れることも一案

副次評価項目の結果等についても検討することが重要

28


国際共同開発における長期安全性評価

国際共同開発では、承認申請までに収集できる日本人症例数が、国内単独開発に比べ減少し、特に安全性を評価する上で問題となる可能性

致死的でない疾患に対して長期投与が想定される医薬品については、十分に長期投与時の安全性を確認する必要があり、基本的には日本人で1年間投与された症例として100例程度以上の安全性データが収集できるよう計画すべき

ただし、症例集積が困難な場合等で、以下のような場合には、上記の症例数を満たさなくとも評価が可能な場合もある。

開発早期の探索的な段階から日本が継続的に国際開発に参加しており、複数の試験結果から、日本人と他の外国人との間で安全性に大きな差異がない

他の類似する効能・効果で既に承認されており、外国人と大きな差異がないことが、製造販売後での日本人における十分な安全性データから明らか

29


Information

30

PMDA ホームページ

http://www.pmda.go.jp/index-e.html/

PMDA DRUG Information（添付文書、審査報告書等の検索）

http://www.info.pmda.go.jp/info/search.html

E-mail: [email protected]

医薬品評価について、さらに知りたい方は、

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国際共同治験の現状と海外データの評価本薬用量のみ盲検：1-3Y: 1日2回: 3群（n=18113） 110mg, 150mg, ワルファリン Phase I 単回（10-600 mg） 反復(50-400mg)

国際共同治験の現状と海外データの評価本薬用量のみ盲検：1-3Y: 1日2回: 3群（n=18113） 110mg, 150mg, ワルファリン Phase I 単回（10-600 mg）反復(50-400mg)