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96 ÁREAS EMERGENTES DE LA EDUCACIÓN QUÍMICA [QUÍMICA VERDE] EDUCACIÓN QUÍMICA

Educ. quím., 24 (núm. extraord. 1), 96-102, 2013. © Universidad Nacional Autónoma de México, ISSN 0187-893-XPublicado en línea el 28 de enero de 2013, ISSNE 1870-8404

Reacciones asimétricas organocatalizadas en ausencia de disolvente: una estrategia para hacer más “verde” la organocatálisisJosé G. Hernández 1 y Eusebio Juari�i 1

ABSTRACT (Solvent-free asymmetric organocatalyzed reactions: a strategy towards a greener organocatalysis)According with the principles of “green” chemistry, asymmetric organocatalysis aims to become a sustainable strategy to catalyze a wide range of chemical transformations. Furthermore, during the last decade the application of solvent-free methodologies has transformed asymmetric organocatalysis into an even “greener” alternative, avoiding the use of volatile, toxic and expensive reaction media. In this article, we review some recent salient examples of solvent-free strategies that have converted asymmetric organocatalysis into a more sustainable synthetic methodology.

KEYWORDS: Asymmetric organocatalysis, green chemistry, solvent-free reactions, ball-milling

ÁREAS EMERGENTES DE LA EDUCACIÓN QUÍMICA [QUÍMICA VERDE]

Departamento de Química, Centro de Investigación y de Estudios Avan-

Correo electrónico:

IntroducciónDesde el renacimiento de la organocatálisis a inicios de la década pasada, esta área ha experimentado un crecimiento vertiginoso que la ha convertido en uno de los campos de trabajo con mayor desarrollo dentro de la química orgánica. Actualmente, la organocatálisis junto a la catálisis mediante metales y a la biocatálisis constituyen los tres pilares de la catálisis asimétrica (figura 1).

El hecho de que los procesos organocatalíticos empleen moléculas orgánicas para favorecer la activación de sustra-tos sin que se involucre un átomo metálico en el núcleo ac-tivo del catalizador, convierte a la organocatálisis en una opción “verde” para llevar a cabo transformaciones quími-cas. Es así, como desde el primer ejemplo reportado por List, Barbas y Lerner (2000) de una reacción aldólica inter-molecular organocatalizada por L-prolina, fue evidente que además de la novedad de usar una molécula orgánica como catalizador, este descubrimiento también correspondía a un proceso “verde”. Por una parte, la economía atómica de la reacción aldólica directa se ve incrementada en un proceso organocatalítico debido a que no requiere del uso de enola-tos preformados. Además, la ausencia de metales en las reac ciones organocatalizadas las convierte en metodolo-gías menos tóxicas o riesgosas, y en muchos casos más eco-nómicas debido a que en comparación con los metales pre-ciosos o de transición, compuestos orgánicos como la L-prolina son usualmente más estables, menos costosos, más seguros y fáciles de aplicar a una gran cantidad de sus-tratos. Todos estos aspectos sumados al hecho de que la L-prolina fue usada por List, Lerner y Barbas (2000) como

catalizador quiral en cantidades subestequiométricas de-muestran que la reacción aldólica asimétrica satisface va-rios de los atributos esenciales asociados con la química “verde” (esquema 1).

Sin embargo, durante los últimos diez años se han reali-zado grandes esfuerzos para convertir las reacciones orga-nocatalizadas en procesos mucho más sostenibles. En su

OH

O

NO2

+

O OH

NO268%76% ee

NH

CO2H

(30 mol%)

DMSO

1) Economía atómica2) Metodología libre de metales3) Síntesis química menos peligrosa4) Uso de materiales renovables (e.g., el catalizador)5) Catalizador selectivo en cantidades subestequiométricas

L-Prolina

Esquema 1. Atributos “verdes” de la reacción aldólica asimétrica organocata-lizada por la L-prolina.

Figura 1. Los tres pilares de la catálisis asimétrica.

Biocatálisis

Organocatálisis

Catálisis asimétrica

97ÁREAS EMERGENTES DE LA EDUCACIÓN QUÍMICA [QUÍMICA VERDE]EDUCACIÓN QUÍMICA

mayoría las mejoras han estado dirigidas hacia el desarrollo de organocatalizadores más selectivos, el diseño de técni-cas de activación más eficientes, la aplicación de reacciones multicomponente, la implementación de procesos en flujo continuo, la inmovilización de organocatalizadores para fa-cilitar su recuperación y reuso, la optimización de los proto-colos de purificación y la búsqueda de medios de reacción (ej. disolventes) más seguros. En relación con esta última estrategia, destacan los trabajos empleando como medio de reacción líquidos iónicos, fluidos supercríticos, agua o car-bonatos cíclicos. Sin embargo, a pesar de las bondades aso-ciadas a cada uno de estos medios de reacción todos pre-sentan desventajas relacionadas con su proceso de síntesis, reciclaje, toxicidad, o costo, entre otras (Hernández y Jua-risti, 2012a).

Reacciones asimétricas organocatalizadas en ausencia de disolvente Una manera de evitar los inconvenientes relacionados con el uso de disolventes orgánicos u otros medios de reacción ha sido el desarrollo de metodologías en ausencia de disol-vente. En ese sentido, se sabe que en las reacciones aldóli-cas organocatalizadas entre cetonas y aldehídos es posible

eliminar el disolvente orgánico al emplear un gran exceso de cetona, que actúa entonces simultáneamente como nu-cleófilo y como medio de reacción. En particular, Samanta et al. (2005), Tang et al. (2005) y Chen et al. (2008) reportaron la reacción aldólica entre aldehídos aromáticos y acetona (27-45 equiv.) en ausencia de disolvente. Bajo estas condi-ciones de reacción, los organocatalizadores 1-3 generaron los productos aldólicos con buen rendimiento y excelente enantioselectividad. Inclusive, en el caso de la prolinamida (1) la reacción en ausencia de disolvente superó los resulta-dos de ensayos empleando disolventes tradicionales como CHCl3, CH2Cl2, THF, DMF o agua (esquema 2).

Una alternativa mucho más “verde” consiste en el uso de cantidades casi equimolares de los reactivos de partida en la reacción aldólica. Uno de los primeros ejemplos fue re-portado por Worch et al. (2009) cuando las (S,S)- y (S,R)-sulfonimidamidas (4) catalizaron la reacción aldólica en ausencia de disolvente, empleando únicamente cinco equi-valentes de ciclohexanona. La reacción generó los aductos aldólicos con muy buenos rendimientos y con buena a ex-celente estereoselectividad. Asimismo, Almasi y colabora-dores (2009) evaluaron una serie de prolinamidas y proli-natioamidas como organocatalizadores de la reacción entre

OO+

ArH

O

Ar

OHCatalizador

(10 mol%)

NH

ONH HN

O

HN

PhPh

(2 mol%)

NH

O

NH

CO2Et

CO2Et

OHNH

O

NH

N

N

(10 mol%)

Rend = 52-88%ee = >98%

Rend = 41-99%ee = 96-99%

Rend = 61-95%ee = 77-97%

Acetona : Aldehído>27 equiv : 1 equiv



Cat. Cat. Cat.

1 23

Esquema 2. Reacciones aldólicas organocatalizadas usando un exceso de acetona.

OO

+

O

Ar

OH

ArH Catalizador

Rend = 22-84%dr = 87:13-96:4ee = 78-98%

(10 mol%)

NH

O

NH

S

TsN O

(S,S)-4 or (S,R)-4

NH

S

NH

N

NH2

HOTf.

Cetona : Aldehído5 equiv : 1 equiv

5 6

Rend = 30-98%dr = 93:7-98:2ee = 84-98%

(5 mol%)


Rend = 25-92%dr = 87:13-98:2ee = 95-99%

(5 mol%)


(15 mol%)

Rend = 70-94%dr = 74:26-97:3ee = 74-99%

NH

CO2HNH

N

NH

BF4

(10 mol%)


Cat.Cat. Cat. Cat.

L-Prolina

Esquema 3. Ejemplos de reacciones aldólicas organocatalizadas en ausencia de disolvente.


aldehídos aromáticos y varias cetonas. En particular, la pro-linatioamida (5) demostró ser un excelente catalizador cuando se emplearon sólo dos equivalentes de ciclohexa-nona. Recientemente, Lygo et al. (2011) y Castañeda-Martí-nez et al. (2011) también reportaron reacciones aldólicas en ausencia de disolvente, usando tres y 10 equivalentes de nu-cleófilo, respectivamente. Ambos procesos generaron los productos aldólicos anti con buena diastereo- y enantiose-lectividad al usar como organocatalizadores la diamina (6) o la L-prolina (esquema 3).

Asimismo, la versión intramolecular de la reacción aldó-lica conocida como anulación de Robinson y hoy conside-rada como la referencia histórica de los procesos organoca-talizados (Hajos, 1971, 1974; Eder, 1971), también ha sido estudiada en ausencia de disolvente. Por ejemplo, Bradshaw et al. (2009, 2011) y Zhou et al. (2012) reportaron la reacción aldólica intramolecular usando como organocatalizadores la binam-prolinamida (7) (2 mol%) y la diamina quiral (8) (10 mol%), respectivamente. Ambos procedimientos gene-raron las cetonas cíclicas con buen rendimiento y notable enantioselectividad. En particular, estas metodologías fue-ron aplicadas exitosamente en la obtención de la cetona de Wieland-Miescher (9), un reconocido sintón en la síntesis total de productos naturales (Bradshaw y Bonjoch, 2012) (esquema 4).

Además de la reacción aldólica, otras reacciones asimé-tricas organocatalizadas han sido llevadas a cabo en ausen-cia de disolvente. Éste es el caso de la adición conjugada de tioles a aldehídos α,β-insaturados organocatalizada por el compuesto 10 (10 mol%). La reacción usando sólo un pe-queño exceso de los aldehídos (1.5 equiv) generó los corres-pondientes sulfuros quirales con excelente enantioselecti-vidad (>99% ee), (Ishino y Oriyama, 2007) (esquema 5).

Más recientemente se han reportado adiciones de Mi-chael en ausencia de disolvente. Por una parte, Zeng y Zhong (2009) emplearon el organocatalizador 11 en la reacción en-tre la ciclohexanona y diferentes nitroolefinas. Luego de examinar diferentes disolventes, se observó que la adición transcurre en menor tiempo y con mayor rendimiento al lle-var a cabo la reac ción sin disolvente. En particular, usando sólo un ligero exceso del nucleófilo (3.0 equiv) y 10 mol% del catalizador 11 la reacción generó los aductos de Michael con excelente rendimiento y con alta diastereo- y enantio-selectividad (esquema 6).

Asimismo, en 2011 Liu et al. reportaron la adición asimé-trica tipo Michael del malonato de dietilo a nitroalquenos, organocatalizada por la tiourea 12 (10 mol%). La reacción se llevó a cabo en ausencia de disolvente mediante agitación mecánica tradicional, y empleando cantidades equimolares de los sustratos. Luego de 24 h a –20°C se obtuvieron los correspondientes productos de la adición con buenos ren-dimientos y alta enantioselectividad. La versatilidad de esta metodología fue puesta de manifiesto en la etapa clave de la síntesis de la pregabalina, un derivado del ácido δ-amino bu-tírico, el cual es valioso como un medicamento anticonvul-sivo en el tratamiento del dolor neuropático. En particular,

O

O

HN

HN

O

NH

C6H5CO2H(0.5 mol%)Rend = 94%

ee = 94%

(S)-9

7

Ts

O

O

O

O

m-NO2C6H4CO2H(5 mol%) Rend = 95%

ee = 92%

O

8

N

NH2

TfOH.

(R)-9

Esquema 4. Reacción aldólica asimétrica intramolecular organocatalizada en ausencia de disolvente.

+

PhCO2H(10 mol%)

(10 mol%)

Rend. = 24-90%ee = 56 - >99%

10

1.5 equiv 1 equiv

NH OTMS CF3

CF3

CF3F3C

TBSO

R2

R1CHO R3SH

NaBH4

MeOH

R1

SR3

OHR2

Esquema 5. Adición conjugada asimétrica en ausencia de disolvente.

O

+

t.a.

(10 mol%)Rend. = 93-99%dr = 95:5 - >99:1ee = 91-99%

11NH

O

R

NO2

O R

NO2

3 equiv 1 equiv

SO

Esquema 6. Adición de Michael de la ciclohexanona a β-nitroestirenos en ausencia de disolvente.


la reacción permitió la formación del clorhidrato de la pregabalina (13) con alta enantioselectividad (ee 98%) (esquema 7).

Todos los ejemplos descritos anteriormente correspon-den a reacciones organocatalizadas en donde la principal activación ocurre a través de la formación de un enlace co-valente entre el catalizador quiral y uno de los sustratos (or-ganocatálisis covalente) (Berkessel y Groeger, 2005). Sin embargo, recientemente Fochi et al. (2012) reportaron la pri-mera reacción organocatalizada en ausencia de disolvente, en donde la activación transcurre a través de la formación de enlaces de hidrógeno entre el organocatalizador quiral y los sustratos (organocatálisis no covalente). En ese trabajo, el organocatalizador bifuncional 14 permitió la formación de derivados de la triptamina con buenos rendimientos y con alta estereoselectividad, mediante la adición asimétrica de nitroalcanos a arilsulfonilindoles (esquema 8).

Reacciones organocatalizadas en ausencia de disolvente usando la molienda de bolas de alta velocidadEn los años recientes, el avance vertiginoso en el campo de las reacciones en ausencia de disolvente se ha alcanzado en gran parte gracias a una técnica de activación mecanoquí-mica conocida como molienda de bolas de alta velocidad (HSBM) por sus siglas en inglés (High-Speed Ball Milling).

Esta técnica es realizada en molinos de bolas y se limitó ini-cialmente a la maceración y pulverización de muchos mine-rales y otros materiales. Sin embargo, actualmente la técni-ca HSBM se aplica como estrategia de activación de muchas reacciones químicas, incluidos los procesos organocatalíti-cos asimétricos.

La aplicación de la técnica HSBM en procesos organoca-talizados fue introducida por Rodríguez y colaboradores (2006, 2007) cuando se demostró que la reacción aldólica catalizada por L-prolina podía llevarse a cabo en un molino planetario de bolas en ausencia de disolvente y empleando una relación prácticamente equimolar entre cetona y alde-hído (esquema 9). En comparación con la misma reacción usando agitación mecánica tradicional, el proceso fue mu-cho más rápido y procedió con mejor estereoselectividad. De igual manera, Guillena et al. (2007, 2008) han reportado que prolinamidas derivadas de (Sa)-binam 15 catalizan la reacción aldólica enantioselectiva en ausencia de disolven-te empleando la técnica de activación HSBM (esquema 9). Más recientemente, Hernández y Juaristi (2011a, 2011b, 2012b) reportaron la reacción aldólica en ausencia de disol-vente entre cetonas y varios aldehídos aromáticos catali-zada por el (S,S)-dipéptido 16 y el (S,S)-tiodipéptido 17. En general, la reacción en el molino de bolas procedió eficien-temente generando los aductos aldólicos con buena diaste-reo- y enantioselectividad (esquema 9).

+

-20°C

(10 mol%)

Rend. = 61-92%ee = 78-93%

12

1 equiv 1 equiv

RNO2 CO2EtEtO2C

RNO2

EtO2C CO2Et

HN

HN

S

N

F3C

CF3

NH2

CO2H

HCl.NO2+ CO2EtEtO2C

13

12

Esquema 7. Adición de Michael enantioselectiva en ausencia de disolvente. Aplicación del organo-catalizador 12 en la síntesis asimétrica del clorhidrato de la pregabalina (13).

N

O

N

N

N

MeO

H H

CF3

F3C

NH

R1p-TolSO2

R2NO2

R4+

(10 mol%)

K3PO4, t.a.60h

NH

R1

R2

R3

NO2

R3

R4

1 equiv 1.5 equiv

Rend. = 60-99%dr = 60:40ee = 77/75 - >99/>99%

14

Esquema 8. Adición enantioselectiva organocatalizada en ausencia de disolvente.


Además de la reacción aldólica, otros procesos organo-catalizados también han sido llevados a cabo usando la téc-nica HSBM. Por ejemplo, en el año 2012 Nun et al. desarro-llaron una alquilación enantioselectiva en ausencia de disolvente usando como organocatalizador la sal de amonio quiral (18) (10 mol%). Específicamente, la reacción entre la base de Schiff derivada de la glicina (19) y diferentes electró-filos generó los productos alquilados 20, derivados de α-aminoácidos, con excelentes rendimientos y con enantio-selectividad moderada (esquema 10).

Asimismo, la versión asimétrica de la reacción de Michael organocatalizada también ha sido descrita usando la técnica de activación mecanoquímica HSBM. Recientemente Wang et al. (2012) reportaron la adición de compuestos dicarboní-licos a nitroolefinas usando como organocatalizador una pequeña cantidad de la escuaramida (21) (0.5 %mol). La reac-ción en ausencia de disolvente generó los correspondientes aductos (22) con buenos rendimientos y con alta estereose-lectividad (esquema 11a). De manera independiente, Veverko-vá y colaboradores (2012) emplearon el α,α-difenil prolinol silil éter (23) (20 mol%) como organocatalizador de la reac-ción de Michael entre aldehídos alifáticos y nitroalquenos en ausencia de disolvente. Luego de evaluar el proceso usan-do agitación mecánica tradicional y un molino de bolas, se determinó que la reac ción empleando la técnica HSBM ge-nera los productos de adición en menor tiempo de reacción y con mejor rendimiento y selectividad (esquema 11b).

Recientemente, Štrukil et al. (2012) reportaron la síntesis cuantitativa de mono- y bis-tioureas a partir de la reacción de diaminas con isotiocianatos usando un molino de bolas. En particular, la bis-tiourea quiral (25) obtenida con esta metodología fue evaluada como organocatalizador en la reacción de Morita-Baylis-Hillman empleando la técnica de activación HSBM. A pesar de que la enantioinducción alcan-zada con el catalizador 25 fue baja, éste es el primer reporte de una metodología que emplea la molienda de bolas de alta velocidad durante la preparación del catalizador, para la posterior evaluación de su actividad organocatalítica.

ConclusiónSin lugar a dudas, la química verde y la organocatálisis re-presentan avances notables en la química del siglo XXI. A pesar del hecho de que estas dos áreas aún se encuentran en su “infancia”, ambas han contribuido ya significativamente en el progreso de la ciencia y en particular de la síntesis or-gánica durante la última década. En particular, los procesos organocatalíticos son considerados alternativas “verdes” principalmente con base en que evitan del uso de metales peligrosos y en cambio usan como catalizadores moléculas orgánicas más seguras. Es pues indiscutible que las reaccio-nes organocatalizadas en ausencia de disolventes tóxicos, volátiles, corrosivos y costosos son una manera sencilla y contundente de contribuir al desarrollo de la organocatáli-sis asimétrica de una manera sostenible.

OO

+

O

Ar

OH

ArHR2

R1 R2 R1

NH

CO2H

Rend. = 53-99%dr = 50:50-93:7ee = 45 - >99%

Rend. = 99%dr = 69:31ee = 88%

NH

HN

O

O

NH

NH

15

HSBM

Sin disolvente

L-Prolina

NH HN

OMeO

O

NH

17

Rend. = 51-89%dr = 70:30-98:2ee = 50-96%

NH HN

OMeO

S

16

Rend. = 62-90%dr = 40:60-98:2ee = 54-98%

Esquema 9. Reacciones aldólicas organocatalizadas usando la técnica HSBM en ausencia de disolvente.

NPh

PhCO2tBu R1X+ N

Ph

PhCO2tBu

R1

1 equiv 1 equiv

N+

R2

O

N

R2 = antraceno

(10 mol%)

HSBM20 Hz

Rend. = 91-97%ee = 36-75%

18

+ KOH

2 equiv

19 20X = Cl, Br

Esquema 10. Alquilación asimétrica organocatalizada usando la técnica HSBM.


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Rend. = 44-97%dr = 51:49-95-5ee = 62-94%

O

H

R5

R6NO2+

1.2 equiv 1 equiv

NH OTMS

Ph

Ph

23

NO2

R5

H

O

20 mol%

HSBM, 1h, 20 Hz

R6

24

NNH

N

OMe

H

O

O

NHCF3

CF3

+

2 equiv 1 equiv

0.5 mol%

HSBM, 5-50 min, 400 rpm

21R1

O

R2

R3

O

R4NO2

R1

O

R3

O

NO2R4

R2

Rend. = 63-95%dr = 1.4:1 - 5.3:1ee = 90-99%

22a)

b)

Esquema 11. Reacciones de Michael organocatalizadas en ausencia de disolvente usando la técnica HSBM.

Rend. = 70%ee = 24%

O

H +

1.0 equiv 2.0 equiv

2 5

HSBM

O

OH O

DABCO ( 0.25 equiv)20 mol%

26

NH HNHN

S CF3

CF3

S

NH

F3C

F3CH2N NH2

F3C

F3C

NCS

H2N HNHN

S CF3

CF3

F3C

F3C

NCS

HSBM HSBM 25

Esquema 12. Síntesis y aplicación de la tio-urea quiral 25 como organocatalizador de la reacción Morita-Baylis-Hillman usando la técnica HSBM.


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