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Erros Inatos do Erros Inatos do Metabolismo 1Metabolismo 1
IntroduçãoIntrodução
Erros na Erros na embriogêneseembriogênese
Erros inatos Erros inatos da da
morfogênesemorfogênese
Erros inatos Erros inatos do do
metabolismometabolismo
DismorfoloDismorfologiagia
Doenças Doenças metabólicametabólica
s s hereditáriahereditária
ss
IntroduçãoIntrodução
IntroduçãoIntrodução
• As manifestações clínicas podem ser decorrentes:• Do acúmulo do substrato de uma reação
• Da falta de produto dessa mesma reação
• Do acúmulo de uma substância originada de via metabólica alternativa
IntroduçãoIntrodução
• Consequências:• Acúmulo de substâncias normalmente presentes
em pequenas quantidades
• Deficiência de produtos intermediários críticos
• Deficiência de produtos finais específicos
• Excesso nocivo de produtos das vias metabólicas acessórias
ClassificaçãoClassificaçãoGrupos Características Doenças
Grupo 1Defeito na
síntese/catabolismo de moléculas complexas
Sinais e sintomas permanentes e
progressivos
Doenças lisossomiais e peroxissomiais
Grupo 2Defeito no
metabolismo intermediário
Intoxicação aguda e crônica
Aminoácidos, ácidos orgânicos, ciclo da uréia
e intolerância aos açúcares
Grupo 3Defeitos na
produção/utilização de energia
Metabolismo intermediário de fígado,
músculo ou cérebro
Doenças de depósito de glicogênio,
hiperlacticemias congênitas; doenças
mitocondriais e defeito da -oxidação de ácidos
graxos
A maior concentração de doenças que necessitam de terapêutica dietética encontra-se no Grupo 2
Sinais e SintomasSinais e Sintomas
• São um alerta para se pensar na etiologia de um EIM
• Quadro de intoxicação aguda– Vômitos– Desidratação– Acidose metabólica– Alcalose respiratória– Hipoglicemia ou hiperglicemia– Hepatomegalia– Icterícia– Hiperamonemia– Letargia– Coma
Mecanismos de herançaMecanismos de herança
FenilcetonúriaFenilcetonúria
PKUPKU
FenilcetonúriaFenilcetonúria
• Definição– Doença metabólica que resulta da deficiência da
enzima fenilalanina hidroxilase hepática, que converte o aminoácido fenilalanina em tirosina, a qual é precursora da dopamina e da noradrenalina.
– Herança autossômica recessiva• Incidência– 1:11.000 nascidos vivos
• Diagnóstico– “Teste do pezinho”
• triagem com cloreto férrico em pequenas amostras de sangue
Metabolismo da L-Metabolismo da L-fenilalaninafenilalanina
• Aminoácido essencial, e sua fonte é a alimentação ou o catabolismo protéico.
• Apenas pequena parte é usada para a síntese de proteínas, a maior parte é oxidada em tirosina e uma porção menor em outros metabólitos (ác. fenilpirúvico)
• É convertida em tirosina pela enzima fenilalanina hidroxilase (PHA) tendo como cofator a tetraidrobiopterina (BH4)– A PHA consiste de dois componentes, um dos quais é
lábil e só é encontrado no fígado este sistema é afetado na fenilcetonúria
FisiopatologiaFisiopatologia
• Hiperfenilalaninemia– É acompanhada por uma redução dos níveis
cerebrais de tirosina e outros aminoácidos essenciais, causando:
• Distúrbio no sistema de síntese protéica• Alterações no processo de mielinização
Quadro clínicoQuadro clínico• Tanto a deficiência de PAH quanto o defeito do seu
cofator BH4 promoverão o aumento da L-fenilalanina e seus metabólitos secundários no sangue e nos tecidos, levando aos principais sinais e sintomas da doença:– Atraso no desenvolvimento neuropsicomotor– Hiperatividade– Convulsões– Odor característico na urina e suor– Comportamento agressivo ou tipo autista– Hipotonicidade muscular– Tremores– Microcefalia– Hipoplasia dentária
Pacientes com diagnóstico precoce e
tratado adequadamente
podem apresentar algum déficit como
atenção e percepção
Necessidade de continuidade da dieta, com controle rígido
por toda a vida
ClassificaçãoClassificaçãoAtividade enzimática
Fenilalanina sanguínea
Tratamento
Fenilcetonúria clássica
< 1% > 20 mg/100 ml Sim
Fenilcetonúria leve 1% a 3% 10 – 20 mg/100 ml Sim
Hiperfenilalaninemia permanente
> 3% < 10 mg/100 ml Não há necessidade
Tratamento dietoterápicoTratamento dietoterápico
• Tratamento por toda a vida !
• Dieta: Oferta de alimentos pobres em fenilalanina, porém com níveis suficientes deste aminoácido para promover crescimento e desenvolvimento adequados.
Tratamento dietoterápicoTratamento dietoterápico
• Retiram-se da dieta:– Alimentos ricos em proteína de origem animal e
vegetal– Fontes Proteicas contém de 2,4% a 9% de fenilalanina
• Suplementação com fórmulas especiais Fórmulas que contém uma mistura de aminoácidos e isenta de fenilalanina, para suprir a necessidade de proteína
• Suplementação com tirosina
Tratamento dietoterápicoTratamento dietoterápicoATENÇÃO:• A dieta deve ser bem calculada para suprir não só a
quantidade de proteína e as calorias necessárias ao desenvolvimento da criança, como também para assegurar níveis mínimos de fenilalanina na circulação.
• Se instituída uma dieta isenta de FAL, poderia levar à "Síndrome da Deficiência", caracterizada por eczema grave, prostração, ganho de peso insuficiente levando à desnutrição, além de deficiência mental e crises convulsivas.
Tratamento dietoterápicoTratamento dietoterápicoATENÇÃO:• Usualmente, a dieta deve conter entre 250 e 500mg de
FAL/dia, enquanto o normal de ingestão para um paciente não portador de fenilcetonúria é, em média, de 2.500 mg de FAL/dia.
• O tratamento preconizado deve ser mantido por toda a vida.
• Estudos realizados sugerem que a suspensão da dieta pode resultar em deterioração intelectual e comportamental sendo, portanto, aconselhável a manutenção por período permanente.
Tratamento Tratamento dietoterápicodietoterápico
O leite materno pode ser associado a leites
especiais, desde que respeitada a quantidade
recomendada de ingestão de fenilalanina
HomocistinúriaHomocistinúria
HomocistinúriaHomocistinúria• EIM dos aminoácidos que contém enxofre (sulfurados)• Herança autossômica recessiva• Incidência rara– 1:58.000 a 1:100.000
• Causa:– A principal causa é a deficiência da enzima
cistationina -sintetase (CBS) necessária ao catabolismo do aminoácido essencial Metionina.Envolve alterações no metabolismo da homocisteína (HCTY) e também por deficiências em cofatores vitamínicos.
HomocistinúriaHomocistinúriaPERIGO!!!! Aumento dos níveis séricos
CBS = Dependentede B6 B9
B12
Quadro clínicoQuadro clínicoComprometimento:
• Sistema ocular– Deslocamento ou luxação do cristalino, glaucoma, miopia
• Sistema esquelético– Alterações esqueléticas são frequentes com: Osteoporose e
outras anormalidades (deformação torácica, membros longos, escoliose, tendência a fraturas patológicas)
Características físicas:– Indivíduos altos e magros (dificuldade para ganhar peso)
Quadro clínicoQuadro clínicoComprometimento:• Sistema vascular
- O aumento da Homocisteína leva a lesão endotelial (com aumento da proliferação muscular lisa, formação da placa de ateroma; além de Aterosclerose prematura, risco de alterações na coagulação com TVP (trombose venosa profunda), tromboembolismo pulmonar, AVC...
• Sistema Nervoso
- Deficiência mental (50% dos pacientes), crises epilépticas, distúrbios psiquiátricos
Obs.: Parece que o aumento da HCTY cerebral provoca uma ação neuroexcitatória e epileptogênica
DiagnósticoDiagnóstico• Precoce– Teste do pezinho
• Bioquímico– Elevação dos níveis de Homocisteína sérica /
Homocistina e Presença de Homocistina e Metionina na urina (menos comum pois os rins são capazes de reabsorver a metionina)
• Enzimático– Dosagem da atividade da enzima CBS (cistationina -
sintetase) mostrando atividade nula (homozigotos) e < 50% nos heterozigotos)
TratamentoTratamento• Objetivo:
– Reduzir os níveis de Homocisteína plasmática para o mais próximo do normal e manter a taxa de ganho pondoestatural adequada
TratamentoTratamento• Pacientes com deficiência da enzima CBS:– Cerca de 50% dos pacientes respondem parcialmente a
altas doses de suplementação com Piridoxina (Vit B6) combinada com suplementação de ac fólico (Vit B9)
• Alguns pacientes (50% ou mais) não são responsivos a este tratamento:– Necessitam iniciar o mais rápido possível terapia
nutricional com dieta rigorosa e individualizada com restrição do aminoácido L-metionina e aumento da oferta de cistina
Tratamento dietéticoTratamento dietético• Suporte Nutricional:
1) Restringir metionina da dieta na quantidade tolerada pelo paciente, mantendo-se os níveis plasmáticos conforme recomendação (20 a 40 mmol/l)
2) Suplementação de cistina, se necessário, para manutenção da concentração plasmática (47 a 87 mmol/l)
3) Manter concentração de HCTY dentro do recomendado (ideal = abaixo de 60mmol/l)
Tratamento dietéticoTratamento dietético• Suporte Nutricional:
4) Manter o estado nutricional adequado5) Prevenir catabolismo proteico6) Prevenir fenômenos tromboembólicos
– Suplementação com fórmulas especiais
Doenças do ciclo Doenças do ciclo da uréiada uréia
DCUDCU
Doenças do ciclo da Doenças do ciclo da uréiauréia
• Ciclo da uréia via final da excreção de compostos nitrogenados não utilizados no metabolismo.
• Uréia produzida a partir da amônia no processo conhecido como detoxificação hepática Não é excretada pelo rim e o aumento dos seus níveis é extremamente danoso e prejudicial ao organismo por sua neurotoxicidade
Doenças do ciclo da Doenças do ciclo da uréiauréia
• O processo que transforma a amônia em uréia depende de 6 enzimas
• Carbamil fosfato sintetase (CPS) • Ornitina transcarbamilase (OTC)• Argininosuccinato sintetase (AS) • Argininosuccinato liase (AC)• Arginase (A) • N-acetilglutamato (NASG).
• As DCU são causadas pelo déficit de uma das enzimas referidas e caracteriza-se pela tríade:– Encefalopatia, Alcalose respiratória e Hiperamoniemia
Doenças do ciclo da uréiaDoenças do ciclo da uréia• Doença autossômica recessiva– Exceto o déficit de Ornitina transcarbamilase (OTC) cuja
transmissão se encontra ligada ao cromossomo X (mulheres afetadas pela deficiência de OTC podem apresentar um quadro mais brando)
• Incidência - 1:8.000 a 1:30.000 nascidos vivos
• As DCU podem manifestar-se em qualquer idade, porém, o período neonatal, a infância e a puberdade são os períodos mais comuns, onde o stress metabólico e a infecção podem precipitar situações de catabolismo proteico
ManifestaçõesManifestações• Os primeiros sinais podem aparecer com meses ou anos
de vida e ocorrem em surtos nos quais os sintomas são devidos ao da amônia– Perda de apetite– Vômitos– Letargia– Alteração de comportamento– Irritabilidade– Confusão– Cefaléia– Ataxia
Em quadros crônicos são descritas:- Insônia, alucinações e psicoses
DiagnósticoDiagnóstico• Exames laboratoriais– Dosagem de amônia no plasma
– Gasometria
– Dosagem de aminoácidos no sangue
– Glicemia
– Dosagem de ácidos orgânicos na urina
Tratamento DietéticoTratamento Dietético• Objetivo: Fazer a depuração da amônia
Estabilizar as alterações metabólicas
Evitar catabolismo proteico
Evitar agravos neurológicos
Aporte nutricional para garantir o crescimento e desenvolvimento
TratamentoTratamento• Tratamento dietético– Restrição de proteínas na dietaObs.: A implementação de uma dieta hipoproteica justifica-se
pelo fato da produção e excreção fisiológicas de ureia aumentarem linearmente com a ingestão proteica
– Prescrição de aminoácidos essenciais– Suplementação de L-carnitina (50 a 100mg/kg/dia) –
Em virtude da restrição proteica e colabora para amonemia
– Suplementação de arginina ou citrulina (exceto na deficiência de arginase)
– Suplementação com fórmulas metabólicas especiais
Erros Inatos do Erros Inatos do Metabolismo 2Metabolismo 2
LeucinoseLeucinose
doença do xarope doença do xarope de bordode bordo
LeucinoseLeucinose• Aminoacidopatia caracterizada por aumento
acentuado na concentração dos aminoácidos essenciais da cadeira ramificada
Leucina, isoleucina e valina
• Herança autossômica recessiva
• Incidência:– 1:500.000
LeucinoseLeucinose
• Causa:Deficiência no complexo multienzimático das desidrogenases dos ácidos alfa-cetônicos de cadeia ramificada (BCKAD), estes aminoácidos e alguns compostos deles derivados acumulam-se em quantidades tóxicas para o organismo.
LeucinoseLeucinose• Diagnóstico:– Não é rotineiramente investigada nos testes de
triagem neonatal• O reconhecimento é feito clinicamente
– Dosagem de aminoácidos no plasma
• Manifestação primária:– Encefalopatia metabólica (sintomas neurológicos)– Recusa alimentar– Urina com cheiro caramelado, adocicado,
característico de xarope de bordo
Classificação clínicaClassificação clínica• Forma clássica:– < 2% de atividade da enzima desidrogenase de
cetoácidos de cadeia ramificada– Forma mais grave e comum– Sintomas: • Surgem entre 4 a 7 dias de vida• Letargia, sucção débil, ingestão deficiente, perda
de peso, sintomas neurológicos
Classificação clínicaClassificação clínica• Forma intermediária– 3% a 30% de atividade normal da enzima desidrogenase
de cetoácidos de cadeia ramificada– Forma menos grave e menos comum– Sintomas: • surgem entre 5 meses a 7 anos de idade• Atraso do desenvolvimento neuropsicomotor
e/ou convulsões, podendo ser observado o odor clássico de xarope de bordo. Rara encefalopatia.
Classificação clínicaClassificação clínica• Forma intermitente– 5% a 20% de atividade normal da enzima desidrogenase
de cetoácidos de cadeia ramificada– Sintomas:• aparecem entre 5 meses e 2 anos de idade• Desequilíbrio na marcha, alterações no
comportamento, cheiro de xarope de bordo na urina podendo evoluir para convulsões e coma. Cetoacidose pode ocorrer
Tratamento DietéticoTratamento Dietético
• Considerando três fatores básicos:1- Tolerância à leucina• É definida como a quantidade de leucina na dieta natural
que permite níveis séricos normais de leucina• É individual e varia nas diferentes idades
2- Necessidade de ptn total necessária para crescimento normal• A proteína natural contém de 4% a 7% de leucina• Deve-se suplementar a dieta com fórmula metabólica
especial
Tratamento DietéticoTratamento Dietético
3- Necessidade de calorias• A tolerância à leucina também sofre influência do
consumo calórico diário → Caso a necessidade não seja suprida as proteínas endógenas serão catabolizadas para fornecimento de energia
• Administração de tiamina (B1): A tiamina é o cofator enzimático nas reações que envolvem o metabolismo de AACR, regulando, portanto, a atividade de todo o complexo enzimático. Assim, a administração de tiamina, permite diminuir os níveis séricos de AACR
GalactosemiaGalactosemia
GalactosemiaGalactosemia
• Herança autossômica recessiva• A galactosemia é um erro inato do metabolismo,
caracterizado por uma inabilidade em converter galactose em glicose da maneira normal.
• O resultado imediato é o acúmulo de metabólitos da galactose no organismo, que passa a ter níveis circulantes elevados e tóxicos, principalmente para o fígado, cérebro e olhos.
• A incidência desse tipo é de 1:50.000 neonatos
GalactosemiaGalactosemia• A lactose do leite é a principal fonte de galactose na
dieta. • A hidrólise da lactose resulta em glicose e galactose. • O principal passo do metabolismo da galactose, em
humanos, é a conversão de galactose em glicose • A principal via metabólica para utilização da galactose,
envolve 3 enzimas:– Galactose-1-fosfatase (GALT)– Galactoquinase (GALK)– Uridil-difosfato-galactose-4’-epimerase (GALE)
GalactosemiaGalactosemiaA principal enzima deficiente é a GALT
Esta disfunção leva ao acúmulo de galactose 1-fosfato impedindo a formação de glicose-1-fosfato que entraria na glicogenólise (degradação do glicogênio).
GalactosemiaGalactosemia
• Galactosemia clássica– Após alguns dias recebendo leite materno ou fórmula
contendo lactose, a criança afetada apresenta:• Sucção débil, baixo ganho ponderal, hipoglicemia,
alterações hepáticas, diátese hemorrágica, icterícia, hiperamonemia (casos + graves).
• Catarata neonatal – manifestação considerada clássica, mas ocorre apenas em 10% dos pacientes nesta idade
GalactosemiaGalactosemia• Diagnóstico– Triagem neonatal• Não é oferecida na rede pública brasileira
• Tratamento dietético– Restrição de Lactose e galactose– Dieta enteral, com triglicerídeos de cadeia média
(TCM) e sem galactose– Após estabilização do quadro – usar fórmulas a
base de soja, enriquecidas com cálcio
GalactosemGalactosemiaia
FrutosemiaFrutosemia
FrutosemiaFrutosemia• Transtorno autossômico recessivo do
metabolismo da frutose comprometimento na utilização de frutose pelo organismo
• Causa:–Deficiência da enzima frutose 1,6-bifosfato
aldolase (Aldolase B) resultando no acúmulo de frutose-1-fosfato
• Incidência–1:20.000
FrutosemiaFrutosemia• Frutose: carboidrato muito comum na natureza– Monossacarídeo• Frutas, vegetais e mel
– Dissacarídeo• Sacarose (açúcar de cozinha)
– Trissacarídeo• Rafinose (leguminosas)
– Tetrassacarídeo• Estaquiose (leguminosas)
– Polímeros• Inulina (chicória)
FisiopatologiaFisiopatologia• Frutose:– Quando absorvida pelo intestino delgado (ID), é
rapidamente utilizada pelo organismo– Metabolismo• Ocorre principalmente no fígado, nos rins e ID visando a
transformação em glicose
– Deficiência de aldolase B• Impede o transporte de frutose pela membrana intestinal• O excesso de frutose não absorvida atua como agente
osmótico que absorve água para a luz intestinal• A frutose não absorvida é fermentada no cólon por
bactérias e produz gases (metano, dióxido de carbono)
Quadro clínicoQuadro clínico• Desconforto gastrointestinal– Vômitos, diarréia, distensão abdominal e flatulência
• HipoglicemiaA frutose-1- fosfato acumulada inibe a glicogenólise e gliconeogênese, causando hipoglicemia severa, seguida à ingestão de frutose – Tende a não ser muito exacerbada
• Intoxicação hepática– Hepatomegalia, icterícia, ascite, melena
• Intoxicação renal
Tratamento dietéticoTratamento dietético• Restrição de frutose– Eliminar o consumo de todas as frutas e de alguns
vegetaisObs.: O organismo de algumas pessoas apresentam
uma alergia pouco comum: aversão a frutas.
• Exclusão de sacarose e sorbitol
• Aleitamento materno– Seguro e deve ser encorajado