1

Handout 5 2012/2013

Predavanje deo 1I

1.1 Farmaceutski sistemi zasnovani na nanotehnologiji

- nanomaterijale i

srodnih oblasti. Nanomaterij ali se koriste na primer, u ortopedskim ili dentalnim

elija

sa biomaterijal ima. Ovi materijali se mogu podeliti na nanokristalne i nan ostrukturne

materijale (Slika 1).

Slika 1.

1.2 Nanomaterijali

1.2.1 Nanokristalni nanomaterijali

Nanokristalni materijali su

2

intravenske aplikacij

u organizmu (npr. mozak).

penetraciju i efikasnost aktivne supstance, kako kod lekova, tako i u kozmet

t i

Rasuti nanomaterijali se mogu koristiti za enkapsulaciju lekova, kao zamene za kosti,

itd .), kao i u proizvodnji implantata.

1.2. 1. 1.

Neorganske nano

primene neorganskih materijala kao ne -

slojeviti dvostruki hidroksid ( layered double hydroxide

nukleinskih kiselina, koji se dosta koriste kao ne -

biokompatibilne su i biorazgradljive. Njihova velika prednost u odnosu na organske

pou.

tetive, gde se pojavljuje u obliku karboniziranog hidroksi - on, s

intracelularna koncentracija Ca 2+

1.2.1 . 2. Nanoporozni materijali

ra na 3 kategorije:

3

1. mikroporozne (manje od 2 nm)

2 -50 nm)

3. m .

, kao i generalnih dimenzija. Materijali ove

nosti (npr. mikro -

bioseparaciju, biosensing . Elektrohemijski proizveden e nanotube od TiO 2 (100 nm dijametar sa odnosom glavnih

dimenzija ( aspect ratioHemostatici porozni zeoliti i biostaklo efikasno ubrzavaju vreme

in vitro i in vivo.

2 u svetu iznosi oko 2 miliona tona. Koriste se

To je o ksid metala,

hemijski inertan,

R TiO 2 2

de izazi vaju pucanje lanca molekula DNK i hromozomska

i inflamacij u. S jer se one nakupljaju

u organ (The International

Agency for Research on Cancer) ga je reklasifikovao u grupu 2B kancerogena

.

TiO 2 (i ZnO) potpuno bezbedne za primenu i da

prevazilaze rizike. Pokazano je da n ema dermalne penetracije . Dozvoljene koncentracije

TiO 2 su podlogama (t estirane su konce ntracije 3 -40%, dimenzije

-100nm). zmetici, a TiO 2 i

.

1.2.1.3 . Magnetni nanomaterijali

u temperature, primenjenog polja,

dimenzije od nekoliko desetina nanometara, ferom

4

materijali se nazivaju superparamagnetni i predsta

3O4 su

veoma pogodni za targetovanje tumora i snimanje magnetnom rezonancom (MRI) u

in vivo, posebno u CNS.

PIONs su

i lekovitim supstancama. Na osnovu ovih svojstava, SPIONS se koris te u magnetnoj

separaciji, kao biosenzori, za in vivo tkiva i aplikacije u hipertermiji.

oji stabilizuju sistem (Slika 2).

uniformnosti i magnetn ih svojstava.

Slika 2

1.2.1.4 . Zeoliti i gline

5

Razvoj materijala za zatvaranje rana (sredstva za koagulaciju krvi) koja su u stanju

nanomaterijala. Jedan od najefikasnijih, trenutno dostupnih materijala za zarastanje rana

je nanoporozni zeolit QuikClotkapacitet bubrenj

je

sposobnosti hemostaze poroznog silicijum -

stva -dimenzijama

-

-

dioksida u biomedicinskim aplikacijama.

1.2.2 . Nanostrukturni materijali

Nano

nanotube i nanotrube. Mogu biti polimerni i nepolimerni. Nepolimerni su karbonski ( fulereni,

1.2.2.1 Fulereni

Slika 3. Kompjuterske slike

karbonskih nanostruktura: A - sferni

C60 fuleren, B kupasta struktura

kupaste nanotrube (CNHs), C

e

6

Fulereni (C60na fudbalsku lopt u, elipsoida ili tube (Slika 3A). Sferni

C60 -

su C20, C36, C70 i C78. Kao potpuno zatvoreni, fulereni predstavljaju relativno velike sisteme

sa 6.000 do 10.000 ugljenikovih atoma. Ovi molekuli pokazuju brojna pozitivna svojstva, kao

- SR), supresija ra zvoja

-

infekcija.

1.2.2.2 Fulerenoli

Polihidroksilovani derivati fulerena fulerenoli (C 60(OH) n- protiv

oksidativnog stresa izaz

-

antioksidacione aktivnost i u vodenom medijumu (Slika 4). Osnovna prednost fulerenola u

-

neuroprotektivno dejstvo.

Fulerenoli su v

Reactive Oxygen Species , engl.

.2-

pon

1.2.2.3. Karbonske nanotrube

Slika 4. Harmon

kvantno funkcinalizovan vodenim omota

(3-5 slojeva vode).

7

carbon nanohorns, engl.) su monoslojevi grafita u obliku trube ili roga, dijametra 2 -3 nm, koji formiraju agregate dijametra oko 80 nm (Slika

-

prstenovi.

Slika 5. Sferni i netubularni materijali na bazi ugljenika. Agregati CNHs nalik daliji

1.2.2.4 Karbonske nanotube

struktura od sp 2-hibridizovanih ugljenikovih at -100 nm, kao

re.

Postoje dve vrste nanotuba: sa jednim zidom ( single-walled carbon nanotubes, SWNTs -(multi -walled carbon nanotubes, MWNTskoncent jenih po oko 0,34 nm (Slika 6). One

-100 nm) od SWNT (0,6 -

strukturne defekte, s obzirom da predstavljaju manje stabilnu nanostrukturu.

Nanotube imaju raz

-

rovodljivost, metalne ili polu -metalne osobine i velike kontaktne

8

Slika 6. Struktura karbonskih nanotuba: levo jednozidne i desno

Rastvorljivost CNTs u vodi je preduslov z a njihovu biokompatibilnost, oni koji se

dispergovali CNTs, disperzno sredstvo mor a da ima sposobnost da kvasi hidrofobnu

1. -a

2.

3. fu h zidova CNT-a

4. biomolekulske disperzije.

Za karakterizaciju stepena dispergovanosti, CNT disperzije se opisuju kao:

dispergovane, nabrekle i sedimentirane.

sposobnost kontrolisanog i ciljan og delovanja, a mogu da reaguju i sa molekulima DNK i

o 7).

Slik a 7. ematski prikaz A apsulira molekule leka

9

ili hidrofobnom interakcijom dela sa CNT zidovima i C enkapsulacija dela molekula unutar

-e

1.2.2.5. Kva

- -10

-

zom ili

telurid (CdTe), indijum fosfid (InP) i indijum arsenid (InAs). Zbog svoje fluorescencije

ne za in vitro m vremenskim periodima (Slika 8). Kod biosnimanja, ove

in vitro i in vivo otkrivanje i analizu biomolekula, imuno-sonde, hibridizaciju DNK, razvoj ne -virusnih vektora za gensku terapiju,

transportna sredstva za DNK, protein e

Slika 8.

1.2.2.

10

biomedicinsku upotrebu Oni se koriste za a ktivnu isporuku

bioaktivnih supstanci, ispitivanje lekova, biotestove, detekciju, snimanje i u mnogim drugim

ji kontrast za snimanje

magnetnom rezonancom (magnetic resonance imging, MRI, engl.), odnosno kompjuterizovanom tomografijom ( computed tomography , CT, engl.).

to su transfer naelektrisanja, optoelektronika i medicina. Interesantna je

sensing-u, kao i zbog antimikrobne -10 nm sa HIV -1 virusom,

e virusa za

.

1.2.2.6. Dendrimeri

Dendrimeri predstavljaju jedinstvenu klasu polimernih makromolekula koji se

sno serijom kontrolisanih

polimernih reakcija. Dendrimeri su hiperrazgranate drvolike strukture sa multivalentnim

delovima, gde grane segmenti koji se ponavljaju oko centralnog jezgra, daju gotovo

o,

prema potrebama. Dendrimeri generacije v

11

Slika 9.

PEG-

dendrimere sa hifrofobnim jezgr om unutar hidrofilnog razgranatog dela.

Dendrimeri se mogu prilagoditi ili modifikovati u biokompatibilna jedinjenja sa

-100 nm, sa

Slika 10. A

su male dimenzije (1 -5 nm), definisana molekulska masa, vrlo nizak indeks polidisperzivnosti

svojih dimenzija i polivalentne prirode, dendrim

Zato ovi polivalentni dendrimeri mogu dati nove ili pobolj 10).

12

SNP-solid nanoparticles

1. proteini (npr. albumin ili kolagen),

2. masti

3. polimeri

-

stice

- ih godina, kao

Mller et al . 1993. godine i nezavisno, Gasco

parenter

oka, rektalno ili pulmonarno. Poslednjih 10 -ak godina intenzivno se ispituje njihova dermalna

stoje

od 0,1%

stabilizovanih sa 0,5 tenzida koji se nalaze

ance lekovitog ili

11).

Slika 11. Interakcija leka i SLN. A

lipidnog matriksa; B lek u

13

sr

o

lzijama,

.

- solid lipid nanoparticles , engl.), koriste se i nanostructured lipid carrie rs , engl.) koji se

- i mikro -) emulzije.

-dimenzijama, pa i u topikalnoj terapiji pokazuju

za

kontrolisano

Slika 12 . Gotovo idealna kristalna struktura u SLN (levo) postignuta molekulim a jednakog oblika, sa

-a

inkorporiranje aktivne supstance

Preparati sa lipidn

antireumatske terapij - inestinalni trakt). Ispituje se

efikasnost lekova sa glukokortikoidima, retinoidima i antimikoticima. Za parenteralnu

-

targetirano delova

14

- lekovima, imaging-agensima, antiparkinsonicima, lekovima protiv HIV -a, antipsihoticima, lekovima za

reumatoidni art ritis, antiparaziticima, antihipertenzivima i antibioticima.

1.2.2.9. Lipozomi

5000 nm, od amfifilnih

fosfolipi

L -hemijskih

karakteristika leka: u fosfolipidni dvosloj, vodeni de o

dvosloja.

e 3 vrste:

1. multilamelarne

2. velike unilamelarne

3. male unilamelarne vezikule.

kategorija:

1. konvencionalni

2. pH-osetljivi

3. katjonsk i

4. imunolipozomi

5. dugo-

Lipo kao i

stabilnost, slaba reproduktivnost

sterilizaciji i mali kapacitet za vezivanje lekovite

supstance.

1.2.2.10.

Slika 13. Struktura lipozoma

15

stice su prikazane na Slici 14

-

(nanokapsule) i matriksa (nanosfere). U praksi se

reproduktivnost od serije do serije, sklonost degradaciji i potencijalni antigenski uticaj.

pro je . Nanokapsule su vezikularni sistemi u kojima je lek

jednim slojem polimera.

-sistem, kako bi

Poli(metakrilna kiselina), PMA, prolazi kroz konformacione promene na pH=4 -6, kako bi

kalcijum fosfata sa genom u citoplazmu.

Slika 14. SEM slika polimernih nanopartikula

16

Slika 15 . A - -polimera u U/V dvofaznom sistemu. B

konjugata PLA -PEG i PLA-PEG- -om I

PEG-ligand-

1.2.2.11. Polimerne micele

ometarskih dimenzija, sa

blok kopolimeri se okupljaju u nanoskopske supermolekularne stru kture sastavljene od

amfifilni molekuli moraju imati i

hidrofobni i hidrofi

Njihova osnovna namena je za farmaceutske proizvode, posebno za supstance koje

su normalno nerastvorljive u vodi. Lekovi ili

in vivo snimanje.

Slika 16. Struktura

kopolimerne micele

17

Slika 17. Stvaranje micela, A u vodenom medijumu, B u vodenom medijumu sa inkorporiranim

lekom

-

- ili

nano-metarskim zapreminam

inteligentn

jefti nih polimera. Mikro - i nano-

vanja u pravom vremenu (Slika 18). Nanokantileveri

(naocantilevers

jednaki ili prevazilaz