ERRORES INATOS DEL METABOLISMO

DEFINICION,

Enfermedades genéticas basadas en una alteración de una proteína, enzima que hacen que un proceso metabólico quede bloqueado.

EPIDEMIOLOGIA Incidencia BAJA 1 de 8000 RN vivos nace con un EIM y 50% de ellos desarrollan enfermedad en el periodo neonatal.

Son un grupo muy amplio de enfermedades con una prevalencia

de 1/600 RN.

Se conocen mas de 500.

Un número muy limitado de esta enfermedades debutan en el periodo neonatal.

GENERALIDADES.●Su diagnóstico va a depender de la infraestructura técnica que permita detectar un perfil metabólico

●Las enfermedades metabólicas constituyen una de las causas importantes de patología en el

recién nacido a termino

Bases fisiopatológicas para la clasificación de los errores innatos del metabolismo…….

Como consecuencia, se van a producir tres posibles efectos:

Un acúmulo del sustrato.

Un déficit del producto.

Una activación de rutas metabólicas alternativas con producción de metabolitos tóxicos.

Fisiopatología general de los EIM

Substrato + enzima Productos

Exceso en fluidosy/o en tejidos(toxicidad, daño celular,tesaurismosis)

Carencia de productos subsiguientes normales

Vías metabólicas alternativas(subproductos tóxicos)

COMO CONCEPTO GENERAL. El acumulo de sustratos no catabolizados y el déficit de productos subsiguientes causa deterioro funcional y anatomopatológico en distintos órganos y sistemas

Epidemiología de EIM

hiperfenilalaninemias 1/12.000Homocistinuria 1/250.000Tirosinemia 1/150.000Hipotiroidismo 1/4.000Galactosemia 1/50.000Deficiencia de biotidinasa 1/350.000Hipoplasia suprarrenal congénita 1/12.000Fibrosis quística 1/2.500Drepanocitosis (raza negra) 1/1.400

Enfermedad Incidencia

Procesos del citosol:◦ Monosacáridos (ej.: galactosa)◦ Aminoácidos (ej.: fenilalanina, leucina, ciclo urea)◦ Proteínas funcionales (ej.: ceruloplasmina) ◦ Componentes lipídicos (ej.: colesterol, triglicéridos)◦ Ácidos orgánicos (ej.: pirúvico)

Principales vías metabólicas afectadas en EIM

Procesos mitocondrialesCadenas oxidativas, metabolismo energético final

Procesos peroxisomiales (adrenoleucodistrofia nn)Procesos lisosomiales (esfingolip., mucopolisac.)

Errores innatos del metabolismo: Clínica ●Antecedentes familiares de enfermedades metabólicas en la familia, muertes inexplicadas en el periodo neonatal, consanguinidad familiar

●La mayoría de los EIM son autosómicos recesivos, pero la escasa descendencia en los países desarrollados hace que se presenten como casos aislados

Errores innatos del metabolismo: Clínica

●No existe sintomatología específica de un trastorno metabólico en este periodo de la vida

●Las manifestaciones clínicas son limitadas e inespecíficas que a menudo se atribuyen a otros procesos más frecuentes, sepsis o dificultad respiratoria

Datos clínicos-guía de los EIM

Edad de comienzo:◦ neonatal, infantil

temprana o tardía, juvenil, adulto

Curso:agudo-recurrente (ej.: leucinosis, ciclo urea, galactosemia)

crónico-progresivo (ej.: fenilcetonuria,mucopolisacaridosis)

Organotropismo clínico◦Neural (ej.: gangliosidosis GM2, sulfatidosis)

◦Visceral (ej.: oligosacaridosis, glucogenosis)◦Óseo y visceral (ej.: mucopolisacaridosis)◦Multiorgánico (ej.: galactosemia, mitocondriopatías)

Manifestaciones clínicas Categorías de EIM

que pueden presentarse

agudamente

Encefalopatía sin acidosis metabólica

MANIFESTACIONES RENALES.

ManifestacionesCARDIOVASCULARES

• Hipertrofia cardíaca en pacientes con trastorno del metabolismo oxidativo, enfermedades lisosomales, como enfermedad de Pompe, mucopolisacaridosis, síndrome de Kearns-Sayre.

• Valvulopatías por depósito de glicosaminoglicanos en mucopolisacaridosis

Manifestaciones cardiovasculares

•Proteinuria y compromiso progresivo de la función renal en la enfermedad de Fabry.

•Litiasis por cristales de cistina en cistinuria y por cristales de acido úrico en enfermedad de Lesch-Nyhan.

Manifestaciones renales

Formas de presentación de los EMI

Aguda-recurrenteDepresión neurológica y cuadro tóxico general◦ Acidosis, deshidratación: acidemias orgánicas◦ Hiperamoniemia: trastornos del ciclo de la urea◦ Disfunción hepática, hipoglucemia: trast. β -oxidación◦ Olor peculiar: leucinosis

Hepatomegalia◦ Ictericia e insuficicencia hepática: galactosemia, tirosinemia◦ Hipotonía muscular, hipoglucemia: glucogenosis

Crónico-progresivaRetraso mental, epilepsia: fenilcetonuria, dependencia B6 y biotina

Tesaurismosis: lisosomiales, glucogenosis, Wilson, hipercolesterol...

Errores innatos del metabolismo: Clínica●Sintomatología hepática●Fallo hepático fulminante●Sintomatología hepática

●Sintomatología cardiaca●Trastornos del ritmo●Cardiomiopatía progresiva

●Otras manifestaciones●Fallo multisistémico progresivo●Síndromes dismorficos●Alteraciones hematológicas, renales o cutáneas

Lactantes

Encefalopatía precipitada por una infección viral común en un paciente sin factores de

riesgo conocidos.

Visceromegalia.

Retardo del desarrollo, hipotonía, regresión del

desarrollo, dificultades para alimentarlo por trastornos de la succión y de la deglución, epilepsia de difícil control

EIM: Pruebas complementarias (I)

●Sangre●Gasometría●Iones con anión gap●Hemograma●Glucosa, calcio●Pruebas de función hepática (transaminasas, bilirrubina,

tiempo de protrombina)

●Ácido úrico●Ácidos láctico y pirúvico●Cuerpos cetónicos (acetoacetato, 3 hidroxibutirato)●Ácidos grasos libres

●Diagnóstico bioquímico específico●Plasma: aminoacidos, carnitina total y libre, acilcarnitinas,glicosilación de la

transferrina

●Orina: aminoacidos, acidos orgánicos, carnitina, acilcarnitina, ácido orótico, succinilacetona

●LCR: aminoacidos, ácidos láctico y piruvico

EIM: Tipos en el periodo neonatal●Grupo I●Grupo II●Grupo III●Grupo IV●Grupo V

EIM: Tipos en el periodo neonatal●Grupo I

Enfermedad orina de jarabe de arce:●Trastornos neurológicos ●Cetosis●Ausencia de acidosis o deshidratación

EIM: Tipos en el periodo neonatal●Grupo II

Acidemias orgánicas:●Trastornos neurológicos ●Cetoacidosis e hiperamoniemia

Acidemias orgánicas menos frecuentes●Acidosis sin cetosis●Hipoglucemias

Defectos de la oxidación de ácidos grasos y de la cetogenesis●Trastornos neurologicos●Acidosis, acido lactico, hiperamoniemia●Trastornos cardiacos y hepaticos

EIM: Tipos en el periodo neonatal

●Grupo IIIAcidosis láctica congénita y deficit múltiple de carboxilasas:●Trastornos neurológicos ●Acidosis láctica●Amonio normal o ligeramente elevado●Cetoacidosis frecuente

EIM: Tipos en el periodo neonatal●Grupo IV

Defectos del ciclo de urea, hiperamoniemia transitoria, algunos defectos de beta-oxidación:●Trastorno neurológico ●Hiperamoniemia●No cetoacidosis

Hipergliciemia no cetósica, deficit sulfito oxidasa, defectos peroxisomales, trastornos cadena respiratoria mitocondrial y defectos de oxidación de acidos grasos●Déficit neurológico●No cetoacidosis●No hiperamoniemia

EIM: Tipos en el periodo neonatal

●Grupo IVEnfermedades lisosomales:●Manifestaciones de enfermedad de deposito

EIM: Tipos en el periodo neonatal

●Grupo V (con hepatomegalia)Glucogenosis tipos I, III y déficit de fructosa difosfatasa:●Hipoglucemia●Acidosis y ácido láctico aumentado

Fructosemia, galactosemia, tirosinemia tipo I, deficit de cadena respiratoria●Aumento ácido láctico●Cetoacidosis moderada o ausente●Normo o hipoglucemia

EIM: Tipos en el periodo neonatal●Grupo V (con hepatomegalia)

Deficit de alfa-1-antitripsina, enfermedades peroxisomales, trastornos de los ácidos biliares:●Ictericia colestasica●No cetoacidosis●Lactato y glucosa normal

Mucopolisacaridosis●Esplenomegalia●Signos de deposito

EIM: Manifestaciones tardías

●Retraso mental sin causa aparente, déficits motores, convulsiones●Olor inusual, especialmente durante una enfermedad aguda●Episodios intermitentes de:● Vómitos sin causa aparente

●Acidosis

●Deterioro mental

●Coma

EIM: Manifestaciones tardías

●Hepatomegalia●Litiasis renal●Debilidad muscular●Miocardiopatía

Tratamiento Va dirigido a evitar las manifestaciones clínicas, bioquímicas y las secuelas irreversibles. Tratando de mantener el crecimiento y desarrollo satisfactorio.

Fenilcetonuria: Dieta baja en Fenilalanina evita la deficiencia mental.

Cuatro niveles de actuación:

1. Terapia genética somática.

2. A nivel de la proteína funcional.

3. Tratamiento dietético.

4. Tratamiento sintomático.

Tratamiento1. Terapia genética somática.

Definitiva.

Una copia normal del gen defectuoso introducida mediante un vector, (viral) en las células somáticas recuperaría la función genética deficiente.

Tratamiento2. A nivel de la proteína disfuncional

Esto se puede llevar a cabo mediante tres posibilidades:

a) La sustitución enzimática.

-Glucocerebrosidasa en la enfermedad de Gaucher no neuronopática.

b) La suplementación de grandes dosis de vitaminas y coenzimas.

-Biotina o rivoflavina en algunas acidosis lácticas

-Tiamina en algunas formas intermedias de jarabe de arce.

c) Los trasplantes de hígado y médula ósea

-Constituyen una posibilidad de aportar al organismo células con un código genético normal, capaces de sintetizar enzimas competentes.

EIM: 3.-Dietética● Objetivos Generales:●No existe evidencia científica de que un niño con EIM no tenga a priori los mismos “Mínimos

Requerimientos Nutricionales” que otro niño sano de su misma edad y sexo

● Se debe plantear a lo largo del tiempo si hay necesidades nutricionales específicas que deben ser definidas secuencialmente en su tratamiento

EIM: Lactancia materna●La lactancia materna es insustituible para favorecer la adecuada sintonía y el equilibrio emocional entre la madre y el niño que sufre una enfermedad metabólica hereditaria ●La leche materna posee unas características biológicas muy favorables que la convierten en un alimento ideal para la dieta de los niños lactantes.

●Los niños con EIM lactados a pecho antes de su diagnóstico experimentan un desarrollo intelectual mejor que aquellos que recibieron una formula artificial durante ese tiempo.

LES AGRADEZCO SU ATENCION SUYA…

“ATLAXZ¨ CATLZ YOMETKI¨C”