BIOSIMILARESExperiencia en H. Virgen del Rocío

Pablo QuinteroH. U. Virgen del Rocío

CONCEPTOS

Medicamento biológico: su principio activo es fabricado por un organismo vivo o a partir de él : microoganismos, tejidos, sustratos celulares o fluidos biológicos.

Se incluyen: vacunas, heparinas, derivados plasmáticos (albúmina, inmunoglobulinas, factores de coagulación) e biotecnológicos.

Durante el siglo XX se desarrolló el uso de la Insulina porcina, hormona de crecimiento de cadáver, derivados plasmáticos, etc.

Problemas:- Producción insuficiente.- Seguridad.

Problemas de seguridad

• 70´s. Diagnosticados 194 casos del mal de Creutzfeld-Jakob en pacientes tratados con H. de crecimiento.

• 80´s. Miles de hemofílicos contagiados de VIH y/o VHC por factores de coagulación plasmáticos.

Biotecnología

Utiliza sistemas biológicos u organismos vivos para la creación de productos específicos.

Realizar modificaciones genéticas para que los organismos vivos fabrique una sustancia específica.

Biotecnología: técnicas

• Recombinación genética: inserción de un gen que codifica la síntesis de una proteína en una célula (bacteria, levadura, célula de mamífero).

• Hibridomas: fusión de un linfocito B productor de un Ac con una línea celular de mieloma que se multiplica indefinidamente.

• Otros: vectores de terapia génica, oligonucleótidos antisentido, etc

Medicamentos biotecnológicos vssíntesis química

• Generalmente son proteínas o glicoproteínas de alto peso molecular.• Su estructura es tridimensional, compleja e inestable (estructura

terciaria).• Los costes de producción son más elevados (20-100 veces mayores)• Los fracasos en el desarrollo clínico (fases I-III) son menores (75% vs

94%)• Son producidos por organismos vivos y, por tanto, con posible

microheterogeneidad (ej. cambios en la glicosilación)• Son frecuentes procesos de inestabilidad física y química.• Perfil de impurezas característico (restos proteicos, ADN, proteasas

víricas, etc.)• Es dificil su caracterización completa por métodos fisico-químicos o

bioensayos.• La actividad biológica puede estar condicionada por el proceso de

producción.• Riesgo de inmunogenicidad.

Nuevas autorizaciones de fármacos biotecnológicos y de vacunas por año.

20 0

1

53 3

65

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1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004

Mercado de biotecnológicos

BIOLOGICS ARE GROWING FASTER THAN THE REST OF THE INDUSTRY

85

440 470

2012E

Biologics

Small molecule

489

1990

76

516

2006

152

622

Market size, worldwide$ Billions

Source: Evaluate Pharma

CAGR (1990 – 2012)

Total 9%

18%

8%

Principales Biotecnológicos

Endocrinología

Oncología

Reumatología

Oncología

Nefrología

Oncología

Reumatología, Oncología

Reumatología

Reumatología

Nefrología

Area terapéutica

2.81*2.81Actrapid

3.83Neulasta

5.073.06Humira

6.093.42Avastin

3.61*3.61Aranesp

4.954.03Herceptin

7.164.6Mabthera

5.94.98Remicade

7.045.28Enbrel

5.455.37Epopen

Previsión 2012 ($B)Ventas 2007 ($B)

Patentes de Biotecnológicos

Expiración de patentes de biológicos

Ventas en 2010

Situación actual en la Farmacia Hospitalaria

• Hay más de 500 productos biotecnológicos en fase de investigación.

• Serán declarados de uso exclusivo hospitalario.

• Crecimientos del gasto farmacéutico > 20% anual.

• Inmersos en crisis económica y financiera a escala mundial.

• Agotamiento de los genéricos.

• Fin de la patente de medicamentos biotecnológicos: entrada de biosimilares.

Biosimilar

EMA“Medicamento parecido a otro medicamento

biológico ya autorizado”“El pa de un biosimilar es parecido al biológico

de referencia, pero en general se utilizan en la misma dosis para tratar la misma enfermedad”

“El nombre, aspecto y el acondicionamiento de un biosimilar difieren de los del medicamento biológico de referencia”

Controversias

• En biotecnología el proceso es el producto: nuevos productos no pueden ser idénticos al de referencia.

• La caracterización de un producto biológico no puede ser llevada a cabo totalmente por los métodos analíticos actuales.

• Pequeñas diferencias en glicosilación pueden afectar a la estabilidad de la conformación proteica, a la farmacocinética y a la solubilidad de las proteínas.

• Pequeñas diferencias en moléculas o en contaminantes pueden afectar a la inmunogenicidad.

ControversiasEn biotecnología el proceso es el producto: nuevos productos

no pueden ser idénticos al de referencia.

Ni los innovadores ni los biosimilares son idénticos lote a lote o tras cambios en el proceso de fabricación.

Las propias moléculas son realmente mezclas de isomorfos que contienen cierto grado de heterogenicidad.

Durante la comercialización los innovadores han cambiado en ocasiones la líneas celulares de producción.

La EMA contempla estos hechos y obliga a la empresas de biosimilares a demostrar que original y biosimilar son equivalentes. Se permiten diferencias, pero deben ser explicadas.

ControversiasLa caracterización de un producto biológico no

puede ser llevada a cabo totalmente por los métodos analíticos actuales.

Análisis del perfil cromatográfico de intercambio iónico (IEX), análisis de oligosacáridos, mapeo de péptidos, cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS o HPLC-MS), electroforesis capilar (CE), electroforesis capilar en gel (CGE), cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), cromatografía de exclusión por tamaño (SEC), ultracentrifugación analítica (AUC),cromatografía de gas inversa (IGC), calorímetría diferencial de barrido (DSC), dispersión dinámica de luz (DLS), dicroismocircular (CD), epectroscopía infrarroja cromográfica y fluorescencia de la transformada de Fourrier (FTIR), cromatografía aniónica de alta resolución con detección de pulsos amperométricos (HPAEC-PAD) y otras.

Controversias

Pequeñas diferencias en glicosilación pueden afectar a la estabilidad de la conformación proteica, a la farmacocinética y a la solubilidad de las proteínas.

Moléculas no glicosiladas: GH, Insulinas.

Moléculas poco glicosiladas: Filgastrim.

Moléculas más glicosiladas: Interferón Beta-1a, Epoetinas, Etanercept.

ControversiasIn the comparability study focused on the protein backbone,

the data obtained demonstrated equivalence between the two epoetin products.

With respect to the glycan moieties, the overall range of structures was found to be comparable. Even upon sub-fractionation of glycans of both products a very similar profile with respect to antennarity and sialylation was revealed. However, the amount of glycoforms without an O-glycan chain was slightly higher for epoetin zeta as compared to epoetin alfa. On the other hand, the amounts of undesired variants of sialic acid, N-glycolyl neuraminicacid and O-acetyl neuraminic acid were higher in the reference product as compared to epoetin zeta.

Comparison of the purity and in-vivo bioactivity did not reveal any remarkable difference.

In terms of quality, the drug substance comparability between SB309 and Eprex/Erypo is considered demonstrated.

ControversiasPequeñas diferencias en moléculas o en

contaminantes pueden afectar a la inmunogenicidad.

No hay datos científicos que avalen que el intercambio provoque más reacciones de tipo inmunológico.

Cambios en tratamientos de Insulina, Epoetinas, GH, etc no han provocados reacciones inmunológicas.

La EMA obligan a los biosimilares a realizar Ensayos de Inmunogenicidad. Existe una guía específica para ello.

EMADirectrices Generales sobre Biosimilares

Jun 2006CHMP/437/04Cuestiones clínicas y no clínicas

Jun 2006CHMP/49348/05Calidad

Oct 2005CHMP/42832/05Productos biosimilares

FechaReferencia

EMADirectrices Específicas

Nov 2010(c)CHMP/403543/10Ac MonoclonalesMar 2010CHMP/94899/10H. Foliculo estimulanteMar 2010CHMP/86572/10Interferon betaOct 2009CHMP/118264/07Heparinas HBPMAbr 2009CHMP/102046/06Interferon alfaJul 2006CHMP/94526/06EritropoyetinasJun 2006CHMP/31329/05FilgrastimJun 2006CHMP/94528/05SomatotropinaJun 2006CHMP/32775/05InsulinaFechaReferencia

EMAOtras directrices

Nov 2010CHMP/86289/10Evaluación de Inmunogenicidad de anticuerpos monoclonales

Nov 2007CHMP/101695/06Aspectos clínicos y no clínicos ante un cambio en los procesos de fabricación de productos biotecnológicos.

Abril 2008CHMP/14327/06Evaluación de Inmunogenicidad de productos biotecnológicos.

Dic 2003CPMP/5721/03Comparabilidad de calidad

Jun 2004CPMP/3097/02Aspectos clínicos y no clínicos de comparabilidad de productos biotecnológicos.

Jun 1998CPMP/1113/98Comparabilidad entre productos biotecnológicos

FechaReferencia

EL INTERCAMBIO

EMA “Dado que los medicamentos biosimilaresy los de referencia son similares pero no idénticos, la decisión de tratar a un paciente con el medicamento de referencia o el similar se tomará siguiendo la opinión de un profesional sanitario cualificado”

DIRECTOR EJECUTIVO DE LA EMEA THOMAS LÖNNGREN: “IT IS NOT POSSIBLE (THAT) WE WOULD GUARANTEE A BIOSIMILAR IS INTERCHANGEABLE (WITH ITS ORIGINATOR) AND THAT SUBSTITUTION IS A NATIONAL COMPETENCY AND NEEDS TO BE DISCUSSED AT THE NATIONAL LEVEL.

MSPS

AEMPS

AndalucíaLey 22/2007, de Farmacia de AndalucLey 22/2007, de Farmacia de Andalucííaa

(T(Tíítulo III, Uso racional de los medicamentos, Captulo III, Uso racional de los medicamentos, Capíítulo III, tulo III, PrestaciPrestacióón farmacn farmacééutica del Sistema Sanitario Putica del Sistema Sanitario Púúblico de blico de AndalucAndalucíía)a)

artart. 59. 59 (Medicamentos incluidos en la prestaci(Medicamentos incluidos en la prestacióón n farmfarm. del . del SSPA)SSPA)

La prestaciLa prestacióón farmacn farmacééutica del SSPA comprende todos utica del SSPA comprende todos aquellos medicamentos:aquellos medicamentos:

c) Que se adquieran para ser utilizados en los centros c) Que se adquieran para ser utilizados en los centros sanitarios psanitarios púúblicos de acuerdo con los blicos de acuerdo con los criterios de criterios de selecciseleccióón determinadosn determinados por la Comisipor la Comisióón Multidisciplinar de n Multidisciplinar de Uso Racional del Medicamento correspondiente.Uso Racional del Medicamento correspondiente.artart. 64.1 c), d) y e). 64.1 c), d) y e) (Medidas de control de la prescripci(Medidas de control de la prescripcióón) n)

Política de Equivalencia Terapéutica aplicada a la Adquisición de medicamentos

- Selección, no de un principio activo, sino de un grupo de ellos Equivalentes Terapéuticos (medicamentos Homólogos)-La decisión final sobre qué principio activo estará disponible vendrá dada por el procedimiento de adquisición que se establezca (C.P., P.N., etc.)

Permite introducir condiciones de competencia en una situación previa de monopolio de mercado

Ataca a los fundamentos de la política comercial de la industria farmacéutica: recambio por Novedades Terapéuticas no relevantes, promoción de aspectos diferenciales de escasa repercusión clínica,...

Efecto sostenido en el tiempo

Política de Equivalentes Terapéuticos

% Ahorro

• Heparinas de BPM 80-100• Antieméticos 5-HT3 60-80• Contrastes yodados no iónicos 40-60• Interferón alfa pegilado 30-50• IBP intravenosos 40-60• Anti TNF 10-15• Agalsidasa alfa y beta 20-25

Resultados de equivalencia en biosimilares

en H. Virgen del Rocío

2.588.41610.816.737TOTAL

1.363.30241%2.310.682GH

867.43488%7.228.623EPO

357.68072%1.277.432Filgrastim

Coste finalDescuentoPVL

Ahorro 8.228.000 € anuales

Futuro de medicamentos biosimilares

Moléculas que terminan la patente:

• Infliximab.

• Etanercept.

• Trastuzumab.

• Rituximab.

Facturación actual en HUVR: 12 M de €

CONCLUSIONES

• La aplicación de la Biotecnología en el diseño y síntesis de principios activos para medicamentos está marcando una nueva era el mundo de la farmacoterapia.

• La incorporación de los medicamentos biológicos en el arsenal terapéutico ha supuesto un gran incremento del gasto para los Sistemas Sanitarios Públicos.

CONCLUSIONES

• Los medicamentos biosimilares han tenido que demostrar criterios de eficacia y seguridad similares al producto biológico de referencia.

• Las controversias científicas son artificiales e interesadas y estáresueltas por la EMA.

CONCLUSIONES

• Los medicamentos biosimilaresintroducen competencia en el mercado de los biotecnológicos.

• Producen una bajada importante de precios de adquisición en medicamentos de alto impacto económico.

CONCLUSIONES

• Se deben establecer en cada Hospital normas para el intercambio terapéutico para cada fármaco en tratamientos crónicos.