Equipo de trabajoH. Universitario Dr. Negrín – Las Palmas:• Oncología Radioterápica – U. de Investigación• Dr. Robaina: NeuroC. Funcional – U. Dolor Crónico:• Rx y Rx Vascular Intervencionista• Física Médica, ORL y C.Max

Colaboración: -Dr. Rodríguez - Clínica La Paterna - Las Palmas- Dra. López y Dr. Sendra – IUMA - Las Palmas

- Dra. Rovira - Clínica Quirón - Barcelona

- Dra. Günderoth - Hamburgo - Alemania

Radiosensibilidad y pO2

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

0 10 20 30 40 50 60 70 80 760

pO2 mm Hg

3 mm Hg

Respuesta a R.T. según pO2 Tumores de Cabeza y Cuello

(Gatenby et al.: Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1988; 14: 831-838)

0

5

10

15

20

25

Completa Parcial No Resp

Respuesta

pO

2 (m

mH

g)

n = 18 n = 2 n = 11

4.6

20.6

8.8

p < 0.001

Supervivencia según pO2Tumores de Cérvix Uterino

(Höckel et al.: Gynecologic Oncology, 1993; 51: 141-149)

p = 0.027

Flujo Sanguíneo

Tumor Tejidos sanos

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Control Local Survival Metastasis Complicac.

R.T. + Modificación R.T. Solap = 0.00004

p = 0.004

N.S.

N.S.

Modificación de Hipoxia en R.T. (Overgaard - Meta-análisis -)

DETERMINACIÓN DE HIPOXIA

• NCI - USA, 1992:

Electrodos polarográficos:

“gold standard”

para determinación de pO2 tumoral

Antes: Eppendorf

Ahora: Helzel Medical Systems

pO2 Histograph

6650

Electrodopolarográfico

N.C.I. - USA

ELECTRODOS POLAROGRÁFICOS

• ELECTRODO: 0.3 mm.

• MOVIMIENTO: 1 mm 0.3 mm

• pO2 extracelular

• RESOLUCIÓN: 5O - 100 células

• LOCALIZACIÓN: Accesible (clínica o quirúrgica)

Sistema de

Ozonoterapia

Hiperbárica:

OZON 2000

OZONOTERAPIA Autohemoterapia

• 3 días alternos en una semana.

Recipiente estéril de 300 ml:

+ Sangre: 200 ml +

+ Heparina: 5000 UI (25 UI / ml) +

+ Cl2Ca +

+ O3/O2 : 200 ml (Ozono: 60 g/ml)

Plan de trabajo

O3Sesión-2

48 h.

O3Sesión-1

pO2 pO2

O3Sesión-3

pO2 pO2

48 h.

200 medidas cada vez

PACIENTES19 tumores avanzados o recidivados:

15: Cabeza y Cuello

2: Metástasis en pared torácica

2: Ginecológicos

• Edad: 50-91 años; Media: 63

• 16 Varones : 3 Mujeres

• En 15 pacientes se continuó O3 durante el

ttº de su tumor con R.T. + Tegafur*.

PACIENTES

Antes de Ozonoterapia

Después de Ozonoterapia

n = 200Mediana = 39.8 mmHg% < 10mmHg = 18 %% < 2.5 mmHg = 12.5 %

n = 200Mediana = 52.2 mmHg% < 10mmHg = 0 %% < 2.5 mmHg = 0 %

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

pO2 - pooled data: n +/- 3,000

Pre-1 Pos-1

Kruskal-Wallis test

p < 0.001

Pre-3 Pos-3

mmHg

30

43

3734

0

5

10

15

20

25

30

35

% < 10 mmHg % < 5 mmHg % < 2,5 mmHg

Chi Square: p < 0.001

%

% Valores hipóxicos pooled data: n = 3,000

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Pos-1 Pre-3 Pos-3

Friedman test: p = 0.044

pO2 – Análisis individual: n = 16%

Aumento Disminución

0123456789

10

0 10 20 30 40 50 60 70 80

mmHg pre1

5222

Correlación (n = 16)rho de Spearman = - 0.885

p < 0.001F

acto

r d

e In

crem

ento

po

s3

O3: efecto sobre pO2 tumoral

pO2 tumoral inicial

% < 5 mHg MTA (> hipoxia en tejidos sanos)

-

+

p < 0.001

p < 0.049

Regresión Múltiple

CONCLUSIONES - 1

La Ozonoterapia puede

• la oxigenación tumoral: 15% - 40%

• el % de células hipóxicas: 30% - 50%

CONCLUSIONES - 2 El aumento puede mantenerse hasta 48 horas*

(Carbogeno + 15 min, Cámaras hiperbáricas + 30 min)

CONCLUSIONES - 3

• El efecto parece ser selectivo y más

importante en los tumores peor

oxigenados y con más valores hipóxicos...

• En tumores hipóxicos:

¡ pequeños pO2 relevancia clínica !

Radiosensibilidad y pO2

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

0 10 20 30 40 50 60 70 80 760

pO2 mm Hg

3 mm Hg

n = 26

16: Cancer 6: Otras enf. 4: Voluntarios

M.T.A. sano

• 26 sujetos

• Edad: 27-91; Media: 53

20 6

M.T.A.

0

5

10

15

20

25

30

mmHg % Increase

22

2526

2317%

1%

Kruskal Wallis: p < 0.001

13%

pO2 - pooled data: n > 5,000

0

5

10

15

20

25

% < 10 mmHg % < 5 mmHg % < 2.5 mmHg

Chi Square: p < 0.001

% Valores hipóxicospooled data: n = 3,000

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

0 10 20 30 40 50 60

mmHg - Pre1

Fa

cto

r d

e In

cre

me

nto

po

s-3

Spearman’s rho CorrelationPos3 / Pre1

rho = - 0.796p < 0.001

F.I. Correlación: n = 26

< Mn

pos-1

3.0

2.5

2.0

1.5

1.0

0.5

0.0< Mn < Mn> Mn> Mn > Mn

pre-3 pos-3

p = 0.004

p = 0.033

p = 0.001F

acto

r d

e In

crem

ento

pO2 inicial

Edad

- p < 0.001

p = 0.026

REGRESIÓN MÚLTIPLE

-

O3: efecto sobre pO2 MTA

La O3 sobre MTA puede:

• pO2: > 50%

• % valores hipóxicos: + 40%

CONCLUSIONES - 1

Increase > 48 hours*

(Carbogen + 15 min, Hyperbaric chambers + 30 min)

CONCLUSIONES - 2

• Efecto principal en músculos hipóxicos

• En tejidos hipóxicos:

¡ pequeños pO2 relevancia clínica !

CONCLUSIONES - 3

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

Pre-1 Pos-3 1 semana

One way ANOVA: p < 0.001

Flujo medio carotídeo n = 13

ml/min

100%

25%

30

35

40

45

50

55

Pre-1 Pos-3 1 week

Friedman test p = 0.001

Arteria cerebral media: n = 16Velocidad diastólicacm/s

35 %

23 %

CONCLUSIONES - 1

pO2 tisular

Flujo sanguíneo

Sobre todo en tejidos hipóxicos

CONCLUSIONES - 2Duración > 48 horas* - 1 semana

* (Cámaras hiperbáricas + 30 min)

• Creemos que la O3 puede ser útil como ttº

complementario de:

- síndromes isquémicos

- tumores hipóxicos.

CONCLUSIONES - 3

• Journal of Investigative Medicine 46: 197; 1998.

1998 Annual Meeting of the AFMR.

Muscle pO2 modification by O3.

• Radiation Research 1: 262; 1999.

11th International Congress of Radiation Research

Tumor pO2 modification by O3.

• Revista de Oncología; 1 (3): 17; 1999. X Congreso de la A.E.R.O.Modificación de la oxigenación tumoral mediante O3

Reports

Publicaciones

• Radiotherapy & Oncology (accepted)

Influence of haemoglobin concentration and peripheral muscle pO2 on tumour oxygenation in advanced head and neck tumours.

AGRADECIMIENTOS

Estudios parcialmente financiados por:

- “Beca FUNCIS: PI 31 / 98”

Sº Canario de Salud

para valorar el efecto de O3 en tumores

avanzados de ORL

Próximos objetivos - 1

• Presentar al Mº junto con la Clínica Quirón:

• Ensayo Clínico multicéntrico para ttº de metástasis cerebrales con:

RT holocraneal +

O3 +

Temodal

Próximos objetivos - 2

Estudiar el efecto de la O3 sobre el flujo sanguíneo en

o grandes vasos

o microcirculación (tumores y tejido sano)

trans-cutánea intersticial

• BARCELONA– Clínica Quirón: Dra. Rovira

• LAS PALMAS– Hospital Dr. Negrín: 6 Servicios – Centro Médico La Paterna: Dr. Rodríguez– IUMA - ULPGC

Equipo de trabajo

¡ Muchas Gracias !