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Neurofisiologia

FARMACOLOGIA

PRINCÍPOS BÁSICOS

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INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA

Farmacologia pode ser definida como o estudo de substâncias que interagem

nos sistemas biológicos por meio de processos químicos, especialmente se ligando a

moléculas regulatórias e ativando ou inibindo processos no corpo.

Registros antigos da China, Egito e índia já listavam vários tipos de substâncias.

Contudo a maioria não tinha reais benefícios ou até tóxica.

Somente no final do século 17, seguindo exemplo das ciências físicas, estudiosos

passaram a usar a observação e experimentação, substituindo a antiga prática de

teorizar apenas. Assim, o estudo das doenças se tornou mais claro e a ciência da

preparação de fármacos com usos médicos foi desenvolvida.

Até então não se sabia o real mecanismo de ação dos fármacos, uma vez que

não se dominavam técnicas de purificação o agente ativo dos materiais disponíveis.

Apenas no final do século XVIII foi desenvolvida o que conhecemos hoje como

farmacologia, com desenvolvimento de métodos de fisiologia experimental.

Mais recentemente, nos últimos 60 anos, foram introduzidos os ensaios

clínicos. Dessa forma, consegue-se avaliar de forma acurada as terapêuticas utilizadas.

Na mesma época, uma grande expansão nas pesquisas na área da biologia

trouxe novos conceitos, entre eles estava o conceito do receptor.

Por fim, introduziu-se o conceito de farmacogenômica, que é a relação entre a

formação genética do indivíduo com sua resposta a fármacos específicos. Foram

decodificados os códigos genéticos de várias espécies, o que ajudou a entender a

relação entre famílias de receptor e sua evolução desde a bactéria até humanos.

Definições:

・Remédio: conceito amplo, abrange qualquer coisa que faça o indivíduo se sentir

melhor. Pode se referir a um medicamento, mas também a uma massagem,

fisioterapia, acupuntura bênção de um pastor, preparações caseiras.

Ex: “Rir é o melhor remédio”

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・Droga: qualquer substância que cause alguma alteração no funcionamento do

organismo por ações químicas, com ou sem intenção benéfica.

Ex: maconha, exctasy

・Fármaco: é uma droga que tem uma estrutura química já definida e estudada

extensamente, sendo conhecidos seus efeitos no organismo. Tem como finalidade um

efeito benéfico, mesmo que apresente efeitos adversos.

Ex: Propanolol

・Medicamentos: são produzidos a partir de fármacos para fins comerciais com

finalidade terapêutica, sob controle da Agência Nacional de Vigilância Sanitária

(ANVISA) e supervisão de um farmacêutico.

・Efeito colateral: conceito amplo, sendo qualquer efeito apresentado pelo fármaco

diferente do efeito principal a ele referido. Esse efeito pode ser benéfico, neutro ou

maléfico.

Ex: Sonolência causada por um antialérgico para ajudar o sono- efeito colateral

benéfico

Náusea causada por antibióticos- efeito colateral maléfico (reação adversa)

・Reação adversa: consiste em uma reação nociva e sem intenção ao organismo que

ingere o medicamento em doses usuais ou em superdosagem para tratamento de uma

enfermidade, profilaxia ou exames.

Indústria farmacêutica

Na criação de novos fármacos pode-se simplesmente copiar a estrutura e ação

de um fármaco previamente conhecido ou criar um verdadeiro fármaco novo por meio

do descobrimento de um novo alvo.

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A descoberta de um novo alvo e suas moléculas alvo geralmente ocorre nas

instituições públicas de pesquisa, porém o desenvolvimento de novos fármacos é um

processo árduo e caríssimo, usualmente ocorrendo nas grandes empresas

farmacêuticas, corporações multibilionárias.

Ocorre uma transferência de conhecimento básico para descobertas

comercialmente bem-sucedidas, com um aumento no custo do sistema de saúde, que

paga esse processo extremamente caro de desenvolvimento de fármacos. Esse é um

assunto bastante polêmico.

Natureza física

Na maioria dos casos, um fármaco interage com um receptor, que ao se ligar a

molécula sofre uma mudança de conformação. Essa mudança de conformação pode

gerar sinais intracelulares e consequentemente efeitos no corpo, se comportando

como um agonista. O fármaco pode se ligar e não provocar efeitos intracelulares,

sendo um antagonista.

Fármacos podem ser sintetizados pelo corpo (ex: hormônios) ou não

sintetizados (ex: xenobióticos).

Venenos são fármacos com praticamente efeitos nocivos, enquanto toxinas são

venenos de origem biológica, orgânicas, sintetizados por plantas ou animais (ex: toxina

de um animal peçonhento).

OS: arsênico é um veneno, pois tem origem inorgânica.

Podem estar em diversos estados físicos em temperatura ambiente, desde

sólidos (aspirina e atropina), líquidos (nicotina e etanol) e gases (óxido nítrico), com

influência em sua forma de administração.

Podem ser:

-Inorgânicos (lítio, ferro e outros metais pesados): úteis ou perigosos.

-Orgânicos (em geral ácidos e bases fracas): esse fato terá importante implicações mais

à frente.

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Tamanho do fármaco

Podem ser bem pequenos (lítio- peso molecular 7) ou muito grandes (alteplase-

peso molecular 59050), contudo a maioria varia entre pesos de 100 a 1000.

Provavelmente, esse intervalo pequeno garante a especificidade da ação do

fármaco. Para isso, deve se ligar a apenas um tipo de receptor, sendo única em

tamanho, carga e outras propriedades, de preferência tendo peso molecular de pelo

menos 100 em tamanho.

Moléculas muito grandes (usualmente proteínas) devem usualmente ser

administradas diretamente no compartimento que terão efeito, como por exemplo a

alteplase, que é administrada diretamente na corrente sanguínea onde terá efeito

enzimático dissolvendo coágulos.

Isomeria

O fenômeno do quiralismo é tão comum na biologia que mais da metade de

todos os fármacos usados hoje em dia são moléculas quirais, podendo existir em

pares. Na maioria dos casos, um dos enantiômeros é muito mais potente que sua

imagem espelho. Além disso, podem ser metabolizadas em tempos diferentes.

Ex: Carvedilol- tem dois enantiomeros, isômero (S)(-), um potente beta-bloqueador, e

(R)(+), um beta-bloqueador 100 vezes mais fraco, sendo equipotentes como alfa-

bloqueadores.

Cetamina- anestésico venoso. O enantiomero (+) é um anestésico muito mais

potente e menos tóxico que o enantiomero (-). Existem duas formas disponíveis no

mercado: cetamina e dextrocetamina (+).

Todas as substâncias podem ser tóxicas sob certas circunstâncias. As substâncias

químicas da botânica (ervas e extratos de plantas) não são diferentes das substâncias

químicas de fármacos manufaturados, exceto pela proporção de impurezas (maior na

botânica).

Além disso, suplementos dietéticos e terapias que são vendidas para promover

melhorias na saúde devem estar conforme os critérios de eficácia e segurança de

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fármaco convencionais e terapias médicas. Dessa forma, não deve haver nenhuma

diferença artificial entre medicina científica e a alternativa ou complementar.

As interações entre fármacos e o corpo são convenientemente em duas classes:

farmacocinética e farmacodinâmica.

O acesso a moléculas externas é restrito pelo corpo, por isso, há diversas

barreiras a serem passadas para que um fármaco chegue ao seu sitio de ação. Assim,

ela deve ser, absorvida, distribuída, metabolizada e eliminada- processos que

chamamos de farmacoCinética- ou- o que Corpo faz com o fármaco.

FARMACOCINÉTICA:

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A farmacocinética compreende os processos de absorção, distribuição e

eliminação.

Absorção

Movimento do fármaco do seu sítio de administração para o compartimento

central. Para chegar até lá, as moléculas em geral precisam passar pela membrana

plasmática. Essa passagem pode ocorrer por difusão passiva ou transporte por

membrana com carreador.

Exceto em casos de síndromes de má absorção intestinal, a biodisponibilidade é

um conceito mais importante na prática clínica que a absorção.

Biodisponibilidade (F) descreve a fração do fármaco que chega ao sítio de ação ou no

fluido biológico. Um fármaco administrado por via oral deve ser absorvido pelo trato

gastrointestinal, e essa passagem pode ser limitado por características da físico-

químicas do fármaco e transporte pelo epitélio intestinal e posteriormente pela

circulação portal.

F= Quantidade de fármaco que chega a circulação sistêmica

Quantidade de fármaco administrado

O fármaco absorvido sofre metabolização hepática e excreção biliar antes de

chegar a circulação. Quando essa metabolização é extensa, chamamos de efeito de

primeira passagem, o que reduz substancialmente a biodisponibilidade.

A biodisponibilidade intravenosa é igual a 1 por definição. Já a subcutânea e

intramuscular varia entre 0,75 e 1, enquanto a oral entre 0,05 a 1 (sendo a mais

variável).

O fármaco pode ser absorvido de diversas formas: por via oral, parenteral

(intravenosa, subcutânea, intramuscular, intra-arterial e intra tecal), via pulmonar,

tópica (pele, olhos e mucosas) e retal.

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Em relação a difusão passiva, há penetração por difusão a favor do gradiente de

concentração por uma membrana bilipídica (membrana plasmática).

Essa transferência é diretamente proporcional à: magnitude do gradiente de

concentração transmembrana, coeficiente de bipartição lipídeo-água e área da

membrana exposta ao fármaco.

Se o fármaco não é um eletrólito, haverá um equilíbrio, com a mesma

concentração do fármaco livre em ambos os lados da membrana. Porém, muitos

fármacos se apresentam em solução em duas formas: ionizadas e não ionizadas. Isso

ocorre com os ácidos e bases fracas, como anestésicos locais e opioides por exemplo.

Nesse caso, haverá partes do fármaco que passam livremente pela membrana (parte

não ionizada, hidrofóbica e lipofílica) e que não passam (parte ionizada, hidrofílica,

lipofóbica).

Como saberemos então quanto de fármaco está em cada forma e, portanto,

como ocorrerá a transferência pela membrana?

Para respondermos a essa questão, é importante entender o conceito de pKa,

que é o pH que determinado fármaco ficará metade ionizado e metade não ionizado.

Cada fármaco possui um pKa diferente e, portanto, irá responder de forma diferente a

variações de pH do meio.

Ex: pKa do opioide Alfentanil, uma base fraca, é aproximadamente 7,5. Sendo

assim, no pH de 7,5, metade de suas moléculas estão ionizáveis e a outra metade não.

Já no pH do sangue, por volta de 7,35, ele estará em grande parte não ionizado. Dessa

forma, a maior parte de suas moléculas passarão com facilidade para as células do sítio

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de ação, garantindo que ele tenha um rápido efeito de ação. É comercializado com o

nome Alfast®, em função de seu rápido efeito.

Após ser absorvido, o fármaco será distribuído e posteriormente eliminado.

Assim, os dois principais parâmetros da farmacocinética são o volume de distribuição e

o clearence, que interferem da distribuição e eliminação, respectivamente. Para

entender melhor esses dois conceitos, observe a figura abaixo:

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Na figura, o volume do béquer representa o Volume de distribuição e o tamanho

da torneira representa o clearence.

No primeiro gráfico (A), não há movimento de fármaco fora do béquer,

portanto o gráfico mostra uma subida máxima de quantidade de fármaco no sangue,

seguido de um platô.

No segundo gráfico (B), há movimento de fármaco para fora do béquer, por

meio da eliminação, portanto o gráfico mostra uma subida máxima de quantidade de

fármaco no sangue, seguido de uma queda lenta.

No terceiro gráfico (C), há movimento de fármaco do primeiro compartimento

(sangue) rapidamente para um segundo compartimento (volume extravascular),

alcançando um equilíbrio e não há movimentação para fora do béquer.

No quarto gráfico (D), há uma combinação do mecanismo de eliminação com o

de equilíbrio extravascular, resultando num gráfico mais realístico. Dessa forma, há

uma fase precoce de distribuição seguida de uma lenta fase de eliminação.

Volume de distribuição (Vd):

Após ser administrada determinada quantidade de fármaco no organismo, há a

distribuição da mesma em um determinado volume, obtendo-se a concentração do

fármaco.

Concentração = Quantidade fármaco no corpo

Volume de distribuição

Sendo assim, podemos dizer que o volume de distribuição é:

Vd = Qtd fármaco sangue

Concentração

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A distribuição do fármaco pelos fluidos intracelular e intersticial em função de

suas propriedades físico-químicas, taxa de distribuição pelos diversos órgãos e

compartimentos e da capacidade dessas regiões de se ligar ao fármaco.

O que afeta a capacidade de distribuição do fármaco em um determinado

tecido? O fluxo sanguíneo regional, permeabilidade capilar e volume tecidual. Essa

permeabilidade capilar é essencial para difusão rápida (com exceção do cérebro) e

depende essencialmente do coeficiente de partição da molécula de do sangue. Ou

seja, sofre influência direta da lipossolubilidade da substância, que interfere na

capacidade de passar do plasma para outros tecidos, se distribuindo mais pelo corpo.

O Vd pode ser um volume imaginário pois muitos fármacos excedem o volume

conhecido dos compartimentos sanguíneos. Isso ocorre com substâncias muitos

lipofílicas, que se difundem para tecidos lipofílicos, excedendo o volume intravascular.

Ex: Cloroquina tem Vd de 15000L enquanto a quantidade total de água no corpo é de

42L.

Fármacos que se ligam a proteínas plasmáticas de forma extensa, tem volume

de distribuição semelhante ao plasmático.

Ligação a proteínas plasmáticas

Muitos fármacos circulam no sangue ligados a proteínas plasmáticas, mas a

maioria de forma limitada, com uma proporção de partes ligadas e não ligadas

constante. Albumina é o principal carregador de fármacos ácidos e a α1 glicoproteína-

ácida se liga aos básicos.

O que determina qual fração do fármaco está ligado a proteína? A concentração

do fármaco os sítios de ligação da proteína ao fármaco: sua afinidade à proteína e a

concentração disponível de sítios.

Em situações especiais, a extensão de ligação pode ser alterada. Isso ocorre por

exemplo quando há redução da albumina (hipoalbuminemia em casos de doenças

hepáticas) e aumento de α1 glicoproteína-ácida, em casos de resposta de proteínas de

fase aguda, como em câncer, doença de Crohn, infarto do miocárdio, entre outros.

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Clinicamente, esse fato só é relevante clinicamente em poucos fármacos

utilizados, com alto clearence e baixo índice terapêutico que são administrados por via

venosa, como a lidocaína (por ser uma base fraca, se liga a α1 glicoproteína-ácida).

Um problema que também pode surgir é a má interpretação de concentrações

medidas no plasma, uma vez que a maioria dos ensaios não distingue a quantidade de

fármaco ligado a proteínas.

Clearence

Conceito mais importante em um regime de administração de fármacos a longo

prazo, uma vez que nosso objetivo ao prescrever um medicamento é manter uma

concentração estável alvo que se mantenha dentro da janela terapêutica, ou seja, na

faixa em que trará benefícios com menos efeitos adversos.

É o fator que prediz a taxa de eliminação em relação a concentração do

fármaco.

Pode ser definido em relação ao sangue (Clearence sanguíneo- CLb- “blood”), plasma

(CLp) e livre na água (CLu- “unboud”).

Os fármacos podem sofrer metabolização renal, pulmonar, hepática, entre

outros. Se um mesmo fármaco sofre metabolização de mais de um órgão, o clearence é

aditivo.

CLrenal + CLhepático + CLoutros = CL

É calculado dividindo-se a taxa de eliminação de cada órgão pela concentração do

fármaco naquele órgão. Pode-se utilizar os valores do Volume de distribuição e meia

vida para obter o clearence também.

CL= Taxa de eliminação

Concentração (C)

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ou

CL= 0,7 x Vd

T1/2

Taxa de dosagem

Conforme determinado fármaco vai sendo administração em uma determinada

taxa, a eliminação vai ocorrer de forma concomitante e em algum momento essas

taxas irão entrar em equilíbrio. Nesse momento, a taxa de administração e a taxa de

eliminação (clearence) irão se igualar, alcançando uma concentração fixa do fármaco,

que é a concentração alvo que queremos.

A taxa de administração sofre influência da biodisponibilidade, que falaremos a

seguir. Nesse exemplo, estamos nos referindo a fármacos com completa

biodisponibilidade.

Taxa de dosagem= CL x Concentração equilíbrio

Exercícios:

A-Foi administrada 500 mg de um fármaco por via endovenosa em um paciente de

70kg. Após a administração, coletamos amostras de sangue para saber a concentração

plasmática desse fármaco após 4hs de administração, 6hs, 8h, 10hs e 12hs. A partir dos

valores obtidos das concentrações, foi obtido o seguinte gráfico:

4hs: 8 μg/mL

6hs: 6 μg/mL

8hs: 4 μg/mL

12hs: 2 μg/mL

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A concentração logo após a administração, no ponto zero, não foi obtida

experimentalmente. Para obtê-la, podemos traçar uma continuação da linha obtida

extrapolando a linha do gráfico até o ponto zero. Esse valor encontrado foi de 16μg/mL

(C0p).

Usando as fórmulas que você acabou de aprender, responda:

Questão 1: Qual a meia-vida (T1/2) desse fármaco?

Questão 2: Qual volume de distribuição (Vd)?

Questão 3: Qual o Clearence (CL)?

Resposta comentada:

Questão 1: Pelo gráfico, pode-se observar que para a concentração de 16μg/mL cair

pela metade (8μg/mL), passaram-se 4hs. Esse tempo foi o mesmo para a queda de

8μg/mL para 4μg/mL. Sendo assim, a T1/2 desse fármaco após administração nesse

indivíduo oi de 4hs.

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T1/2= 4hs

Questão 2: Sabendo-se que a fórmula para calcular o Vd é:

Concentração sanguínea = Quantidade administrada

Volume de distribuição

16μg/mL= 500 mg → 16μg/mL= 500000μg → Vd= 31.250 mL

Vd (mL) Vd (mL)

Vd = 31,25L

Como a paciente tem 70kg, podemos dizer também que:

Vd = 0,45L/kg

Questão 3: Sabendo-se que a fórmula para calcular o clearence a partir da T1/2 é:

CL= 0,7 x Vd CL= 0,7 x 31,25 (L)

T1/2 4 (hs)

CL = 5,46 L/h ou 90 mL/min

B- Um paciente, em uso de salicilatos para doença arterial coronariana desenvolve

quadro de hepatopatia. Seus exames laboratoriais evidenciam hipoalbuminemia. O que

acontece com o volume de distribuição do fármaco?

Quando ocorre uma redução na concentração de proteínas plasmáticas

ocorrerá uma redução na concentração plasmática total, sem grande alteração da

concentração livre no plasma. Uma vez que o volume de distribuição aparente é

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calculado considerando a concentração plasmática total, é provável que haja um

aumento no volume de distribuição do fármaco.

↓ Concentração sanguínea = Quantidade administrada

↑ Volume de distribuição

C- Um paciente jovem chega a emergência trazido por seus amigos por

apresentar comportamento agitado e ansioso, sem dormir pelas últimas 48 horas,

hipertenso e taquicárdico. Os amigos relatam que ele é usuário de metanfetamina, e

ele apresenta diversas marcas de injeção nos braços. Seu tratamento consiste em

fluidos, diurético, sedativos. Um residente sugeriu cloreto de amônio parenteral. Qual o

propósito?

A metanfetamina chega aos rins para ser eliminada e é filtrada pelo glomérulo

na sua forma não-ionizada. Ela pode ser reabsorvida pelos túbulos renais rapidamente,

dificultando sua excreção. A alternativa sugerida foi a acidificação da urina com cloreto

de amônio. Por ser uma base fraca e, portanto, em pH ácido ficar mais ionizada do que

não ionizada, ela não conseguirá ser reabsorvida pelos túbulos. Essa conduta é

controversa, contudo, pelo risco de lesão renal pelo cloreto de amônio.

FARMACODINÂMICA:

Após ser absorvido e metabolizado (processos que estudamos anteriormente

na farmacocinética), o fármaco chega ao seu sítio de ação e promove efeitos no corpo.

Sendo assim, a farmacodinâmica estuda a interação entre o fármaco e receptor,

componente da célula que interage com o fármaco e inicia a cadeia de eventos que

culminam nos efeitos que observamos.

Em outras palavras, farmacoDinâmica é o que a “Droga” (fármaco) faz com o

corpo.

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A afinidade de uma substância ao seu receptor e a sua atividade intrínsica são

determinados pela estrutura química. Pequenas alterações na estrutura da molécula

podem resultar em grandes mudanças nas propriedades farmacológicas. Ex: adrenalina

e noradrenalina.

Os mecanismos de sinalização, mostrados na figura acima, nos ajudam a

entender como o fármaco promove seus efeitos.

A maioria do receptores são proteínas, possivelmente pela sua estrutura de

polipeptídeos que promove a diversidade e especificidade necessária de tamanho e

carga. Podem ser proteínas regulatórias, enzimas, transportadoras ou estruturais (ex:

tubulinaa, receptor da colchicina, um anti-inflamatório)

Na situação 1, uma molécula lipossolúvel consegue passar pela membrana

plasmática e acessar um receptor intracelular, que pode ser uma enzima ou gene de

transcrição. Um exemplo dessas moléculas são os glicocorticoides, que são

lipossolúveis e promovem efeitos de alteração gênica.

Na situação 2, a molécula se liga a um domínio extracelular do receptor

transmembrana, ativando seu sítio intracelular.

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Na situação 3, a a molécula também se liga a um domínio extracelular do

receptor transmembrana, ativando seu sítio intracelular. Porém, esse receptor é

acoplado a uma proteína cinase. Um exemplo desse mecanismo é a insulina e fatores

de crescimento celulares.

Na situação 4, a molécula também se liga ao receptor que é um canal iônico,

promovendo sua abertura. A passagem dos íons pelo canal será responsável pela

sinalização intracelular. Um exemplo desses receptores de canais iônicos são os

receptores nicotínicos, permeáveis a cátions como sódio e cálcio.

Na situação 5, a molécula se liga a um domínio extracelular do receptor

transmembrana, ativando uma proteína que está ligada ao receptor, chamada proteína

G. Existem inúmeros exemplos de receptores ligados a proteína G, como os do sistema

nervoso autônomo: receptores alfa e beta adrenérgicos do sistema nervoso simpático

e muscarínicos do sistema nervoso parassimpático, sendo alvo de inúmeros fármacos.

OBS: É importante lembrar que nem sempre um fármaco age em um receptor

específico, e sim em algum canal iônico da célula ou alguma enzima no corpo.

Exemplos desse fato são os anestésicos locais, como a lidocaína, que inibe canais de

Na+, e a neoestigmina, que inibe a enzima acetilcolinesterase.

Os receptores determinam a relação quantitativa entre concentração do

fármaco e resposta farmacológica, regulam mecanismos de sinalização que promovem

efeitos dos fármacos e são chave para os efeitos terapêuticos e tóxicos dos mesmos

nos pacientes.

A transdução desse processo entre ligação de receptores e resposta

farmacológica é chamada de acoplamento. A ocupação dos sítios de ligação dos

fármacos por um ligante determina alteração conformacional do receptor, com

transdução do sinal, e esse ligante chamamos de agonista.

Quando esse agonista se liga ao receptor e o ativa em sua forma máxima, o

chamamos de agonista total. Em outros casos, há uma ligação entre agonista e

receptor que não gera a resposta máxima, mesmo com aumento da dose, uma vez que

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esses agonistas possuem baixa eficácia intrínseca, o qual chamamos de agonistas

parciais.

Para quantificar o agonismo de dois fármacos diferentes, no mesmo sistema

biológico e ativando a mesma via de sinalização, podemos utilizar dois conceitos.

A potência se relaciona com a dose necessária para produzir determinado

efeito, sendo observada, portanto, no eixo x (concentração do agonista) do gráfico de

curva dose-resposta.

Já a eficácia se relaciona com o efeito que esses agonistas são capazes de produzir,

sendo observada no mesmo gráfico no eixo y (efeito máximo).

Outro conceito importante é o de antagonista, substância que se liga ao

receptor, mas não o ativa. Sua ação primária é prevenir o que um agonista se ligue a um

receptor e o ative.

Há casos especiais em que temos um receptor que possui ação constitutiva, ou

seja, mesmo sem a presença de um agonista, ele se encontra com alguma atividade. Na

presença de um certo tipo de agonista, esse receptor pode reduzir sua atividade

constitutiva e ter uma ação ainda menor do que teria sem nenhum ligante. Esse

agonista chamamos de agonista inverso. Um exemplo é o receptor GABAA.

Podemos dividir os antagonistas em duas classes: competitivos e não

competitivos.

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Os antagonistas competitivos competem progressivamente com o agonista

pelo sítio de ligação do receptor conforme sua concentração vai aumentando e,

quando chegam a concentrações muito altas, previnem completamente a resposta do

agonista. De forma análoga, concentrações altas de agonistas podem conseguir se

contrapor ao antagonista, obtendo a mesma eficácia final. Porém, como são utilizadas

doses maiores para que isso seja alcançado, teremos uma redução da potência.

Os antagonistas não competitivos se ligam ao receptor de uma forma

irreversível ou quase irreversível, não permitindo que o agonista se ligue aos

receptores ocupados. Dependendo da quantidade de receptores não ocupados, o

agonista pode não conseguir produzir seu efeito, tendo uma redução da eficácia e

mesmo esse efeito menor é conseguido com uma concentração maior, tendo também

uma redução da potência.

Observe o gráfico abaixo que ilustra o que acabamos de estudar:

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Vale lembrar que quando utilizamos um agonista parcial e um agonista total

juntos, o agonista parcial irá competir pelo sítio de ligação do agonista total sem,

contudo, exercer o efeito pleno. Nesse caso, temos uma interação de antagonismo

competitivo como a explicada acima.

Existem ligantes que agem se ligando em um sítio no receptor diferente do local

que o agonista se liga, modificando a atividade do receptor sem alterar a ligação do

agonista. Esses ligantes chamamos de moduladores alostéricos. Como o próprio nome

diz, eles modulam a ação do agonista. Um exemplo é o receptor GABAA.

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Ocasionalmente, o efeito biológico de um fármaco é linearmente relacionado

com o número de receptores ligados a um ligante (ex: receptores de canais iônicos),

um conceito baseado na lei de ação das massas. Forma-se, assim, a curva dose-

resposta, em que se observa o efeito da substância no eixo y em função da

concentração da substância, no eixo x.

Em geral, essa curva se apresenta em concentrações logarítmicas. Essa manobra

matemática transforma uma curva hiperbólica em uma sigmóidea, com expansão da

escala nas concentrações mais baixas (quando o efeito muda rapidamente) e

compressão em altas concentrações (quando o efeito varia devagar).

Em outros casos, a resposta biológica é mais complexa e não linear. Essa não

linearidade pode ser explicada em parte pelos receptores de reserva e por receptores

ligados a cascatas enzimáticas.

O conceito de receptores de reserva se refere a um agonista que consegue

obter ser efeito máximo biológico sem ocupar todos os receptores disponíveis, assim,

há receptores de reserva que não estão ligados ao agonista mesmo quando ele tem

eficácia de 100% a uma determinada concentração.

Para que um antagonista realmente antagonize a ação de determinado

agonista, ele precisa se ligar a todos os receptores de reserva e posteriormente

começar a competir com o agonista na ligação dos outros receptores que estavam

ativos. Um exemplo desse fato são os betabloqueadores.

Para que um betabloqueador bloqueie a ação dos agonistas dos receptores beta

adrenérgicos, ele precisa ocupar mais de 90% dos receptores, uma vez que há muitos

receptores de reserva nas células do miocárdio.

No caso de um receptor ligado a cascata enzimática, a resposta é ativada pela

ligação a um pequeno número de receptores, que inicia uma resposta amplificada pela

cascata, persistindo mais tempo que a ligação ligante-receptor. Isso explica o fato de

mesmo poucos receptores ativados conseguirem atingir uma eficácia máxima,

complementando o conceito de receptores de reserva.

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Quando se estuda os efeitos individuais de determinado fármaco, observa-se um

grande variação populacional, que pode ser plotada em um gráfico, em que há

indivíduos que responderão a baixas doses, outros a doses intermediárias e outros a

doses mais altas. Essa distribuição pode ser normal (gaussiana) ou não.

Esses dados podem ser usados para se obter a concentração em que metade

dos indivíduos apresentarão efeito do fármaco ou toxicidade, sendo chamados de DE50

e LE50. Esses valores podem ser plotados no gráfico e a distância entre eles está

diretamente relacionada a segurança do fármaco, sendo chamada de índice

terapêutico.

Índice terapêutico= LE50

DE50.

Atualmente, utiliza-se com mais frequência a janela terapêutica, em que a dose

letal (LE50) é substituída pela dose necessária para que metade dos indivíduos passem a

ter efeitos adversos.

Referências

Fundamentos de Farmacologia. / NT Editora. -- Brasília: 2014. 156p.: il.; 21,0 X 29,7 cm.

ISBN - 978-85-8416-041-9 1 Conceitos básicos em farmacologia. 2 Vias de administração

de medicamentos. 3 Farmacocinética. 4 Fármacos anti-inflamatórios, analgésicos e

antitérmicos. 5 Antibióticos. 6 Psicofármacos. 7 Fármacos utilizados para o

tratamento dos distúrbios de coagulação e cardiotônicos. 8 Fármacos utilizados no

tratamento do diabetes e da hipertensão arterial. 9 Fármacos antiulcerosos. 10

Cuidados da enfermagem na administração de medicamentos e cálculos de

medicação.

Goodman e Gilman

Katzung