62 CHEMOTHERAPY JAN.1964

ユ51)癌 化学療法併用効果に関する実験

的研究

中島佐一 ・寺 脇 朝 治 ・畠 山 陽 一

奥村太郎 ・増 井 義 弘 一小 田 繁 夫

河田良唯 ・八倉万之助 ・島田健太郎

溝上和弥 ・深 井 泰 俊 ・吉 村 寛

梅原 寛 ・西 沢 頑 造

奈良医大第一外科

癌 化学療法 剤の使用において,併 用療法が重要 な こと

轍 い う、まで もない。 吾 々はMitomycinC(以 下,MMC

と略)と 癌悪液質 に関係の深い ビタ ミン,即 ち リボフラ

ピン,ピ リ ドキシ ン,シ ア ノコバ ラ ミン,ア スコル ピン

,酸,パ ン トテ ン酸 の併用効 果を,吉 田肉腫を用いて検討

した。吉田 肉腫細胞100万 個 を呑竜 系 ラッ ト腹腔 内に移

植 し,移 植後24時 間,48時 間,120時 間 目にMMC

40pt9/kg及 び200μ91kgを7日 間連 日投与 した場合,

人 聞で10mgに 相当す る200μ91kg投 与群 では著明な

延命効果を示 ナが,120時 間後投与 では,そ の効果 は前

2者 ほ ど著 明 で なかつた。MMC40μ9/kg投 与群 では

対 照群 との間に 有 意 な 差 が なかつた◎ このMMCの

tsubeffectivedosis40μ91kgと 各種 ビタ ミン,即 ち リボ

フラピン,ピ リドキ シン,シ アノコパ ラ ミン,ア ス コル

ビン酸 及びパ ン トテ ン酸を併 用 し た も の並びにMMC

二200μ91kgと アス コル ビン酸,シ ア!コ バ ラ ミン,パ ン

トテ ン酸を併 用 した ものではMMC単 独群 との間 に有意

な差はみ られ なかつた。MMC200μ9/kgと リボフラ ビ

ン,ピ リドキ シ ンを併用 した2群 に於ては,MMC200

.μ91kg単 独使用群の平均生存 日数が26・3±1・2日 で無処

置群 の13.1±0.4日 に比 して著明な延長が認め られたに

反 して,使 用群 では無処 置群 の 生 存 日数に略等 し く,

MMCの 制癌 効果が,リ ボ フラビン,ピ リドキ シンに よ

つ て打 消され る と思われ る様 な成績 が得 られた。 この様

に,担 癌 生体 では減少す る リボ フラビン,ピ リドキ シン

の 併用に よつ て,MMCの 効果が 打消 される事は,ビ タ

ミン単独投与が吉 田肉腫 ラッ トの生存 日数に何 ら影響を

一与 えない とい う吾 々の成績 と合せ考 え,MMCの 制癌効

果が リボフラ ビン,ピ リ ドキシ ンに よつて解除 され るの'

ではないか と考 える。

152)各 種制癌剤 とVitaminA,C大

量併用投与に関す る研究

岩 森 茂 ・中 前 恒 劉

広大原医研外科

我 々は臨床 上間葉系賦活及び副作用 防止の観点か ら癌

化学療法 にVitaminA,C大 量 併用 を行 ない,効 果を

あげ ているが,一 方基礎的見地にたつ て,そ の制癌助長

効果 の有無 に就 き,実 験的に検討 しておるのでその結果

を報告す る。

欄癌剤 として,Mitomycin,Toyomycin,Thio-TEPA

NMNOを 選び,各 々にV.A(2,SOOu/kg)十V・ ◎(100

mg/kg)の 大 量 投与を併用 し,EHRLICH腹 水癌,吉 田

肉腫 接種動物へ の治療効果 を比較 検討 した。

先 ずEHRLICH癌 腹腔 内接種 マ ウスの平均生存 日数か

らその延命効果を 検べてみ る と,V.A・C単 独併用でも

僅 か,更 に制癌剤 との併用群 では全て制癌剤単独投与に

較 べ,有 意な生存 目数の延 長がみ られ,且 皮下型EHR・

LICH癌 腫瘤発育 に対 して も,同 様 に各擶癌剤に対する

V.A・Cの 併 用が,著 明に剃癌助長 効果を示 した。 又皮

下型 吉田肉腫に対 しては,先 ず その延 命効果 を 検 べ る

と,V.A・C単 独で も僅 か,又 剃癌剤 との併用 群中特に

Mitomycinと の併用 時には著 明な延 命 効 果が示された

が,Toyomycin併 用群 では,か えつ て短縮されておる

事は奇異 であ り,特 異の相関性が示唆 され る。又別 出腫

瘤重量比 をみ ると,同 じ くV・A・CとMitomycin・ 更

に アル キル化 剤 との併用に於て欄癌効果 が示 された。

尚臨床的 に もその併 用療法を試み て来 ておるが,現 段

階では,Leucopeniaを 始 め として,副 作用防止に,叉

自覚症改善 に大いに役だつてい る様 であるが,そ の真の

価値に就い ては未 だ結論 を出す 時期では ない。

何れに して も,間葉組 織特 に間葉賦活剤 であるV・A・C

の大量投与は,そ の単独 使用時 は勿論,制 癌剤 と併用す

れば尚更そ の制癌助 長効 果が見 られ る事,更 に担癌個体

にV.A・Cの 欠乏があ り,V.A・Cの 投与が網 内系を賦

活 する事実を併せ考 える と,本 法 は癌 化学療法における

有 意義な補助療法で ある事 を強 調す る。

153)網 内系機 能 よ りみ た制 癌 剤 とSar・

vina1の 併用 効果

(誌 上 発表)

伊藤健次郎 ・桐原重徳 ・山 崎 武

三 枝 一 雄 ・藤本 茂 。内 田 威 郎

今 留 淳 。漆原 理 ・原沢寿三男

小 倉 孝 道 ・木暮順一 一前 島 清

綿 貫 重 雄

千葉大学綿貫外科

腫瘍抵抗匪或いは腫瘍免疫の概念が発表されてより厩

に,60年 になるが,こ れを実際に癌治療に応用した報告

は少ない。併 し網内系が抗腫瘍作用と密接な関係にある

VOL、12NO.1 CHEMOTH巨RAPY 63

のは明 らかであ り,捌 癌剤投与時に網 内系機能が如何 に

変 動す るかを検討 している。 偶 々抗癌作 用を持つRES-

Extractで あ るSarvinalを 使用 し本機能を検討す る機

会 を得たので ここに報告す る。

Sarvinalは 移植腫瘍 の発育 を完全 に抑制 す る様 にな

つた一 即ち腫 瘍免疫を獲得 した一 動物 のRESreich

のOrganか ら得 られ たExtractを 完全に脱蛋 白,滅 菌

して等張液 とした ものである。基礎 実験 として雄呑竜純

系 ラット(2009前 後)に 腹水肝癌AH130を 移植 し,

制癌 剤TESPA,Nitromin,E-39-S,MitomycinC,

Toyomycinを 投与 し,そ の場 合の網内系 機能 を測定 し

た。判定法 としてはCarbonClearanceTestとCongo

redClearanceTestと 用いた。健 常 ラ ヅ トに制癌剤 を

投与する3日 前 よ り本 剤1cc/tを 連 日筋 注 しつつ,上 記

制癌剤のLD50の1/3,1/10を3回 間1歌に投与 した群 と

制癌剤のみを閲歓投与 した群 の間ではNitremin,MMC,

TMの 投与量1/3LDsoでCarbonParticleとCong◎

red排 泄能が8～15%の 上昇 を見 ているが,そ の他 の薬

剤・並びに1/10LDso群 では有意差を見な い。AH130

を腹部皮下組織 に移植す る3日 前 よ り本剤を連 日1cclt

投与 した場合皮下腫瘍 の発育は,非 投与群 よρ少 な く移

植20日 後の平均腫蕩体積比は約1対8でCarbonPar-

ticleとCongored排 泄 能 も夫 々好 転 してお り,明 ら

かに本剤投与 ラッ トは腫瘍抵抗性を持つて いる事が判 る

が・移植 後5日 よ り本剤を連 日投 与 した場合は腫 瘍抵 抗

性を殆ん ど認め る事は 出来なかつた。次に皮下腫 瘍 ラッ

トに上記制癌剤 を投与 した場合 のRES機 能は他の多 く

の因子を含んで いるため本剤の影響 を明確にする事は不

可能であつた。臨床例 として肺癌1例 と胃癌2例 に本 剤

を投与 しつつ術前制癌 剤投与 を行なつたが,そ の前 後の

CongoredIndexは 非投与症例平均 よ り軽度下 降をみ

ている。未だ臨床例 も少 く本 剤 と制癌剤 の効果 は結論的

に言えないが検討を加える価値 ある もの と考 える。

ユ54)制 癌剤 とPyridoxal-Pの 併用 効

果

担癌生体には早晩必ず肝障害が現れ又制癌剤投与 に よ

る肝障害 も無視 し得 ない。そ こ で 主 に肝 のTransami・

nLase,Racemase,Dehydrase,Decarboxylase等 のCo-

Enzymeで ある活盤型V.B6(Pyridoxa1-P)を 制癌剤 と

併用 し肝 障害 の軽減 を試みて若干の知見 を得た ので報告

す る。基礎実験 として雄呑竜純 系 ラッ トにPyridoxal-P

1.Omg/tを 連 日投 与 しつっ,MH,Nitromin,TESPA,

E-39-S,MMC,TMのLDseの1/5量 を3回 間歓投与

した際の血漿GOTはPyr1d-P非 投与 群に比 し約20%

の活性値 低下を血漿GPT活 性は約10%eの 低下 をみ て

お り,Hb,Roteに は変化をみないが 白血球は非投与群

の平均4,300に 対 して5,670と 減 少抑制を見てお り又制

癌 剤投 与時の ラッ トの体重減少の抑制 も見 られ る。腹水

肝癌AH130を 上記 ラ ッ トの腹 部 皮 下組織 内に移植 し

た場合に本剤を投与 して もその腫 瘍体積には変化は見 ら

れないが,ラ ヅ トの体重減 少抑制は明 らかに認め られ,

肝GOT代 謝 の障害軽減 が 同 時 に 認め られたが,GPT

代 謝には明 らかな差 を見出 し得なかつた。血漿Alkaline

phosphataseは 本剤投与群 の8、euに 対 し非 投 与 群 の

12・Ouと 明 らかな差を見て いる。又 この 皮 下 結節 ラッ

トに上記制癌剤 を前記 と同量投与 した場 合本剤併用に よ

り血漿蛋 白量 は5.79/d1が6.29/d1と な り,白 血球は

3,600が5,900と 何れ も好転 してお り,肝Transami-

nase代 謝 も円滑 にさ せ て いる事が判つ た。次 に臨床成

績 であ るが制癌剤投与 に本剤 を併用 した切 除可能 胃癌 症

例7例 と切除不能 胃癌,結 腸癌症例計8例 の血 清GOT,

GPT,A1・Ph・,白 血球数,血 清蛋 白量,体 重等 を本剤を

併用 しなかつた切除可能癌症例111例,切 除不 能癌症例

93例 と比較 夕ると切除 可能群 で は 有意差 を見 ないが切

除不能群 の平均は,本 剤投与例 の平均 が投与前 と後で血

清GOT44・5→53.0,血 清GPT39.0→42.0,血 清A.P。

5・9→5.9,白 血球数4,200→4,350,血 清蛋 白6.9→6.4,

体重 一5、9%に 対 し,非 投与93例 の平均は夫 々42.3

→67.8,27.6→58e2,6.3→6.9 ,4,900→3,700,6.7→

5.9,-8.2%で あつた。以上,実 験並 び に 臨床成績 か

ら制癌剤投与時 に本剤 の併用 は有意 義 と思 われ る。

(誌 上 発 表)

伊藤健次郎 ・桐原重徳 ・山 崎 武

三 枝 一 雄 ・藤本 茂"内 田 威 郎

今 留 淳 ・漆原 理 。原沢寿三男

小 倉 孝 道 ・木暮順一・。前 島 清

綿 貫 重 雄

千葉大学綿貫外科

64 CHEMOTHERAPY JAN.f964

155) THEAPPLICATIONOF

AMINOACIDANTAGONISTS

TOTHESTUDYOFPROTEIN

SYNTHESISBYNORMAL

ANDNEOPLASTICTISSUE

刀〉 「VZTRO

Prof.JAMEsB.SANG,MD.

Dept.ofPhysiologicalChemistry

SchoolofPharmacyChungangUniversity

Seoul,Korea

MedicalSchoo1,Universityof()alifornia

Berkley4,California

Withinrecentyearsnumerouscomparisonsofthe

proteinanabolis鵬ofnormalandneoPlastictissue

haveindicatedthatmanytumorshaveanaccelerated

capacityforsynthesisofprotein.Thiscapacity

maybemanifestedinthegrewthofthetumorwhe登

theanimalisin捻egativenitrogenbalance(Walker

256ratcarcinoma;INGLEetal.Endocrino146,510

(1950)(Mousemammaryadenocarcinoma,WITE,

F.R.,」.Nat1.CancerInst.5,265(1945)orbythe

increasedincorporation、oflabelledaminoacidsinto

turnorsliceswhencomparedtonormaltissue.(but。

teryellowhepatoma,FAM別NIKandFR,ANZ-Cold

SpringHarborSymp.14,199(1949).)Inother

cases,thelossoflabelledaminoacids、incorporated

intOprOteinSwaSfoundtObeSmallerintUmorS

thaninthecorrespondinghomologoustissue,indi-

cat三ngthatthetum◎rgrowthcouldbepartially

ascribedtoadecreasedseαetionorca†abolism.In

general,toenlaτgeslightlyuponthesuccinetsta-

tementofMIDERetal.(Actade18Un三 〇nIntema・

tiona三econtreleCancer6,409(1948)thetumorisa

nitmgentrap.Althoughathoroughunderstandin、g

ofthisphenomenonwouldrequireanintimate

knowledgeofthemechanismofproteinsynthesis,

itisfeltthatastudyofanalogue-metaboliteinter-

relationshipsinvolvedinproteinsynthesism、ay

showsomeinterestingqualitativeandquantitative

differencesintheproteinmetabolismofnormalan、d

tumortissue.Inaddition,suchinformation、may

beofvalueindevisingarationalchemotherapeutic

approachbasedupontheselectiveinhibitionofthe

proteinsyntheticmechanismsofthetumor.

Theuseofquantitativedataforanalogue-metaboli・

terelationshiphasbeenessentiallylimitedtostudies

onenzymaticactivityormicrobialnutrition・systems

wheretheconcentrationofbothcomponentsinthe

mediumcan『beadequatelyascerta量 血ed.

Within†actmammalianorganisms,however,such

dataisnotobtainableinviewofthedithculty.in

maintainingac。nstantrati・ ・fthe!wocemponentS.

beforethecellsforaperiodoftime.Usingthe

incorporationofradioactiveami箆oacidsintoisolated

tissueslicesorcelldispersionsasanindicatorof

proteinsy箆thesis,itishopedto丘ndinhibitionra-

tions(co雄c。ofinhibitor/conc,ofmetabolitefor50%

i捻hibition)forseveralclassesofaminoacidsanta.

gonistsinnormalandneoPlastictissue.Alsothe

P◎ssibilityofobtaining　 intracellularinhil)itionra嶋

tios"byalteringtheincubati◎nmediuminthe

presenceoftissuehomogenatesorcytoPlasmicP華r-

ticulatedispersionswillbeinvestigated.Inaddition

weintend ,toinvesitigatethereversa1ofantagonism、

byaminoacidsotherthanthecorrespon、din、gmeta・

bolite.Suchaphenomenonhasbeenshownby

DITTMER,(Ann.N.Y.Acad.Sci.)w三ththeuseof

micro-organisms,wheretyrosinerelievedtheinh、ibi一 ロtionofphenylalanineantagoistsinE.ごo露butnotm

yeast.Theposs三bleapplicationofsuchapheno嶋

menontotheselectiveinhibitionoftumorgrowth

ゆユsapparent。

Anotheraspecttobeinvestigatedinthisproposed

studyisbZasedupontherelativeabilitiesofnor鵬La1

の サ

an、dneoplastictissuestosynthesizetheirownnuUi・ ・

tionally轟on-essentialaminoacids.Ifaparticular

サもaminoacidissynthesizedataverylow-rateln・

tumortissue,onemayexpectthatanan、tagonistof

thisaminoacidwould「bemoreeffectiveininhibi噺

tingproteinsynthesisinthetumorthaninnormal

tissue.Thiswouldbethecaseeveniftheanta噺

gonistitdistributedequailythoughoutailtissues,ノ

sincetheextentofinhibitionshoulddependonly

upontheconcentrationratioofantagonistto斑eta隔

bolite.Aparticularexampleofthecasecitedabove

斑aybementionedintheworkofK1TandGREEN-

BERG(CancerRe串 ・11,791(1951)),whereitwas

foundthattheGardnerLymphosarcomacouldsyn-

thesizeaspartateataverylowratecomparedto

VOL.12NO.1 CHEMOTHERAPY 65

normalcells.Onemaythereforeexpectthatapar一

コ のticularconcentratlonofanaspartateantagonlst

wouldselectivelyinhibitproteinsynthesisinLthe

tumorcells.

Inlsummary,itmaybesaidthataminoacidan・

tagonistswillbeappliedinastudyofpreteinsyn-

thesisin、various圭solatedtissueswiththeuseof

radioactiveaminoacidsastracer。Particularem-

phasiswillbeplaceduponacomparisonofnormal

andneoplastictissue,andwillbedirectedtoward

aselectiveinhibitionofthelatter.Anypotentiali-

tiesofsuchselectiveinhibitien伽vitrewillbeex-

tendedtoastudywiththetumorbearinganima1,

whoseuntritionalstatusandhorm◎nalbalancewill

beregulatedtoobtainoptimalresults.Indeed,in

th£absenceofpotentialitiesfortheselectiveinhibi幽

tionoftumortissueinvi〃o,andin拶 勿ostudy

beyondtheroutinescreeningmethodswouldnot

appearwarran.ted.

Forthepreliminarystudiesinthe◎verallproblem

offindingaminoacidanalo・gues◎fpotentialvalue

incallcerchemotherapy,itwasconsiderednecessary

tocarryoutanintensivestudyofthemechanism

bywhichawellestablishedaminoacidan、tagonist

bacteria,B-2-Thienylalanine,ef〔ectstumorcells勿

vitro.Thiswasdescribedsincethereisn◎pub1三shed

dataavailableconcerningsuchfundamentalproblem.

Inourstudiesthetheincorporationofcarben14

1abelledaminoacids,phenylalanine,1eucineand

valineintotheproteinoftheEhτ1ichascitesmouse

carcinomawasinvestigatedintheabsenceandpre-

senceorB-2-Thienylalanine.Theinitialincorpora。

tiveactivitywasdeterminedafterashortincubation

periodof15minuteswithvariouscencentrationof

theincorporatedaminoacids,thuspermittingan

apPlicationofMiCHAELIS-MENTENkineticstothe

data.ItwasfoundthatB-2-・Thienylalanineinhibited

bothleucineandvalineincorporation,aswellas

thatofitscorresponding鵬etabolite,phenylalanine。

Thisinhibitionwasstrictlycompetitiveasindicated

byLINEWEAVERandBURKplotsofthedata.

Anevaluationofthei!ihibitionconstan、tsindicated

thatB-Thienylalanineisamorepotentinhibitor

againstphenylalanineincorporationthanagainst

leucineorvalineincorporation亀Onlyarelative

speci丘city,butnotanabsoluteone,existsforthis

phenylalanineanalogueinoursystem.Whencon・

ceロtration.ofphenylalaninesu伍cienttocompletely

relievetheinhibitionofphenyla1anineincoτporation

byB-2-・Thienylalaninewereusedinattemptsto

similarlyrelieveinhibitionof1eucineorvalinein・

corperationnosucheffectswereobserved.Thus,

thegen.eralinhibitionofaminoacidincorporation

couldnotbeexplainedbytheCannon-Hypothesis,

which,brie且ystated,indicatesthatforaproteinl

　 りmolecu1etobeformed,allofitsconstltuentammo

acidsmustbepresentinsロ 丘iclentconcentratlonat

thesametime.B-2-Thienyialaninedidnotinhibit

leucineorvalineincorporationbydeprivingthepro齢

teinsyntheticmechanismofavailablephenylalanine,

butcompetedwiththeseformeraminoacidsasin・

dividuals.Theresultsthereforesuggestedthatthe

inhibitionofleucineandvalineincorporationmay

Sltuatlon、

forboth、

indicated

byexperimentsinwhichphe町1alanineitselfinhibi・

tedleucineandvalineincorporation.Thesimilar

degreeandcompetitivenatureoftheinhibitionby

bothB-2-Thie町1alanineandphenylalanineofleu-

cineandvalineincorporationprovidedfurtherevi-

dencethattheeffectoftheanalogueupontheincor鱒

porationofthelattertwoaminoacidswasdueto

anaminoacidimbalanceratherthantoamore

specificformofinhibition.ltshouldbestressed

thatthesestudiesareontheeffectoftheantagonist

upontheinitialincorporationactivityofthetumor

cellincontrasttotheIongerperiodsrequiredin

bacterialgrowthexperiments。Insuchlatterstudies

anetincreaseinthepopulationoccurs,withanet

for職ationofnewproteinmolecules,necessitatinga

mediumcontainingalltheaminoacidsessentialfor

growth.Theconcentrationoftheaminoacidsother

thanthecorresponding鵬etabolitemay「beinsuf【i囎

betoanoverallammoacidimbalance,a

wellestab1ishedundercertainconditions

bacterialandmammalianspeciesinvivo.

Thatthisindeedwasthecasecouldbe

cientlyhighconcentrationtoovercomethelower

degreeofinhibitiontowardthembytheanalogue,

whichthenappearstohaveanabsolutespeci且city'

towardSitscorrespondingmetabolite.

Theresultsofthisin.vestigationarepresently

beingpreparedforpub1三cation.

ThemechanismofB-2-Thienylalaninein、hib三tion

66 CHEMOTHERAPY JAN.1964

raisesquestionsconcerningthestructuralrequire-

mentsofaminoacidantagoniststobeeffectiveche-

motherapeuticagents.Webelievetheantagonist

shouldinhibittheincorporationofitscorresponding

metaboliteatconcentrationsforbelowthatwhichit

effectstheincorporationofotheraminoacidsby

actingthroughanaminoacidimbalancemechanis臨

ThusB-2-Thienylalaninewouldbeeliminatedfrom

seriousconsiderationbeyondtheroutinescreening

testsinspiteofitseffectiveantimetaboliteuse

againstmanybacterialspecies.Itm.aythatthe

generalclassofa磁inoacidanalogueswhichare

themselvesAlphaaminoacidssu丘icientlysoasto

actprimarilybyanaminoacidimbalancemecha鱒

nisln.Thismayplacemostanalogueseffective

withbacterialspeciesinthiscategoryandpossible

renderthempotentialyineffectivechemotherapeutic

agents.

Thishypothesisisinthepr◎cessofbeingtested『

withseveralaminoacidanalogues.Alsoother

classesofaminoacidanalogues,withchangesinthe

Alphaaminoacidg憩ouping,-suchasAlphaamine

皿ethylketonesandAlphaaminophenylketonesare

presentlybeingformulatedforsynthesis.Such

compoundshavenotbeenstudiedinthebacterial

growthsystemswhichhavebeenextensivelyem-

Ployedbyothers,もuttheirprobableeffectivenessin

suggestedbysimilarsuccessfultransformatienin

thevitaminantagonistseries.

Inadditiontoastudyoftheincorporationof

phenylalanine,leucineandvaline,thatofradioactive

asparticacidwasalsotested.Thelatteraminoacid

didnotentertheproteinofEhrlichAscitesCar卿

cinomacellsunderconditionswheretheotherswere

readilyincorporated.Thisobservati◎nlendsstrong

ゆ リュmpetustoouτhopethatspecifictumormhibition

mayoccurwithanalogsofasparticacid,foritis

bothpoorlyformedfromcarbohydratematerialsup-

pliedtothetumorcellandinadditionispoorly

utilizedwhensuppliedbytheextracellularmedium.

Sinceitspoorincorporationismostlikelyrelatedto

itsacidicnature,aconditionratherwellestablished

mtheutilizationofKrelsCycleintermediatesby

intactcells,effectiveantagonistsshouldbeτnuch

lessacidic.Analogswhichwou!dsatisfythiscrite-

nonarecurrentlybeingsynthesized.

Onviewofearlierreportsintheliteratureascri・

bingadecreaseoftumorgrowthinan重malssubsis。

ti駆9己cysteinelowrations,an・isostereofcysteine・

allyllglycine,was寧ynthesizedandtestedonmice

bearingtheCardnerlymphosarcoma・Noregression

intum.orsizewasobserved.Allylglucine,however,

wasfoundtobeextremelytoxicinmice,andthe

'toxicitymaynotbedueitsactionasaminoacid

anaiogue.Inspiteofitsmarkedtoxicity,itwas

notparticularlypotentininhibitingincorporationof

radioactiveamin、oacidsintotheEhrlichAscites

Carcinoma伽vitro,Furtherstudieswiththisan・

albgueare¢ontemplated.

Wehavebecomeinterestedinthepossibilitythat 「prolineanalogsmay「beeffective三nchemotherapyof

certainsarcomas。Pro逸ineandhydroxyprolinear◎

inhighconcentrationintheintercellularmateria1D

andtheirbiosynthesisinvolvesthelongestreaction

sequencea血ongthenutritionallynon-esse1}tialamino

acids.Adeαeasedcapacityinanystepofthe

synthesisresultingduringthespecializationofthe

neoP1ユsiamaymaketheseaminoacidslimitingdu・

ringproteinsynthes三sandhenceparticularlysub暉

lecttoantagonismbyanaiogs.Verylittlehas

beenreportedconcerningprolineantagonists.We

havepreparedhexahydropicolinicacid,thenext

hom、010gofproline,andfoundittobeinef[ective

asaprolineantago轟istinabacter三aIgrowth

system。Anotheranalog,baikiain,isaneffective

(4,5-1carboxypiperidine)prolineaLntagon三st.Its・

isostere,thiazolidine4carboxylicispresentlybeing

synthesizedforstudyinbothbacterialandtumor

systems。

Thisprogressreportindicatestheresultsobtained

duringthe丘rstfew颯on、thsofourinvestigationon

themechanismofaminoacidantagonismintu鵬or

cellsandourcurrentthoughtsandactivities・in

attempttoapPlysuchstudiestochemotherapeutic

use.Asindicatedinouroriginalapplication,we

areprimarilysearchingforaspecificantagonist

effectiveagainstproteinsynthesisintumorcells.

Byemployinganinvitrosystem,theconditionsof

studycanbebetterstandardized,themechanismof

actioncan・bemorereadilysurmisedandsomege・

neraldirectionsalongfundamentallinesmaybe

form、ulated.

VOL・12NO.t CHEMO7HERAPY 67

〔追加〕150)岩 森 茂(広 大原 医研 外科)

吾 々は先 きの 日本外科 学会に於いて報 告 したが,担 癌

個 体に於 いてhypoproteinemiaが あ る時 は もちろん,

た とえnormoproteinemiaの 状態 にあつて も,高 蛋白療

法,す なわち綜 合ア ミノ酸製剤 の大量 を制癌 剤に併用連

用す ることは,そ の副 作用を防止 し,か つ制癌助 長効 果

を 示す ことを実験 的に確 かめ,一 部臨 床的 に も確 かめて

・k・るので,演 者等 もAnabolicHに 高蛋 白療 法を併用 さ

れ るな らば,よ り効果的 ではないか に就 いて追加 した。

主題(20)制 癌剤の動脈内投与と低体温法

:156)動 脈 内持続=挿管法に よる抗腫瘍剤

投与法に関す る2,3の 問題 に就

いて

河 村 謙 二 ・中 川 郁 三

京府医大河村外科

抗腫瘍剤投与 の際の副作用の1つ としての造血臓器障

碍,殊 に 白血球減少があ り,こ のため充分な投与 が行な

わ れない き らいがあ る◎ これに対 し,投 与方法の検 討が

種 々行 なわれてい るが,我 々が教室に於て 亀,先 年来 動

脈内持続挿管投与法に よる抗腫瘍剤投与を行 な つ て い

る。

成熟健常家兎を用い,静 脈内投与 との比較 検討を行な

・つ た。

1)末 梢 白血球数に関 して

抗腫瘍剤 として,テ スパ ミン及びマイ トマイシ ンを選

び,静 脈 内投与には,耳 静脈 よ り,動 脈内投与 は腸 骨動

脈に流入 歩る如 く他側大腿動脈 より挿 入 したポ リエチ レ

ツ管 を介 して1日1回7日 間連続 に投与 した。1回 量 と

して テ ス パ ミンo・1mg/kg,o.3mglkg,o.5mg/kg,

マイ トマ イ シ ンo・04mglkg,o.12mglkg,o.2mg!kg

の計6群12亜 群 に分けて投与 し,末 梢 白血球減少 の度

合を検討 したが,1回 投与 量が大 となれ ば,動 脈 内,静

脈 内両投与法 とも殆 ん ど差 を認めない。1回 投与量が少

となれば,動 脈内投与法 に優位 を認 めている。 同時に投

与 中止後の末檎白血球数恢復 に於 て も動脈 内投与に優位

を認 める。

2)骨 髄細胞体外培養 に よる有核細胞数 の時 間的変動

に就 いて

上述の如 き方法にて抗腫瘍剤投与を行 なつた家兎に於

て 体外培養 に よる骨髄有核細胞 の経時的変化を比較検討

した。1回 量テスパ ミンo.2mglkg,マ イ トマ イ シン

0・08mg/k92週 間連続投与を行なつた後,実 験 を行 な

つたが,い ず れ も動脈内投与 法にて対照 曲線 に近 い曲線

'を得たが,静 脈内投与にては,そ れに比 して 劣 つ て い

た。 臨床応用例にて,細 網肉腫及び咽頭 口蓋 部上 皮様癌

患 者にて著 明な効果を認めた。我 々のあつかつ た症 例の

殆 ん どす べては根治術不能例であ り,症 例の選択 に よつ

ては,著 効をみる事 も推 測 されるが,同 時に,本 法 によ

る副作用 ともい うべ き該 部の化膿,出 血及び血栓を認め

る事 も記憶 されねばな らない と思 う。

157)肝 転移癌に対す る制癌剤の肝動脈

内投与

伊 藤 一 二 ・三 輪 潔

小 山 靖 夫 ・藤 田 浩

国立が んセ ソター

消化器癌の肝転移 に対 し,選 択的に高濃度 の薬剤 を病

巣部に分布せ しめ,そ の制癌効果を高め る目的 で,右 胃

網膜 動脈を通 じ,肝 動脈 内にMitomycinC(MMC)を

注入 した。 症例は12例(胃 癌9,食 道癌1,直 腸癌1,

肝癌1)で ある。 内6例 には1回2～10mgの 少量連続

投与 を,他 の6例 には20～30mg大 量1回oneshot

投与 を行 なつた。大 量投与 例には骨髄移植を併用 した。

副作用 としては3例 に軽度 の食 欲不振をみた に す ぎ な

い。 予後については観 察期 聞が短いが,癌 死 したのは1

回2mg少 量投与 の2例 のみであ る。

大量投与例 の内他 疾患 で死亡 した2例 につ き,治 療後

肝転移巣を組織学的 に検索 した。1例(胃 癌)はMMC

30mg1回 投与29日 目に死亡,肝 には11コ の転 移巣

がみ られたが,そ のいずれ も中心 部は壊 死に落入 り,間

質構造 のみがみ られ,癌 細 胞は触 解消失 してい る。 周辺

部には一部癌細胞が散在性 に残 存す るが,高 度の変性 が

み られた◎他 の1例(食 道癌)は,MMC20mg1回 投

与25日 冒に死亡,肝 転移 巣は 全般的 に壊死に落入 り,

癌細胞は消失 し,角 化 のみが残存,そ の周囲を泡抹 細胞

が と り囲む所見がみ られた。一 方癌転移 のな い 肝 実 質

は,2例 ともに軽度 の脂肪変性及 びグ リソン氏鞘 に円形

細胞漫潤をみ とめた◎す なわち肝転移癌 に対す るMMC

肝動脈 内大量投与は 副作用 も比較的少 く,著 明な制癌 効

果があ るもの と考 え られ る。

肝動脈内投与 の作用機序 を解 明す る手始 として,MMC

の血 中濃度をE.celiBを 用 い薄 層カ ップ法で測定 した

が,肝 動脈 内及び全身的(静 脈 内)投 与 の場 合 とも,末

梢血中濃度はいずれ も2～5分 をPeakと し て 漸 次 減

少,3時 問後には殆 んど消失す る。 しか し肝動脈 内投与

の場合は,そ の最高値が静注例に比 し低 いこ と,そ の減

衰 曲線がやや急峻 なことよ りして,何 か腫瘍組 織或 は肝

細胞にMMCが 吸着 され るか,或 は不 活性化 されるので

は ないか と想像 され る。

68 CHEMOTHERAPY JAN.1964

158)制 癌剤持続投与法に於ける持続濃

度 と投与時間の関係についての実

験的研究

野

田

城

沢

平

吉

大

黒

勉 ・草 間 悟 ・新 井 正 美

耕 ・岩 崎 隆 ・松 岡 健 司

勲 ・金沢暁太郎 。菱本久美郎

功 ・北 条 慶 一

東京大学石川外科

吉 田肉腫移植 ドンリs.一ウラヅテにナイ トロ ミンを1時

間間隔 で腹腔 内投与 を行ない,治 癒成績を検 した結果,

1)80%以 上治癒 を得るには,1回 投与量 に 対 応 し

た必要投与期 間があ り,1回 投与量を少 くす る と,必 要

投与期 間は長 くなるが,総 投与量は少 くて済む。

2)1回 投与量には,は つ き りした閾値が あ り,こ れ

以下の投与量では,如 何 なる投与 法を行 なつ て も著 しく

治癒効果が劣 る。

3)投 与期間は、10～15時 間 に及 ぶ必要があ る。

4)厳 密 な意味 での連続性は,必 ず しも必要 ではない

が,投 与間 隔は概 して極 めて短 か くなければな らない。

5)総 投与量が過量 になる と,却 つて治癒 率が下 降す

るo

等 の事 がわかつた。

一般 に副作用を考 えて総投与 量はふやせない。そ の中

で或閾値 以上の濃度を連 続的に腫瘍に作用 させ る とす る

とその投与期 間は充 分な長 さを と り得ず,又 投与期間 を

延長す ると閾値 以下の濃度 しか腫瘍に到達 させ得 ない と

思われ る。

従 つて現 段階の理想的な捌癌荊投与法 に於 ては 「短 い

投 与間隔」をお く事に よつて 「最低有効濃度 の保持」 と

「投 与期 間の延長」をはか る必要があ り,我 々はこれ を``TheJabbingAdministrationfertheLengTermv

と名づけた。

ユ59)悪 性腫瘍の化学療法に於ける低体

温の応用

篠井金吾 ・早田義博 。於保健吉

小崎正己 ・林 源信 ・千葉 上

吉田知司 。菊田一貫 一千葉彰彦

岩橋 一 ・山内正義 ・辻 公美

東京医科大学外科教室

悪性腫瘍に対する化学療法は,現 今では未だしの感が

深い。制癌剤に対する腫瘍の感受性を充める一方,宿 主

生体 に及 ぼす 影響を最小限に くい とどめ ることが・現 在

の化学療法施行 に当つて最 善 と考 える。 悪性 腫瘍 の化学

療法に於 いて全身低 体温を導入 し,極 めて興味 ある成 果

を得た ので報告す る。

動物実験 には,吉 田 肉腫 ラッテを使 用 し,移 植4日 目1

に直腸温28。C前 後のairco。lingを 行 ない,同 時にナ

イ トロ ミン,マ イ トマイシ ン,ク ロモ マイシ ン,エ ン}i"'

キサ ンの4者 を腹腔 内投与 し,12時 間持続 低 体 温 を行』

な うことを原則 とした。

延命効果は,低 体温 と綱癌 剤 との併用群 では,全 例 が

長 期生存 し,そ の60%は300日 以上 も生存 して,完 全

治 癒 と思われた。

これを腫瘍側か らの1検 索 として剖検例 についてみる

と,無 処置吉 田肉腫 ラッテは,肉 眼的 には大 網に栂指頭1

大 の腫瘍を認 めた が,低 体温 と制癌剤 との併用 群では,、

腫 瘍の形成を認 めず,組 織牽的に も腫瘍 の発育 抑制 を証

明 し得た。掲 にDNA-32P-lncorporati。nの 変 動か らみ

て も裏付けす るこ とが出来た。 クロモマイシ ンの腫瘍へ

の親和性に ついては,低 体温を応用す るこ とに より,腫

瘍組織 に対す る感 受性 を充め,正 常細胞 との較 差を大に、

す るこ とが解 つた。 これは全身低体温 の導入に より,正

常組織へ の影 響を少 くす ることが窺 えた。

一・方 ,宿 主 側の網 内系 機 能を検討 する と,BCGに て

低体温 に よる一過性 の機能抑制を予防 した後,低 体温十

制癌 剤投与 を行な うと,延 命 日数 と共に,RES機 能は.

尤進 状態を示す ことが解つ た。又 珈vitroで は 抗 原抗.

体反 応を証 明出来なかつたが,invivoで は,低 体 温 と

制癌 剤 との併用療法 によb延 命 した ラッテ内には,抗 腫

瘍 因子の存在を証 明した。

臨 床例については現在 まで数例 を経 験 したが,現 在検

討 中であ る。

〔質問〕156)白 羽弥右 衛門(大 阪市大外科)

動脈内押管 の際 にみ られ る血栓形成 および敗血症 の郷

経験は?

〔回答〕 中 川 郁 三(京 都府立医大外科)

1)血 栓形成 について

乳癌患者 に対 し上腕動脈枝か ら鎖骨下動脈 に向け押管

投与 を行 なつた患 者に認め られた肩 甲関節運動障害 であ・

つ てX線 所 見にて骨 粗雑 化をみてい る。 この原因 は我 々

は管 内に生 じた血栓 に よる栓塞のため と解釈 してい る。,

2>敗 血症 の発生に就いて

我 々の経験 した症例中では1例 の発生 も認 め て い な

いo

〔質問〕157)河 村 謙 二(京 府医大外科)

右 胃網動脈か ら押入され るチ ューブの長 さは どの くら

いかoそ の尖端の位置は どこにあ るか。 それか ら注 入,EE

VOL,.12NO.1 CHEMO「r'HERAPY 69

・は どれ くらいに決めてい るか。

(追加)私 の ところで佐藤がチ ューブの長 さ,太 さ,

性 質等の種 々について 胃網動脈か らの挿入管で肝臓に適

当 に流 し込む注入圧等について研究 し,数 字的に現わ し

得 るよ うに測圧計を工夫 した こ とがあ る。 このよ うに む

て圧 を決め るとチ ューブ尖端か ら到達す る薬剤 の及ぶ範

、囲をきめ ることがで きる。

〔質問〕157)辻 公 美(東 京医大外科)

肝機能 との関係は。宿主生体に対 しては,む しろ肝臓

そ のものに対 しては,静 かに しておいたほ うが よい ので

4まないかo

〔回答〕 伊 藤 一 二(国 立が んセ ンター)

(河村氏へ)

ビニ ー一ルtubeはagastroepiploicadextを 通 しa

hepaticの 分 岐 部 の直 前 ま で挿 入 し肝 動 脈 の 血 流 を 阻 害

しな い よ うに 注 意 した。 な お,注 入 時 の 圧 に 関 して は 計

数 的 に は 測 定 して い な い が,動 脈 圧 に打 勝 つ てoneshot

で注 入 した。

(辻 氏 へ)

肝 動 脈 内MitomycinC大 量 投 与 時 の肝 機 能 に 関 して

はtetalproteinA/G比B.S.P.,T.T.T.,GOT,LDH,

ICD,Alkaliphosphostase等 に つ い て 観 察 したが,静 脈

内投 与 の場 合 に 比 しA/G比 の低 下,B.S.P.の 上 昇,

Alk.phosphatase値 の 上 昇 を か な り高 度 に 認 め た が

reversibleで あ つ たo