Farmaceutska hemija, Pitanja za prvi kolokvijum

1. Sulfonamidi

Redukcijom azo grupe(prontosil rubrum) u prisustvu enzima reduktaze I cepanjem molekula nastaju aktivni metabolit sulfanilamid. Sulfonamidi se oznacavaju kao drivati sulfanilamide sa supstituentima u polozaju N-1 I N-4 ili kao derivati heterociklusa koji se nalazi u polozaju N-1.

2. Hemijske osobine sulfonamida

-amfoternog su karaktera(rastvaraju se u kis. I bazama).

Pri pH> pKa povecana je rastvorljivost sulfonamide (vise je prisutan anjonski oblik sulfanilamide), pri pH< od pKa maseni udeo molekulskog oblika sulfanilamide raste.

Naziv sulfonamide koriste se za oznacavanje sulfonamida sa antibakterijskim dejstvom (hemoterapeutici). Neki derivati sulfonamida imaju i druga farmakoloska dejstva:

-diuretici

-antihiperglikemici

-COX2 inhibitori

-inhibitori tirozinkinaze.

Rastvorljivost sulfonamida u bioloskim tesnostima je jedna od najznacajnih hemijskih osobina ove grupe lekova. Slaba rastvorljivost sulfonamida moze dovesti do pojave kristala u bubrezima tj. kristalurije(ostecenje parenhimnog bubrega).

3. Mehanizam dejstva sulfonamide

Objasnjava se osobinom sulfonamide da mogu da se ugrade umesto p-aminobenzoeve kiseline u molekulu folne kiseline koji je faktor rasta mikroorganizama. U normalnom razvoju mikroorganizmi ne koriste dijetetsku folnu kiselinu koja se unosi hranom domacina.

Ugradnjom sulfonamide, biosintezom umesto p-aminobenzoeve kiseline nastaje lazna folna kiselina koja zaustavlja dalji rast I razvoj mikroorganizama(bakteriostaticno dejstvo). U biosintezi aktivnog oblika folne

kiseline, leukovorima, u fazi redukcije folne kiseline do tetrahidrofolne kiseline (folinska kiselina),ucestvuje enzim folatreduktaze. Inhibitori folatreduktaze (trimetroprim I dr.) sulfonamide deluju sinergisticki. Redukcija pirazinskog heterociklusa vrsi se postepeno. Prvo nastaje 7,8 dihidrofolna kiselina koja se u prisustvu dehidrofolat reduktaze prevodi u tetrahidrofolnu kiselinu koja se prevodi u folinsku kiselinu.

4. Resorpcija i biotransformacija sulfonamide

Sulfonamidi se dele u dve grupe, prema resorpciji:

-sulfonamidi koji se dobro resorbuju

-sulfonamidi koji se slabo resorbuju iz GIT-a (za lecenje infekcija GIT-a)

Resorpcija iz digestivnog trakta vrsi se u toku od 30 min. Sulfonamidi se vezu za protein plazme I do 80%. Znacajna reakcija biotransformacije sulfonamide je N4 acetilovanje. Nastali N4 acetilderivat sulfonamida se manje rastvara nego polazni proizvod. U manjoj meri C-H oksidacije nastaju fenoli koji se izlucuju kao inaktivni metabolite, O-glukuronidi. Jedan deo sulfonamida se izlucuje u nepromenjenom obliku.

5. Odnos hemijskih osobina i bioloske aktivnosti

Za antibakterijsku aktivnost je bitno prisustvo slobodne aromaticne amino grupe u para polozaju u odnosu na sulfonamidsku grupu. Polozajni izomeri sulfonamide nemaju antibakterijsko dejstvo. Uvodjenjem supstituenata u benzenov prsten dovodi do potpunog gubitka antimikrobne aktivnosti, zamena benzenovog prstena drugim aromaticnim ciklusom dovodi do gubitka aktivnosti. Strukturne promene na aromaticnoj amino grupi uglavnom dovode do smanjenja ili gubitka antibakterijske aktivnosti. Supstiticija u polozaju N1 daje aktivnije sulfonamidske hemoterapeutike, a N1 disupstitucija dovode do neaktivnih molekula (prodrug supstanci). Prusutna alifaticna amino grupa ima izrazenije bazne osobine. Smatra se da se anjon sulfonamide vezuje za elektorofilni centar enzima dihidrofolatreduktaze. Terapijsku primenu imaju sulfonamide cija je pKa vrednost u intervalu od 5,0 do 6,6. Istovremeno prisustvo derivata paraaminobenzoeve kiseline (prokain derivati, patoloski eksudati, gnoj I dr.) dovode do smanjenja aktivnosti sulfonamida. Sulfonamidi deluju bakteriostaticno na gram pozitivne I gram negativne bakterije.

6. Sulfonamidi kratkog dejstva koji se lako resorbuju

ima relativno kratko biolosko poluvreme eliminacije;

dnevne terapijske doze su relativno velike;

mogu da dovedu do ozbiljnih nezeljenih efekata pri sistemskoj upotrebi;

terapijski se primenjuju samo lokalno

Predstvavnici su :

sulfanilamide

sulfacetamid

sulfanilurea

sulfatiourea

sulfatiazol

7. Sulfonamidi sa dobrom resorpcijom i srednjom duzinom dejstva

najveci terepijski znacaj

u telesnim tecnostima se bolje rastvaraju

primenjuju se per-os u terapiji osetljivih streptokoknih infekcija urinarnog trakta, grla I drugih mekih tkiva, kao I u prevenciji lecenju nekih parazitarnih infekcija.

relativno su bezbedni hemoterapeutici

Najznacajni predstavnici sulfonamide ove grupe koji sadrze petoclani heterociklus u polozaju N1 jesu:

-sulafametoksazol

-sulfafurazol

-acetilsulfizoksazol

-sulfamoksol

-sulfametrol

-sulfametizol

8. Sulfonamidi dugog dejstva

Imaju produzeno delovanje (depo sulfonamidi).

lako se apsorbuju iz digestivnog trakta

imaju dugo biolosko poluvreme eliminacije

spora eliminacija zbog vezivanja za protine plazme

sulfonamide ove grupe su derivati dijazina ( pirimidina, piridazina I pirazina ) sa metoksi supstituentima u razlicitim polozajima.

Predstvanivi:

sulfadimetoksin

sulfametoksidiazin

sulfametoksipiridazin

sulfalen

sulfadoksin.

9. Inhibitori folatreduktaze

Nemaju pojedinacnu primenu kao hemoterapeutici posto se veoma brzo razvija rezistencija mikoorganizama.

Imaju I antiparazitarno dejstvo

Inhibitori folatreduktaze deluju sinergesticki sa sulfonamidima.

Diaminopirimidinski inhibitori folatreduktaze

-trimetroprim

-teroksoprim

-pirimetamin

Trimetroprim se u terapiji koristi kao slobodna baza u kombinaciji sa brojnim sulfonamidima. Moze da dobede do hipersenzibilizacije kod osoba koje su preosetljive na ove lekove.

Tetroksoprim se koristi u kombinaciji sa sulfonamidima.

Pirimetamin deluje kao antiparazitik protiv toksoplazmoze I malarije.

10. Tetraciklini

To su antibiotic koji su dobili ovaj zajednicki naziv na osnovu tetraciklicne structure. Inhibiraju rast bakterija, rikecija, hlamidija, odnosno imaju siroki antimikrobni spektar. Deluju uglavnom uglavnom bakteriostaticno. Dovode do razvoja rezistentnih sojeva mikroorganizama. Tetraciklini ispoljavaju baktericidni efekat u visokim koncentracijama. Daju se lokalno I za lecenje nekih infekcija koze.

11. Osnovna struktura tetraciklina

To su antibotici tetraciklicne strukture, derivati naftacena.

Prema nacinu dobijanja tetraciklini mogu biti:

prirodni tetraciklini( tetraciklin, oksitetraciklin,hlortetraciklin)

polusintetski tetraciklini dobijaju se hemijskim transformacijama prirodnih proizvoda.

12. Hemijske osobine i stabilnost tetraciklina

Tetraciklini su amfoterni( sa bazama grade nestabilne soli koje podlezu degradacionim reakcijama)

u neutralnim rastvorima su zastupljeni u obliku cviter jona.

Imaju pi elektronski sistem koji uslovljava karakteristicnu apsorpciju vidljivog dela spektra.

Sa alkalnim hidroksidima grade nestabilne fenolenolatne soli dok sa zemnoalkalnim metalima grade nerastvorne soli.

Sposobnost gradjenja helata smanjuje biodistribuciju tetraciklina prilikom per-os primene.

Tetraciklini su bidentatni helatni ligandi, u komplesku sa metalom se nalaze u molarnim odnosima 1:1 I 2:1 u korist odgovarajuceg metalnog jona.

Hemijska nestabilnost tetraciklina je uslovljena reakcijama epimerizacije na polozaju C4 , dehidratacije I drugim visestepenim reakcijama degradacije u kis. I baznoj sredini. Krajnji produkti degradacionih reakcija je epianhidrotetraciklin koji je neaktivan I toksican.

Tetraciklini kkoji nemaju hidroksilnu grupu u polozaju C6 kao sto su doksiciklin I minociklin, ne podlezu degradaciji I imaju relativno mali toksikogeni potencijal.

13. Odnos strukture i antimikrobne aktivnosti tetraciklina

Za antimikrobnu aktivnost je znacajno prisustvo keto-enol-dikarbonilne structure C1-C3 u prstenu A. Zamena amidne grupe polozaja C2 aldehidno, nitrilno ili N-monoalkilovanje dovodi do smanjenja antimikrobne aktivnosti. Uslov za antimikrobnu aktivnost jeste α-orjentacija di metilamino grupe u polozaju C4. Epimerizacijom se u potpunosti se gubi antimikrobna aktivnost.Alkilovanjem N4 duzim radikalima gubi se antimikrobna aktivnost.Ciklusi Ai B moraju biti cis vezani, prisustvo hidroksilne grupe u polozaju C12a je uslov za dejstvo. Esterifikacija Ili alkilovanje enolne grupe C11, dovode do gubitka antimikrobne aktivnosti.

14. Mehanizam dejstva tetraciklona

Tetraciklini inhibiraju sintezu protein mikroorganizama.

Deluju bakteriostaticno .

Reverzibilno se vezuje za ribozomske subjedinice osetljivih mikroorganizama do kojih dospevaju prolazom kroz bakterijski zid celije pasivnom difuzijom.

U klinickoj praksi najvise se koriste oksitetraciklin I doksiciklin.

Doksiciklin I Minociklin su dugodelujuci te su antibiotic izbora kod pacijenata sa oboljenjem bubrega.

Tetraciklini se ne uzimaju sa hranom koja je bogata Ca (mlecni proizvodi) jer dolazi do gradjenja helatnih kompleksa sto ukazuje na inerakciju lek-hrana.Nerastvorni helatni kompleksi smanjuju resorpciju tetraciklina iy GIT-a.

Kontraindikacije : deca do 12 godina I trudnice posto ometaju razvoj zuba I kostanog sistema.

Ne preporucuje se parenteralno davanje tetraciklina posto je ovaj nacin primene bolan, a moze dovesti I do tromboflebitisa na mestu primene.

15. Prirodni tetraciklini

Prirodni tetraciklini zbog nepovoljnih farmakokinetickih osobina imaju manji terapijski znacaj u humanoj medici(vise se koriste u veterinarskoj)

Tetraciklini kristalise kao trihidrat koji susenjem oko 8 casova prelazi u bezvodni oblik u rastvorima je stabilan u neutralnoj I slaboalkalnoj sredini. Hrana narocito mlecni proizvodi mogu da dovedu do smanjenja bioraspolozivosti tetraciklina I do 50%.

Okitetraciklin ima najizrazenije hidrofilne osobine. U obliku soli hidrohlorida je termostabilan. Bioraspolozivost oksitetraciklkina je oko 60% pri per-os uzimanju. Vodeni rastvori deluju kiselo pH oko 3. Stabilni su oko 30 dana na 25 stepeni. Ne daje se istovremeno sa antacidima, a amanjuje bioraspolozivost preparata gvozdja.

Hlortetraciklin se dobro rastvara u slabo alkalnoj sredini pri pH oko 5,5.

16. Polusintetski tertaciklini: derivati oksitetraciklina

Prednosti koje su znacajne za terapiju:

Stabilniji su u kis. I baznoj sredini

Liposolbilniji od prirodnih tetraciklina(imaju znatno povoljniju bioraspolozivost, veci udeo vezivanja za protein plazme I znatno duze biolosko poluvreme eliminacije).

Navede osobine omogucavaju jednokratno dnevno doziranje.

Predstvanici :metaciklin, doksiciklin.

17. Polusintetski tertaciklini: derivati tetraciklina

Predstvanici Minociklin, Rolitetraciklin.

Minociklin je liposolubilniji od ostalih polusintetskih derivate tetraciklina I oksitetraciklina, dobro se resorbuje iz digestvog trakta(vise od 90%) . Dovodi do inhibicije enzima,kolagenaze I inhibicije sinteze protein celija koje su u fazi deobe, a mogu imati I uticaja na leukocyte u zapaljenskim procesima sinovijalnog tkiva.Daje se per-os I parenteralno.

Rolitetraciklin daje se parenteralno. Dobija se Mannichovom reakcijom kondezacije tetraciklina (amido grupu u polozaju C2, formaeldehida I pirolidina). Ovaj proizvod ima izrazenije bazne osobine.Gradi stabilnu so rolitetraciklin nitrat koji se dobro rastvara u vodi. Antimikrobna aktivnost se zadrzava ako se pirolidin zameni piperidinom.

18. β—laktam antibiotic

Peptidi koji sadrze 2 ili vise amino kis.

Spadaju u grupu najmanje toksicnih antibiotika

Imaju veliki terapijski znacaj

Osnovna strukturna karakteristika prirodnih polusintetski I sintetskih betalaktam antibiotika je prisustvo cetvoroclanog laktamskog ciklusa.

19. Penicilini

Prvi β-laktam antibiotic uvedeni u terapiju bakterijskih infekcija

Grupa antibiotika koji ima najmanju toksicnost.

Hemijska struktura penicilina sadrzi biciklicni heterociklus penam koji se sastoji od Azetidinona I Tiazolidina.

Polazni proizvod u sintezi brojnih penicilinskih molekula je 6-aminopenicilanska kiselina.

Degradacijom 6-aminopenicilanske kiseline nastaju 2 amino kiseline: cistein I valin. Prema tome penicilini su acilovani dipeptidi.

6-AMPK je veoma nestabilna I termolabilna.

Acilovanjem slobodne amino grupe u polozaju 6 dobijaju se proizvodi koji su stabilniji jer je usporena degradacija.

Prema nacinu dobijanja dele se na>

-prirodne peniciline koji se dobijaju fermentacijom

-polusintetske peniciline.

20. Mehanizam dejstva penicilina

Svi β-laktam antibiotic imaju slican mehanizam antimikrobne aktivnosti.

Prodiru u unutrasnjost bakterijske celije kroz kanale(porine) I vezuju se za specificne bakterijske protein, poznate pod nazivom penicillin-vezujuci protein I peptidil transferaze.

Osnovna bioloska uloga ovih protein je stvaranje I povezivanje peptidoglikana, koje se vrsi u pretposlednjoj I poslednjoj fazi biosinteze celijskog zida bakterija.

Aktivnost β-laktam antibiotika in vivo zavisi od sposobnost prodiranja I vezivanje za odgovarajuci PVP, cija je biohemijska uloga vezana za sintezu celijskog zida bakterije. Nagradjeni kompleks β-laktam PVP dovodi do oslobadjanja I aktiviranja enzima autolizina koji vrse lizu celije mikroorganizama.

21. Mehanizam razvoja rezistencije

Postoji nekoliko mehanizama:

Sprecavanje prodiranja β-laktam antibiotika do mesta delovanja.

Bisonteza strukturno razlicitih PVP protein koji ulaze u sastav peptidoglikana moze da dovde do sprecavanja vezivcanja molekula penicilina za ciljni PVP makromolekul.

Rezistnetni mikroorganizmi produkuju enzime beta lakatamaze koji razgradjuju antibiotic.

Terapisjki se koriste specificni inhibitiri beta lakatamze klavulanska kis. I sulbaktam koji deluju sinergisticki kada se primenjuju zajedno sa polusintetskim penicilinima.

Drugi znacajni faktori koji uticu na razvoj rezistencije β-laktam antibiotika su: gustina, zastupljenost populacije patogena I vreme trajanja infekcije.

22. Prirodni penicilini

Penicilin G (benzil penicillin) nestabilan je u kiseloj sredini. Degradacioni proizvod benzl penicilina je penicilamin.

Daje se iskljucivo parenteralno kao Na ili K so.

Bilosko poluvreme eliminacije benzilpenicilina je oko 6 casova.

Rastvori benzil penicilina su nestabilni, tako da se pripremanje injekcionog rastvora vrsi ex temore rastvaranjem liofiliziranog antibiotika u aqua pro injekcione.

Penicilin V (fenoksimetil penicillin) – prirodni penicillin, prvi penicillin za per-os primenu, stabile je u kiseloj sredini.

Penicilin se inaktivira otvaranjem beta laktama.

23. Depo penicilini

Slabo rastvorne soli penicilina sa organskim bazama.

Terapisjku primenu imaju soli organskih baza kao sto su :benzatin I prokain

Daju se iskljucivo i.m. u obliku suspenzija

Duzina antimikrobnog dejstva zavisi od brzine rastavaranja soli benzyl penicilina I fenoksimetil penicilina sa organskim bazama.

Depo penicilini se zadrazavaju u tkivu na mestu primene I postepeno se oslobadja aktivni benzil penicillin koji ulazi u sistemsku cirkulaciju.

24. Polusintetski penicilini

To su acil derivati 6-AMPK.

Dobijaju se acilovanjem 6-AMPK odgovarajucim acil halogenidima(najcesce acil-hlorid).

Ovako dobijeni polusintetski penicilini imaju sledece osobine

-veca stabilnost u kiseloj sredini

-veca stabilnost u odnosu na penicilinazu

-imaju prosireni antimikrobni spektar u odnosu na G-negativne mikroorganizme.

25. Penicilini za per-os primenu

Funkcionalne grupe koje imaju osobine donora protina (benzilradilak) destabilizuju molekul antibiotika u kis. Sredini. A grupe koje imaju osobine akceptora protona(fenoksimetil, amino metil) dovode do elektronske stabilizacije molekula u kiselioj sredini.

Penicilin V koji se moze dobiti I polusintetski iz 6-AMPK se koristi per-os. Biolosku aktivnost imaju samo D-stereoizomeri. Terapijski se koriste Ca I K so. Ima visoku bioraspolozivost I resorbuje se iz duodenuma.Njegovom oksidacijom I hidrolitickim reakcijama stavaraju se neaktivni metalboliti.

26. Penicilini stabilni u prisustvu penicilinaze

Penicilinaza- enzim koji biosintezom stvaraju rezistentni mikroorganizmi. Strukturniim promenama acil radikala, uvodjenje voluminoznih grupa, sternum efektima ometa se pristup enzima, povecava se stabilnost penicilina I smanjuje mogucnost pojave rezistencije.

Meticilin, nafcilin, oksacilin, kloksacilin, dikloksacilin, medjusobno su slicno I pogledu antimikrobnog spectra, a razlikuju se prema nacinu davanja I nekim farmakokinetickim parametrima. Aktivni su protiv G-pozitivnih aeroba, neaktivni su prema G-neg patogenima. Koriste se za lecenje stafilokoknih infekcija.

27. Penicilini prosirenog spektra dejstva

Strukturnim modifikacijama benzyl penicilina dobijeni su penicilini prosirenog antimikrobnog spectra: ampicilin, amoksicilin, karbenicilin, ureidopenicilini.

Ampicilin pripada grupi aminopenicilina, koji nisu stabilni u odnosu na neke β laktamaze kao I na neke sojeve G-poz I G-neg bakterija. U kombinaciji sa sulbaktamom koji je sulfon penicilanske kiseline kao inhibitor β-lakatamze ima prosireni antimikrobni spektar, koji ukljucuje dejstvo na mikroorganizme koji luce β-lakatamzu. Primena ampicilina dovodi do nezeljenih efekata na

GIT. Ampicilin ima slican efekat kao Penicilin G. Biotransformacijom ampicilina dobija se amoksicilin kao aktivno metabolit I dr. neaktivno metaboliti koji se eleiminisu renalno.

Amoksicilin- derivate ampicilina, polusintetski aminopenicilin koji se daje per-os. Smatra se da pri per-os primeni ispoljava manje izrazene nezeljene efekte. Dostupan je u svim tkivnim tecnostima, ukljucujuci I manje koncentracije koje prolaze hemoencefalnu barijeru.

Karbenicilin-U reakciji karboksilne grupe karbenicilina sa 6-AMPK u prisustvi NaHCO3 nastaje benzilni estar karbenicilina. Relativno je nestabilan, lako dolazi do dekarboksilacije pri cemu kao degradacioni proizvod nastaje benzilpenicilin. Neaktivni metabolite nastaju hidrolitickim reakcijama, kada dolazi do otvaranja laktama.

28. Derivati benzilpenicilinaIzosteri I estri karbencilina

Izosternoma zamenom fenil radikala karbenicilina heterociklusom dobijeni su bioizosterni penicilini sa prosirenim antimikrobnim spektrom prema G-neg. bakterijama. Acilovanjem sa hloridom benzilnog estra 3.tienilmalonske kiseline dobija se tikarcilin kao analog karbenicilina.

Tikarcilin- pH 6-8 relativno stabilni, a u kis. sredini nestabilni

Temocilin- uvodjenjem 6α metoksi grupe dovodi do prosirenja antimikrobnog spectra prema G-neg sojevima rezistentnim na tikarcilin.Sterni efekat metoksi grupe uslovljava vecu stabilnost prema β-lakatamazama

Esterifikacijom karboksilne grupe bocnog niza temocilina fenolom ili derivatima fenola dobijeni su estraski proizvodi (karindacilin). Estri karbenicilina su lipofilnija jedinjenja I pod uticajem esteraza oslobadja se aktivni karbenicilin.

29. Derivati ampicilina

Ceste nezeljene reakcije zbog zadrzavanje u digestivnom traktu. Derivatizacijom slobodne amini I karboksilne grupe ampicilina dobijeni su lipofilni proizvodi (prodrug supstance) sa vecom bioraspolozivoscu. Smanjena sposobnost jonizacije. U kiseloj sredini dolazi do smanjenja rastvorljivost I

resorpcije leka u zelucu. Prodrug supstanca hirdrolizuje tek u duodenumu u slabobaznoj sredini I pod uticajem esteraza sto dovodi do potpunije resorpcije leka u aktivnom obliku.

Hetacilin- dobijen iz ampicilina kondezacijom sa acetonom. Esterifikacijom iz karboksilne grupe u polozaju C2 dobijeni su stabilni lipofilni proizvodi. Epimerizacijom na C6 dobije je epihetacilin.

Novije prodrug supstance koje hemijski predstvaljaju slozene tj. dvostruke ester ampicilina imaju jos povoljniju bioraspolozivost. Na taj nacin se postizu efikasnije terapijske koncentracije u tkivnim tecnostima.Predstvanici: Pivampicilin, Bakampicilin, Amdinocilin pivoksil.

30. Ureido ampicilini

To su derivati ampicilina sa antimikrobnim spektrom prosirenim prema G-neg mikroorganizmima. Daju se parenteralno posto su nestabilni u kis. Sredini. Predstvanici : Azlocilin, Mezlocilin, Piperacilin.

Piperacilin se kombinuje sa Tazobaktamom inhibitorom β-laktamaze. Daje se parenteralno I sirokog je antimikrobnog spectra.

31. Cefalosporini

To su antimikrobni lekovi uvedeni u terapiju 70-ih godina proslog veka.

Cefalotin- derivate 7-aminocefalosporanske kiseline. Prvi polusintetski cephalosporin. Daje se parenteralno.

Cefamandol-prvi predstavnik cefalosporina sa prosirenim antimikrobnim spektrom dejstva(prema G-negativnim mikroorganizmima).

Cefalosporini III generacije imaju veoma prosireni antimikrobni spektar.

Cefalosporine III I IV generacije su najbrojniji, veoma su efikasni sa relativno malom toksicnoscu.

Cefalosporini se medjusobno razlikuju prema nacinu primene prema farmakokinetickim parametrima I rezimu doziranja.

Strukturno svi cefalosporini su derivati 7-amino cefalosporanske kiseline. Oni su hemijski stabilniji od cefalosporina I manje su podlozni inaktivaciji u prisustvu β-laktamaza.

32. Mehanizam dejstva cefalosporina

Prodiru kroz kanale (porine) u unutrasnjost bakterijske celije I vezuju se za specificne protine bakterijskog zida (PVP protein). Osnovna bioloska uloga ovih protein je sinteza peptidogleikana bakterijskog zida.Sposobnost vezivanja za PVP protein imaju samo cefalosporini koji imaju dvostruku vezu u polozaju C2 biciklicnog heterociklicnog sistema.

33. Hemijska struktura cefalosporina

Cefalosporini su β-laktam antibiotic, derivati cefalosporanske kiseline, odnosno acil derivati 7 amino cefalosporanske kiseline. Prisustvo dvogube veze u biciklicnom sistemu je uslov za antimikrobnu aktivnost. Izomerizacija polozaja dvogube veze npr. u polozaju C3 dovodi do potpunog gubitka antimikrobne aktivnosti.

34. Prirodni cefalosporini

Nemaju terapisjki znacaj

Iz fermentacione smese razlicitih sojeva izolovani su 7 – aminocefalosporanska kiselina I dr. prirodni proizvodi: Cefalosporin C, PenicilinN, Cefamicini I dr. prirodni proizvodi cije su hemijske I bioloske osobine utvrdjene.

Cefalosporin C I Penicillin N sadrze indenticnu grupu kao bocni niz amida ali se striktno razlikuju prema osnovnom laktamskom ciklusu.

Cefalosporin C je polazni proizvod za dobijanje 7-aminocefalosporanske kiseline iz koje se dobijaju polusintezom brojni cefalosporini.

Cefamicini su prirodni proizvodi iz grupe β-laktam antibiotika izolovanih iz kultura streptomices vrsta.Cefamicin C je polazni proizvod za dobijanje polusintetskih cefalosporina poznatih pod zajednickim nazivom cefamicini.

Cefalosporin P predstavlja smesu antimikrobnih supstanci koje ne sadrze azot I sumpor. Izolovano je 5 jedinjenja oznacenih kao P1,P2,P3,P4,P5 koji imaju kisele osobine.

Fuzidinska kiselina ima specificnu strukturu gde su ciklusi B I C odnosno C I D vezani trans.

35. Stabilnost cefalosporina

Cefalosporinu su stabilniji od penicilina u kiseloj sredini. Neke bakterije koje stvaraju β-latamaze katalizuju cepanje β-lakatmskog prstena pri cemu se inaktiviraju cephalosporin I enzim.

Acil amino radikal u polozaju C7 se hidroliticki cepa pod uticajem nekih enzima iz grupa amidaza. Drugi tipovi estara u polozaju C3 kao sto su estri karbaminske kiseline stabilniji su prema hidrolitickim reakcijama. Dvoguba veza iz polozaja C2 pod odredjenim uslovima moze da izomerizuje u polozaju C3. Polozajni izomeri dvogube veze dobijeni na ovaj nacin su hemijski stabilniji I mirkobioloski neaktivni u odnosu na cefalosporine koji imaju terapijski znacaj.

36. Polusintetski cefalosporini

Derivati 7-amino cefalosporanske kiseline. Klinicki znacajni antimikrobni lekovi. Ciljevi sinteze novih cefalosporina su sledeci:

Da se poveca stabilnost u kiseloj sredini (per-os primena)

Da imaju bolju resorpciju tj. bioraspolozivost pri per-os primeni

Da imaju siri antimikrobni spekra prema G-neg, mikroorganizmima

Da su efikasniji prema rezistentnim mikroorganizmima

Da imaju povoljniju biodistribuciju

Da se smanji sposobnost izazivanja alergijskih reakcija I drugih sporednih efekata.

37. Cefalosporini za per-os primenu

Nestabilnost prirodnog cefalosporina najvecim delom je uslovljena prisustvom estarske grupe u polozaju C3. Strukturnim modifikacijama u polozaju C3 I C7 dobijeni su cefalosporini stabilni u kis. sredini sa prosirenim antimikrobnim spektrom.

Cefaloglicin nema terapijski znacaj,stabilnost zavisi od ph sredine.

Cefalotin ima antimikrobni spektar slican benzil penicilinu. Parenteralna primena.

Zamenom acetil oksi metil grupe u polozaju C3 (u opstoj formuli cefalosporina) metil, metoksi ili heterociklicnom tiometil grupom dobijeni su stabilniji cefalosporini u kiseloj sredini koji se resorbuju iz GIT-a odnosno per-os cefalosporini. Osnoven strukturne promene su izvrsene u polozaju C3. Mikroorganizmi koji stavaraju cefalosporinazu inaktiviraju ove cefalosporine.

Predstvanici per-os cefalosporina:

-cefaleksin

-cefradin

-cefadroksil

-cefroksadin

-cefatrizin

38. Injekcioni cefalosporini

Dobro se rastvaraju u vodi.

Manje su stabilni u kis. sredini

Imaju neadekvatno bioraspolozivost

Za pripremanje parenteralnih rastvora koriste se odgovarajuce soli

Prvi cefalosporini za perenteralnu primenu:

-cefalotin,cefapirin,cefacetril

Cefalotin pri visednevnoj primeni moze da dovede do razvoja tromboflebitisa. Biotransformaciji u jetri prelazi u neaktivni dezacetil proizvod. U nekim zemljama je napustena primena ovog antibiotika.

Cefapirin ima sirok antimikrobni spektar

Cefacetril natrijum predstavlja triacetiloksimetil derivate. Posto ima kratko poluvreme eliminacije najefikasnija je intravenska primena relativno velikih doza u obiku infuzija pre I posle operativnih zahvata.

Strukturnim promenama u polozaju C3 I C7 dobijeni su I drugi cefalosporini za parenteralnu primenu (cefaloridin, cefazolin, cefamandol).

39. Noviji cefalosporini za per-os primenu

Kod njih su prisutne hemijske promene u polozaju C3 I C7 , 7 aminocefalosporanske kiseline. U polozaju C7 najcesce sadrze 2 amino-tiazol-4-il radikal koji je vezan u α polozaju acetil amino grupe. Drugi supstituent u α polozaju je supstituisana oksiimino grupa. Geometrijski izomeri se razlikuju orema antimikrobnoj aktivnosti I farmakokinetickim osobinama.

Predstavnici: cefdinir, cefiksin, cefpodoksim,cefditoren,ceftibutem

Cefdinir- veca doza antibiotika ima manju bioraspolozivost sto ukazuje na razlicite mehanizme resorpcije leka kroz bioloske membrane.

Cefiksim- stabilniji je prema β laktamazama od drugih oksimskih cefalosporina

Cefpodoksin u sistemskoj cirkulaciji se biotransformacijom prevodi u slobodnu kiselinu ( aktivan metabolit). Stabilan u odnosu na β-laktamazu.

Cefditoren- pripada grupi najnovijih oksimskih cefalosporina sirokog antimikrobnog spectra

Ceftibuten-ne sadsrzi supstituente u polozaju C3 aktivan je cis isomer. Daje se u obliku suspenzije.U prisustvu izomeraza vrsi se izomerizacija na dvoguboj vezi supstituenta u polozaju C7.

40. Noviji injekcioni cefalosporini

Imaju prosiren antimikrobni spektar prema G-neg mikroorganizmima.

U polozaju C 3 su prisutne estarske ili tioetarske grupe koje su hemijski nestabilne.

Cefotaksin- prisustvo oksimske funkcionalne grupe uslovljava gradjenje geometrijskih izomera ( syn-anti). Aktivan je syn isomer. Biotransformacija se vrsi reakcijom hidrolize estara.

Ceftizoksin je strukturno slican cefotaksimu. Za razliku od ostalub cefalosporina ceftizoksin ne sadrzi supstituent u polozaju C3.

Heterociklus u polozaju C7 ima amidinsku strukturu

Ceftriakson-trobazna kiselina. Za perenteralni nacin primene koristi se di Na so koja se dobro rastvara u vodi. Daje se i.m. u kombinaciji sa lokalnim anestetikom Lidokainom.

Ceftazidim- kristalise kao pentahidrat. Deluje sinergisticki sa aminoglikozidnima antibioticima.

Smatra se da prisustvo zajednickog amino tiazolil radikala kod vecine novijih cefalosporina uslovljava povecanu aktivnost prema inace veoma rezistentnim enterobakterijama.

41. Inhibitori β—laktama

Razvoj rezistencije β-laktamskih antibiotika se odvija uglavnom na tri nacina:

Stvaranje β-laktamaze na koju je otporan meticilin

Genetski kontrolisanom sintezom specificnih protein bakterisjkog zida sa malim afinitetom vezivanja za β-laktam antibiotike. Razvija se rezistencija I prema drugim penicilinima.

Ekspresijom specificnih gena kao posledica slozenih genetskih interakcija dolazi do razvoja meticilin-rezistentnog stafilokoka koji pokazuje rezistenciju I na ostale brojne β-laktam antibiotike.

Klavulanska kiselina- u biosredini predstvalja kompetitivni inhibitor enzima β-laktamaze. Ona je suicidni inhibitor. Vezuje se I za ekstracelularnu I intracelularnu β-laktamazu cije je lucenje uslovljeno genetskom ekspresijom.Ona je prvi prirodni proizvod koji sadrzi kondenzovani β-laktam sa izoksazolidinskim ciklusom (derivate oksipenama)

Sulbaktam-polusintetski deriva penicilanske kiseline. Mehanizam dejstva sulbaktama je slican klavulanskoj kiselini, dovodi do inhibicije aktivnosti hromozomske β-laktamaze koju stvaraju neke enterobakterije.

Tazobaktam-derivar sulbaktama, ima amfoterne osobine, zastupljen je u obliku cviter jona. On je ireverzibilni inhitor β-latamaze odnosno sprecava degradaciju piperacilina β-laktamazom

Sultamicin je prodrug supstanca koja predstvalja dvojni estar ampicilina I sulbakatama.