Farmacologia II Unidad II Adrenergicos Rev Ag2012

Farmacología II

Dr. Andrés Navarrete Castro

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO

FACULTAD DE QUÍMICA

DEPARTAMENTO DE FARMACIA

UNIDAD II

FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO Y

SINAPSIS NEUROMUSCULAR

Parte 2

Sistema nervioso autónomo

TRANSMISIÓN ADRENÉRGICA

El sistema nervioso adrenérgico

El sistema nervioso adrenérgico inerva muchas partes del organismo, pero en particular:

El intestino

El corazón

Los pulmones

Los vasos sanguíneos

Los tres transmisores adrenérgicos de interés son:

La noradrenalina (en el SNC y el SNP)

La adrenalina (en el SNC y SNP)

La dopamina (principalmente en el SNC)

La corteza de la glándula suprarrenal está involucrada en la síntesis de hormonas

esteroides, especialmente glucocorticosteroides y mineralocorticoides.

En la médula de la glándula suprarrenal se sintetiza la adrenalina.

Las concentraciones altas de cortisol activa la expresión de la feniletanolamina N-metil-

transferasa, la enzima que cataliza la conversión de noradrenalina en adrenalina

BIOSINTESIS DE CATECOLAMINAS

CH2

HO

CH

NH2

COOH Tirosina hidroxilasa

(+tetrahidropteridina,

O2, Fe2+)

CH2

HO

CH

NH2

COOHHO

Dopa descarboxilasa

(+Fosfato de piridoxal)

CH2

HO

CH2

HO NH2Dopamina β-hidroxilasa

(+Ac. Ascórbico, Cu2+)

CH

HO

CH2

HO NH2

OH

Feniletanolamina-N-metiltransferasa

(+ S-adenosil-metionina)

CH

HO

CH2

HO NH

OH

CH3

CH2

HO

CHO

O

OH

L-Tirosina L-DOPA

Dopamina L-Noradrenalina

L-adrenalina

Ac. 3,4 dihidroxifenilacético

MAO

Fase limitante Regulación (-)

α-Metiltirosina

Quelantes de Cu+2

Disulfiram (-)

(-)

CH

HO

CH2

HO NH2

OH

CH

HO

CH

HO

OH

O

CH

HO

CH2

HO

OH

OH CH

HO

CHO

OH

OH

O

CH

HO

CH3CO

OH

OH

O

CH

HO

CH2

H3CO

OH

OH

CH

HO

CH2

HO NH

OH

CH3

CH

HO

CH2

H3CO NH

OH

CH3

CH

HO

CHH3CO

OH

O

MAO MAO

Aldehído

reductasa

Aldehído

deshidrogenasa

COMT

MAO

Aldehído deshidrogenasa Aldehído reductasa

COMT COMT

Noradrenalina

Adrenalina DHFGAL

DHFEG

ADHM

AVM MHFEG

Metanefrina

MHFGAL

CH

HO

CH2

H3CO NH2

OH

MAO

COMT

Normetanefrina

DEGRADACIÓN METABÓLICA DE ADRENALINA Y NORADRENALINA

(Ac. dihidroximandélico)

(dihidroxifeniletilenglicol)

Orina

(Ac. Vanililmandélico)


El sistema nervioso adrenérgico

La glándula suprarrenal es un ganglio simpático altamente especializado. La

adrenalina liberada de este modo puede considerarse una hormona circulante.

La cascada enzimática que produce adrenalina, noradrenalina y dopamina es la

misma.

El proceso de liberación de noradrenalina, adrenalina y dopamina a partir de

vesículas es similar a la de acetilcolina.

Existe un sistema altamente eficaz para reutilizar la noradrenalina (aprox 75%

se recaptura)

La cocaína puede producir un estado hiperadrenérgico (inhibe la recaptura)

El sistema adrenérgico puede manipularse a varios niveles:

Inhibiendo su síntesis.

Mediante fármacos simpaticomiméticos (agonistas).

Inhibiendo el sistema de captación 1

Inhibiendo a la enzima MAO

Interfiriendo el almacenamiento de noradrenalina en las

vesículas

Interrumpiendo el proceso de liberación.

Mediante fármacos simpaticolíticos (antagonistas)

Los fármacos que interfieren con el sistema adrenérgico que

inervan a los vasos sanguíneos pueden causar hipotensión

postural.



FARMACOS QUE AFECTAN A LAS NEURONAS NORADRENÉRGICAS

Fármacos que afectan la síntesis de norepinefrina.

α-metiltirosina inhibe a la tirosina hidroxilasa. Se ha utilizado en el tratamiento

de la feocromocitoma(neoplasia de la médula adrenal).

Carbidopa que inhibe a la dopa descarboxilasa. Se utiliza en parkinsonismo junto

con L-dopa para favorecer la entrada de L-dopa al SNC.

Metildopa se utiliza en el tratamiento de la hipertensión. Forma un falso

transmisor.

Fármacos que afectan el almacenamiento de norepinefrina.

Reserpina, inhibe el almacenamiento de la norepinefrina en el citoplasma y

provoca que la MAO la degrade. La reserpina también disminuye a la 5-HT

(serotonina). Se ha utilizado como antihipetensivo. A nivel central causa

depresión.

FARMACOS QUE AFECTAN A LAS NEURONAS NORADRENÉRGICAS

Fármacos que afectan la liberación de norepinefrina.

Fármacos bloqueadores de las neuronas noradrenérgicas. Guanetidina y bretilium,

son efectivos en hipertensión pero tienen efectos colaterales severos (hipotensión

postural, diarrea, congestión nasal, alteración de la eyaculación, etc.). Se concentran

selectivamente en las terminales nerviosas y bloquean su liberación.

Aminas simpatomiméticas de acción indirecta.

Los más importantes son Tiramina, amfetamina y efedrina. Por su similitud

estructural son transportados por la captación 1. Dentro de la terminal nerviosa

desplazan a la norepinefrina de las vesículas al citosol donde es degradada por la

MAO y otra parte escapa mediado por un acarreador al espacio sináptco en donde

actúa sobre los receptores postsinápticos.

Estos fármacos tienen importantes efectos en el SNC ya que no sólo liberan

noradrenalina sino también serotonina y dopamina.

Fármacos que inhiben la recaptura de norepinefrina.

Cocaína, antidepresivos tricíclicos. Tienen acción central pero causan taquicardia y

arritmias cardiacas.

NH

OH

CH3

CH3

NH2

CH3

Pregunta Número 6:

¿Qué ocurre si un adicto a anfetaminas toma un antidepresivo que es

inhibidor de la MAO?

a) No se observa cambio alguno

b) El efecto de la Noradrenalina desminuye substancialmente

c) El efecto de la Noradrenalina se incrementa substancialmente

d) La noradrenalina se degrada más rápido.

Pregunta Número 7

¿Qué ocurre si se administra simultáneamente reserpina y un inhibidor de

la MAO?

a) El efecto tranquilizante de la reserpina se increnmenta

b) El efecto de la reserpina no se modifica

c) Se favorece la síntesis del noradrenalina

d) El efecto tranquilizante de la reserpina disminuye

Pregunta Número 6:

¿Qué ocurre is un adicto a anfetaminas toma un antidepresivo que es

inhibidor de la MAO?

a) No se observa cambio alguno

b) El efecto de la Noradrenalina desminuye substancialmente

c) El efecto de la Noradrenalina se incrementa substancialmente

d) La noradrenalina se degrada más rápido

Pregunta Número 7

¿Qué ocurre si se administra simultáneamente reserpina y un inhibidor de

la MAO?

a) El efecto tranquilizante de la reserpina se increnmenta

b) El efecto de la reserpina no se modifica

c) Se favorece la síntesis del noradrenalina

d) El efecto tranquilizante de la reserpina disminuye

.

OH

NH

HO

HO

CH

HO

CH2

HO NH2

OH

CH

HO

CH2

HO NH

OH

CH3

Clasificación de receptores adrenérgicos

α-Adrenérgicos β-Adrenérgicos

OH

NH

HO

HO

CH

HO

CH2

HO NH

OH

CH3

CH

HO

CH2

HO NH2

OH

adrenalina

Noradrenalina

Isoproterenol (isoprenalina)

adrenalina

Noradrenalina

Isoproterenol (isoprenalina)

Mayor efecto

Clasificación de receptores adrenérgicos

Adrenérgico

α1 α2 β1 β2

α β

Agonista:

fenilefrina Clonidina Dobutamina Terbutalina

Salbutamol

Antagonista

prazocina Yohimbina Betaxolol

Metoprolol

Atenolol

ICI 118.551

Agonista A>NA>ISO ISO>A>NA

Antagonista fenoxibenzamina Propranolol

β3

BRL 37344

CGP 20712A

A= Adrenalina; NA= Noradrenalina; Iso= isoproterenol

EFECTOS MEDIADOS POR RECEPTORES ADRENÉRGICOS α

Receptores α1

Son receptores postsinápticos.

Producen contracción del músculo liso vascular.

Disminuye la motilidad del tubo digestivo y contrae los esfínteres.

En el hígado producen glucogenólisis.

Liberan potasio en el hígado y en las glándulas salivales.

La traducción de la señal es a través de proteínas G.

Sus segundos mensajeros son el 1,4,5 trifosfato de inositol (IP3) y

diacil glicerol (DAG).

IP3 y DAG.

EFECTOS MEDIADOS POR RECEPTORES ADRENÉRGICOS α

Receptores a2

Se localizan principalmente en la vertiente presináptica también son

postsinápticos en las células hepáticas, las plaquetas y el músculo liso

de vasos sanguíneos.

La activación de los receptores presinápticos inhibe la liberación de

noradrenalina.

La activación de los receptores postsinápticos produce

vasoconstricción y agregación plaquetaria.

La traducción se hace por medio de una proteína Gi y da una

disminución del monofosfato cíclico de adenosina. (AMPc).

AMPc

EFECTOS MEDIADOS POR RECEPTORES ADRENÉRGICOS β

Receptores b1

Son principalmente postsinápticos.

Se localizan en el corazón, las plaquetas y los tramos no

esfinterianos de tubo gastrointestinal.

Su activación produce:

Incremento en la frecuencia y en la fuerza de contracción

cardiaca.

Relajación de las partes no esfinterianas del tubo digestivo.

Agregación plaquetaria.

Aumento en la liberación de noradrenalina.

Secreción de amilasa en las glándulas salivales.

La traducción de la señal se realiza a través de proteínas Gs con un

aumento de AMPc.

AMPc


Receptores b2

Su activación produce:

Relajación del músculo liso (principalmente bronquial).

Glucogenólisis en el hígado.

Inhibición de la liberación de histamina por los mastocitos

Temblor del músculo esquelético.

La traducción de la señal se hace a través de proteínas Gs con

aumento de AMPc.

AMPc

+Estimulación por

Activación por β

adrenorreceptores

.

- Inhibición por

Activación por β

adrenorreceptores

Agonistas β

Agonistas β


Receptores b3

Es aproximadamente 10 veces más sensible a noradrenalina que a

adrenalina.

Es relativamente resistente al bloqueo de propranolol

Al parecer regulan la lipólisis en los seres humanos.

Se ha sugerido que el polimorfismo en el gen de este receptor está

relacionado al riesgo de obesidad y diabetes tipo 2 en algunas

poblaciones.

Existe interés en que los agonistas selectivos de este receptor

puedan ser benéficos en el tratamiento de la obesidad y la diabetes

tipo 2.


Receptores b3

Receptores adrenérgicos y sus sistemas efectores.

RECEPTOR PROTEÍNA G EJEMPLOS DE ALGUNOS

EFECTORES BIOQUÍMICOS

β1 Gs ↑ Adenilil ciclasa,

↑ Canales de Ca2+ tipo L

β2 Gs ↑ Adenilil ciclasa

β3 Gs ↑ Adenilil ciclasa

α1 Subtipos Gq

Gq

Gq, Gi/Go

Gq

↑ Fosfolipasa C

↑ Fosfolipasa D

↑ Fosfolipasa A2

↑ Canales de Ca2+

↓ Adenilil ciclasa

↑ Canales de K

Canales de Ca2+ (Tipo L y N)

↑ PLC, PLA2

α2 Subtipos Gi

Gi

Go

?

Table 11-1. Characteristics of adrenoceptors

α1 α2 β1 β2 β3

Tissues and effects

Smooth muscle Blood vessels Constrict Constrict/dilate - Dilate - Bronchi Constrict - - Dilate - Gastrointestinal tract Relax Relax (presynaptic

effect) - Relax -

Gastrointestinal sphincters Contract - - - -

Uterus Contract - - Relax - Bladder detrusor - - - Relax - Bladder sphincter Contract - - - - Seminal tract Contract - - Relax - Iris (radial muscle) Contract - - - - Ciliary muscle - - - Relax -

Heart Rate - - Increase Increasea Force of contraction - - Increase Increasea -

Efectos característicos de los receptores adrenérgicos

Tissues and effects

α1 α2 β1 β2 β3

Skeletal muscle - - - Tremor Increased muscle mass and speed of contraction Glycogenolysis

Thermogenesis

Liver Glycogenolysis - - Glycogenolysis -

Fat - - - - Lipolysis Thermogenesis

Pancreatic islets - Decrease insulin secretion

- - -

Nerve terminals

Adrenergic - Decrease release - Increase release -

Cholinergic - Decrease release - - -

Salivary gland K+ release - Amylase secretion - -

Platelets - Aggregation - - -

Mast cells - - - Inhibition of histamine release

-

Brain stem - Inhibits sympathetic outflow

- - -

Second messengers and effectors

Phospholipase C activation ↑inositol trisphosphate ↑diacylglycerol ↑Ca2+

↓cAMP ↓Calcium channels ↑Potassium channels

↑cAMP ↑cAMP ↑cAMP

Agonist potency order NA ≥A >>ISO A >NA >>ISO ISO >NA >A ISO > A > NA ISO >NA = A

Selective agonists Phenylephrine, methoxamine

Clonidine, clenbuterol Dobutamine, xamoterol

Salbutamol, terbutaline salmeterol, formoterol

BRL 37344

Selective antagonists Prazosin, doxazocin Yohimbine, idazoxan Atenolol, metoprolol Butoxamine -

Efectos característicos de los receptores adrenérgicos

Tipo de mecanismo de acción de agentes representativos en la unión neuroefectora

colinérgica y adrenérgica.

1. Interferencia con la síntesis del neurotransmisor.

SISTEMA AGENTES EFECTOS

Colinérgico Inhibidores de la colina

acetiltransferasa

Mínima disminución de

acetilcolina

Adrenérgico α- Metiltirosina Disminución de noradrenalina

2. Transformación metabólica por la misma vía como precursor del transmisor.


Colinérgico ------ ------

Adrenérgico Metildopa Desplazamiento de noradrenalina

por el neurotransmisor falso



3. Bloqueo del sistema de transporte en la membrana de la terminación nerviosa


Colinérgico Hemicolinio Bloqueo de la captación de colina

con la consecuente disminución

de acetilcolina

Adrenérgico Cocaína, imipramina Acumulación de noradrenalina en

los receptores

4. Bloqueo del sistema de transporte en las vesículas


Colinérgico Vesamicol Bloqueo del almacenamiento de

acetilcolina

Adrenérgico Reserpina Destrucción de noradrenalina por

la MAO mitocondrial y

disminución de NA en las

terminales

Tipo de mecanismo de acción de agentes representativos en la unión neuroefectora colinérgica y adrenérgica.

5. Promoción de la liberación del neurotransmisor.


Colinérgico Latrotoxina Colinomimético, seguido de

anticolinérgico.

Adrenérgico Amfetamina, tiramina Simpaticomimeticos

6. Prevención de la liberación del transmisor.


Colinérgico Toxina botulínica Anticolinérgico

Adrenérgico Bretilium, guanadrel Antiadrenérgico



7. Simulación del transmisor en el receptor postsinaptico


Colinérgico

Muscarínico

nicotínico

Muscarina,

metacolina

Nicotina,epibatidina

Colinomimético

Colinomimético

Adrenérgico

α1

α2

β1,2

β1

β2

Fenilefrina

Clonidina

Isoproterenol

Dobutamina

Terbutalina

Simpaticomimético

Simpaticomimético (periferia)

Reduce la transmisión simpática

(SNC).

No selectivo β-adrenomimético

Estimulador cardiaco selectivo,

tambien activa a los receptores α1.

Inhibidor selectivo de la contracción

del músculo liso

Tipo de mecanismo de acción de agentes representativos en la unión neuroefectora colinérgica y adrenérgica.

8. Antagonismo de los receptores postsinápticos del transmisor endógeno.


Colinérgico

Muscarínico

Nicotínico, NM

Nicotínico, NN

Atropina

d-tubocurarina

Trimetafán

Antagonismo muscarínico

Antagonismo neuromuscular

Bloqueo ganglionar

Adrenérgico

α

β1,2

β1

β2

Fenoxibenzamia

Fentolamina

Propranolol

Metoprolol

Salbutamol

Antagonismo α-adrenérgico irreversible

Antagonismo α-adrenérgico reversible

Antagonismo β-adrenérgico

Antagonismo selectivo cardiaco

Antagonismo selectivo del músculo liso



9. Inhibición de la degradación enzimática del transmisor.


Colinérgico Agentes anti-

Acetilcolinesterasa(Edro

fonio, fisostigmina,

diisiopropilfosfofluorida

to)

Colinomimético (sitios

muscarínicos)

Bloqueo de la despolarización

(sitios nicotínioc)

Adrenérgico Inhibidores de la MAO

(pargilina, nialamina,

tranilcipromina)

Poco efecto directo sobre NA o

respuestas simpáticas;

potenciación de tiramina.

AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE LOS ADRENORRECEPTORES

Catecolaminas

CH

HO

CH2

HO NH2

OH

CH

HO

CH2

HO NH

OH

CH3

CH2

HO

CH2

HO NH2

Las tres catecolaminas que ocurren naturalmente son:

Noradrenalina Adrenalina Dopamina

Las catecolaminas liberadas por los nervios simpáticos y la medula adrenal están

involucradas en la regulación de una serie de funciones fisiológicas particularmente en

mecanismos homeostáticos en estados de estrés .

Son particularmente importantes en:

Hipertensión

Shock cardiovascular

Arritmias

Asma

Reacciones anafilácticas.


Acciones de las catecolaminas y agentes simpaticomiméticos.

1. Acción excitatoria periférica sobre ciertos tipos de músculo liso (vasos sanguíneos

que irrigan la piel, los riñones y membrana de la mucosa) y sobre células de los

glándulas (salival, sudorípara).

2. Acción inhibitoria periférica sobre otro tipo de músculo liso (pared del intestino,

árbol bronquial, vasos sanguíneos que irrigan el músculo esquelético).

3. Acción excitatoria cardiaca, responsable de un aumento en la frecuencia y fuerza de

contracción del corazón.

4. Acción metabólica como el incremento de la glucogenólisis en hígado y músculo y

liberación de ácidos grasos libres del tejido adiposo.

5. Acción endocrina como la modulación de la secreción de insulina, renina y hormona

pituitaria.

6. Acción en el SNC (estimulación respiratoria, incremento de la vigilia y actividad

psicomotora, y reducción del apetito).

7. Acción presináptica que resulta en la facilitación o inhibición de la liberación de

neurotransmisores (NA y ACh).


Relación estructura actividad.

La potencia y especificidad de los fármacos que ejercen su efecto sobre los

adrenorreceptores depende de:

1. Afinidad para y eficacia sobre el adrenorreceptor.

2. Interacción con el sistema de captación neuronal (Transportadores)

3. Interacción con la MAO

4. Interacción con la COMT

AGONISTAS DE LOS ADRENORRECEPTORES

Relación estructura actividad

1. Separación entre el grupo amino y el anillo aromático: La mayor actividad

simpatomimética es para cuando estos grupos están separados por 2 átomos de

carbono.

2. Sustitución en el grupo amino: El incremento en el tamaño del alquilo en el nitrógeno

incrementa la actividad β.(Isoproterenol, Albuterol)

OH

NH

C

CH3

CH3

HO

CH3

HO

OH

NH

HO

HO

Isoproterenol Albuterol (salbutamol)

CH CH NH

23

4

5 6

α β



3. Sustitución en el anillo aromático.

La sustitución por grupos OH en 3 y 4 es importante para la actividad α y β.

Cuando está ausente uno o los dos grupos OH se reduce la potencia. Fenilefrina tiene poca

potencia tanto α y β. Feniletilamina su efecto se debe a la liberación de noradrenalina.

Al parecer los grupos OH de las posiciones 3 y 4 del catecol forman puentes de hidrogeno

con la serina 204 y 207 respectivamente del receptor adrenérgico.

La sustitución de los grupos OH por grupos electroatayentes similares da lugar a

compuestos resistentes a la COMT (albuterol)

OH

NHHO

CH3

OH

NH

C

CH3

CH3

HO

CH3

HO

Albuterol (salbutamol) Fenilefrina

NH2

Feniletilamina



3. Sustitución en el anillo aromático (continuación)

Grupos OH en 3 y 5 y un grupo grande en el N confiere selectividad por los receptores β2.

(metaproterenol, terbutalina) que es de utilidad en el tratamiento del asma.

OH

NH

C

CH3

CH3

CH3

HO

OH

OH

NH

CH

HO

OH

CH3

CH3

Metaproterenol Terbutalina



3. Sustitución en el anillo aromático (continuación)

Los compuestos más liposolubles pierden la afinidad por los receptores y actúan como

simpatomiméticos indirectos, liberando a los neurotransmisores y tienen un efecto más

importante en el SNC (efedrina, anfetamina y metanfetamina, fenilpropanolamina)

Resiten a la COMT y su efecto es duradero (horas)

NH

OH

CH3

CH3

NH2

CH3

NH

CH3

CH3

Efedrina Anfetamina Metanfetamina

La sustitución de grupos diferentes al grupo OH da como resultado compuestos

resistentes a la COMT, con baja actividad α y mínima actividad β.(metoxamina)

NH2

CH3

OH

H3CO

OCH3

NH2

CH3

OH

Fenilpropanolamina

Metoxamina

Naranja amarga (Citrus aurantium)

HO

HN

OH

CH3

Sinefrina

NH2

CH3

NH

OH

CH3

CH3

Catha edulis (Khat)

Anfetamina

Efedrina

mefendrona



4. Sustitución en el carbono α. La sustitución en el carbono α da lugar a compuestos

resistentes a la MAO (anfetamina y efedrina). La sustitución principalmente es con grupos

alquilo (metilo y etilo) aunque también se ha sustituido con otros grupos diversos y anillos.

5. Sustitución en el carbono β. El hidroxilo de esta posición reduce la actividad sobre el

SNC, debido a que se reduce su liposolubilidad. En general existen compuestos con o sin OH

en esta posición.

6. Isomería óptica. Los isómeros levorrotatorios l-adrenalina y l-noradrenalina son al menos

10 veces más potentes que sus isómeros no naturales dextrorrotatorios.

Los isoméros levorrotatorios de la sustitución β tienen mayor actividad periférica.

La substitución dextrorrotatoria en el carbono α generalmente resulta en un compuesto más

potente (d-anfetamina es más potente que la l-anfetamina en el SNC pero no en la periferia).

CH CH NH

23

4

5 6

α β

La sustitución de grupos diferentes al grupo OH da como resultado compuestos

resistentes a la COMT, con baja actividad α y mínima actividad β.(metoxamina)

NH2

CH3

OH

H3CO

OCH3

Metoxamina


Agonistas α1adrenérgicos de acción vasoconstrictora local en mucosas y en el ojo.

Son derivados imidazolínicos

NN

R

H

CH2 HOCH3

CH2

CH3

C

H3C

H3C

H3C

ClCl

HN O

CH2

Nafazolina Tetrahidrozolina Oximetazolina

Clonidina Cirazolina Moxonidina

N N

CH3

ClOCH3

HN

Nafazolina

http://elproyectomatriz.files.wordpress.com/2007/09/nafazolina.gif

Oximetazolina en descongestionantes nasales


Especificidad de agonistas adrenérgicos sobre los subtipos de receptores

AGONISTA α1 α2 β1 Β2

Norepinefrina (Noradrenalina) +++ +++ ++ +

Epinefrina (Adrenalina) ++ ++ +++ +++

Isoproterenol - - +++ +++

Fenilefrina ++ - - -

Metilnorepinefrina + +++ - -

Clonidina - +++ - -

Salbutamol - - + +++

Terbutalina - - + +++

Dobutamina - - +++ +


Agonistas de los adrenorreceptores

Existen agonistas selectivos para los 4 subtipos de receptores.

La Noradrenalina presenta alguna selectividad sobre los receptores α

La Adrenalina muestra poca selectividad.

Agonista α1 incluye fenilefrina, nafazolina, oximetazolina

Agonistas selectivos α2 incluyen clonidina, y metilnorepinefrina, Causan la disminución

de la presión sanguínea, por la inhibición de la liberación de NE.

Los agonistas selectivos β1 incluye dobutamina, incrementa la contractilidad cardiaca

pero causa arritmias, lo que limita su uso.

Los agonistas selectivos β2 incluye salbutamol (albuterol), terbutalina. Se usan por sus

propiedades broncodilatadoras en el tratamiento del asma.

La Dopamina tiene cierta acción sobre los receptores α y β


Acciones

Músculo liso.

1) Todos, excepto los del tracto gastrointestinal se contraen con respecto al estímulo de los

receptores α1 por la liberación de Ca2+ intracelular por activación de IP3.

2) El principal efecto es sobre el músculo liso vascular que se contrae fuertemente.

3) Aumenta la presión sistólica y la diastólica.

4) Algunos lechos vasculares como el cerebral, la coronaria y la pulmonar son relativamente

poco afectados.

5) Los reflejos barorreceptores son activados por la elevación de la tensión arterial

producido por agonistas α-adrenérgicos, causando bradicardia e inhibición de la

respiración.

6) El conducto deferente, el bazo y el músculo retractor son estimulados por agonistas α-

adrenérgicos.

1) La estimulación de los receptores β causa relajación. 2) La estimulación de los recepotres β provoca la salida de Ca2+ (reduce el calcio

intracelular). 3) La relajación se produce en tracto g.i. (β1 o β2 ?). 4) Los vasos del músculo esquelético se relajan por estimulación β. 5) La inhibición del sistem simpático sobre el músculo liso gastrointestinal es debido a la

estimulación de los receptores tanto α como β, inusaualmente son los α los que causan la relajación, debido a la estimulación de los receptores presinápticos α2, que inhiben la liberación de neurotransmisores excitatorios (p.e. acetilcolina)

6) Los esfínteres del tracto g.i. son contraídos por los agonistas α. 7) El músculo bronquial se dilata por activación de los receptores β2. (importantes en el

asma). 8) El músculo uterino responde de manera similar al músculo bronquial y los agonistas β2

adrenérgicos son utilizados para retardar el parto prematuro.


Acciones

Músculo liso.


Acciones

Corazón.

Las catecolaminas actúan sobre receptores β1 ejerciendo un poderoso efecto estimulante

sobre el corazón. Tanto en la velocidad (efecto cronotrópico) y la fuerza de contracción

(efecto inotrópico) son incrementadas.

La eficiencia del corazón es reducida.

Las catecolaminas también pueden causar alteración del ritmo cardiaco, culminando en

fibrilación ventricular. Se requiere de dosis mayores para causar arritmias.

Representación esquemática de los efectos cardiovasculares de la infusión iv de

adrenalina, noradrenalina e isoproterenol


Acciones

Metabolismo.

Las catecolaminas convierten los almacenes de energía (glucógeno y grasas) en combustible libremente disponible (glucosa y ácidos grasos libres) y causan un incremento en las concentraciones plasmáticas de estas sustancias. También se incrementan las concentraciones de sustancias gluconeogénicas (ácido láctico y aminoácidos). Los efectos sobre carbohidratos son mediados por receptores β1 (aunque también es liberada glucosa hepática por agonistas α). La estimulación de la lipólisis es producida por receptores β3.

Otros

La liberación de histamina en cobayo es bloqueada por catecolaminas que actúan sobre receptores β2. En el hombre la epinefrina y otros β2 agonistas causan tremor. Clembuterol es una “anabólico” usado ilícitamente por los atletas (agonista β2)

Futbolistas mexicanos dopados: Guillermo Ochoa, Francisco Javier Rodríguez,

Edgar Dueñas, Antonio Naelson 'Sinha' y Christian Bermúdez. Foto:

www.porlalibre.mx

http://www.cancunforos.com/2011/06/11/futbolistas-mexicanos-dopados-por-carne-con-clembuterol/futbolsitas-mexicanos-dopados-2011-porlalibre-mx/


Uso clínico de los agonistas adrenérgicos

Sistema cardiovascular.

Bradicardias. Adrenalina y agonistas β, sólo en situaciones extremas. Paros cardiacos. (accidentes anestésicos, de inmersión o por electrocutación) Adrenalina intracardiaca o intravenosa. Resucitación cardipulmonar. Adrenalina eleva la presión sistólica y mejora el flujo vascular cerebral. Shock cardiogénico. Como consecuencia de un infarto de miocardio se aplica dobutanmina (β1 agonista) intravenosamente por su efecto inotrópico positivo. Shock anafiláctico. Adrenalina s.c. o i.m.

Sistema respiratorio

Asma. Agonistas selectivos β2 (Salbutamol, albuterol, salmeterol, formoterol, terbutalina). Congestion nasal. En gotas oximetazolina, xilometazolina o efedrina .

Miscelaneos.

Prolongación del efecto anestésico local: Adrenalina Inhibición del parto prematuro: Albuterol o Salbutamol Hipertensión, menopausia, migraña y el tratamiento de adicciones: Agonistas α2

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO

FACULTAD DE QUÍMICA

DEPARTAMENTO DE FARMACIA

Antagonistas adrenérgicos

ANTAGONISTAS DE LOS ADRENORRECEPTORES

ANTAGONISTA α1 α2 β1 Β2

Fentolamina +++ +++ - -

Fenoxibenzamida +++ +++ - -

Ergotamina ++AP ++ - -

Dihidroergotamina ++ ++ - -

Yoimbina + +++ - -

Prazosina +++ + - -

Indoramina +++ + - -

Propranolol - - +++ +++

Pindolol - - +++AP +++

Atenolol - - +++ +

Butoxamina - - + +++

Labetalol + + ++ ++

AP = Agonista parcial


Antagonistas adrenérgicos alfa

La mayoría de los antagonistas son selectivos de los receptores α o β (excepción: labetalol). Fármacos que bloquean a los receptores α1- y α2: Fenoxibenzamida (antagonista haloalquilamida irreversible). Fentolamina (Antagonista competitivo reversible). Anteriormente se utilizaron para tratar enfermedades vasculares periféricas.

NH3C

O

Cl.HCl

Fenoxibenzamida Fentolamina

N

NH

N

H3C

OH

Antagonistas selectivos α1 incluye prazozina, doxazosinas y terazosina. Utilizados en el tratamiento de la hipertensión. La hipotensión postural y la impotencia son efectos indeseables de estos fármacos



N

NN

N

O

H3CO

H3CO

NH2

O

N

NN

N

H3CO

H3CO

NH2

O

O

O

Prazosina

Doxazosina



La yohimbina es un antagonista selectivo α2. No se utiliza clínicamente. Se le atribuyen propiedades afrodisiacas y se ha utilizado para tratar la impotencia.

NH

N

OHO

OH3C

Yohimbina

(Pausinystalia yohimbe)

http://www.google.com.mx/url?sa=t&rct=j&q=pausinystalia yohimbe fotos&source=web&cd=6&cad=rja&ved=0CDIQFjAF&url=http://www.erowid.org/plants/yohimbe/yohimbe.shtml&ei=xfE6UPn4C5PPqwGB-YHAAg&usg=AFQjCNGOlMRjhPjHwZwVUs5kDWHwh7yRtQ







Uso clínico

Hipertensión: antagonistas selectivos α1. Prazosina es de acción corta. Se prefieren fármacos de larga duración como doxazosina y terazosina. Se utilizan solos o en combinación con otros fármacos. Mejoran los síntomas en algunos pacientes con hipertrofia prostática benigna. Tamsulosina (antagonista selectivo α1A )

Feocromocitoma Es un tumor del tejido cromafín que secreta catecolaminas, uno de sus efectos es causar episodios severos de hipertensión. Se utiliza una combinación de antagonistas α- y β- (ejemplo fenoxibenzamina y atenolol) Ataque agudo de migraña. Se administra ergotamina lo más temprano posible al inicio del ataque de migraña. En impotencia por falta de erección la inyección intacavenosa de fentolamina (0.5 a 1 mg) con o sin papaverina (30 mg). A la larga puede producir lesiones fibróticas (se utilizó antes de la introducción de los inhibidores de fosfodiesterasas (PDE5; Sildenafilo)


Antagonistas adrenérgicos beta.

Los antagonistas de los adrenorreceptores β incluyen: Porpranolol y pindolol (no selectivos entre β1 y β2). Atenolol (selectivo β1). Pindolol tiene alguna actividad agonista.

ONH

OH

HN

O

OH

HN

CH3

CH3

Propranolol Pindolol


Antagonistas adrenérgicos beta.

Se utilizan principalmente para tratar hipertensión, arritmias cardiacas, angina e infarto del miocardio. También se utilizan para tratar ansiedad. El peligro principal son broncoconstricción, bradicardia y falla cardiaca. Los efectos secundarios incluyen enfriamiento de las extremidades, insomnio, depresión, hipoglicemia, fatiga física y pesadillas. Muchos antagonistas presentan efecto del primer paso y por lo tanto baja biodisponibilidad. Labetalol bloquea tanto receptores α y β. Se utiliza en hipertensión.

NH

CH3

OH

OH

CONH2

Labetalol

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Farmacologia II Unidad II Adrenergicos Rev Ag2012